不想“越老越糊涂”，有逆襲的方法嗎？
近期發(fā)表于eLife雜志的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們?yōu)槲覀冎赋鲆粭l“明路”。他們發(fā)現(xiàn)以整合應(yīng)激反應(yīng)作為靶點(diǎn)的小分子藥物，可以在年老動(dòng)物中改善記憶能力，并令大腦神經(jīng)元的多種生理特征重回年輕態(tài)！
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圖源 | pixabay
此前已經(jīng)有很多對(duì)比年輕和衰老實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究，發(fā)現(xiàn)在多種記憶能力上，衰老都會(huì)帶來明顯的功能降低。這背后的機(jī)制目前還不清楚，很多細(xì)胞過程的缺陷都被認(rèn)為有關(guān)系，比如蛋白質(zhì)合成、新陳代謝、炎癥和免疫。
蛋白質(zhì)合成缺陷影響長(zhǎng)期記憶的現(xiàn)象在半個(gè)世紀(jì)之前就有發(fā)現(xiàn)了。簡(jiǎn)單來說，隨著年齡的增長(zhǎng)，在折疊過程中產(chǎn)生錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)會(huì)逐漸積累，這會(huì)激活一種稱為整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）的機(jī)制，主動(dòng)減少蛋白質(zhì)的合成，并導(dǎo)致大腦中蛋白質(zhì)合成的顯著下降。
ISR很可能與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降存在因果關(guān)系。
此前的研究發(fā)現(xiàn)，利用小分子藥物抑制ISR，可以逆轉(zhuǎn)顱腦外傷導(dǎo)致的認(rèn)知和行為缺陷。那么用同樣的藥物，是否也能夠治療衰老帶來的認(rèn)知缺陷呢？
研究者們通過八臂水迷宮測(cè)試了小鼠們的空間學(xué)習(xí)能力和記憶能力，這種迷宮測(cè)試方法已經(jīng)被用于測(cè)試嚙齒動(dòng)物的海馬依賴性空間記憶和評(píng)估年齡相關(guān)的認(rèn)知缺陷。經(jīng)過兩天的訓(xùn)練，年輕小鼠每次成功逃離迷宮之前平均犯一次錯(cuò)，而年老的小鼠平均要犯三次錯(cuò)，說明衰老動(dòng)物的學(xué)習(xí)能力的確降低了。
經(jīng)過藥物治療后，衰老動(dòng)物腦內(nèi)多種與ISR有關(guān)的標(biāo)記物水平下降
當(dāng)研究者給年老動(dòng)物注射了ISR抑制劑，年老小鼠的學(xué)習(xí)能力有了顯著的改善。不過年輕小鼠并不會(huì)因?yàn)榻邮苤委煻嵘J(rèn)知能力，說明這種作用與年齡有關(guān)。
研究者繼續(xù)測(cè)試了ISR抑制治療的長(zhǎng)期效果。在實(shí)驗(yàn)的第20天，研究者們對(duì)小鼠進(jìn)行了另一項(xiàng)有關(guān)工作記憶和情景記憶的測(cè)試，結(jié)果顯示，接受過治療的年老小鼠認(rèn)知能力得到了明顯的改善。顯然，ISR抑制的效果是持續(xù)的。
治療后，衰老動(dòng)物的學(xué)習(xí)能力有了明顯改善，且效果可持續(xù)至20天后
研究者還對(duì)小鼠的神經(jīng)生理進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)ISR抑制治療能夠改善小鼠衰老帶來的生理改變，例如神經(jīng)元極化和去極化動(dòng)作電位的特征、海馬樹突棘的密度等，都恢復(fù)到了和年輕神經(jīng)元相當(dāng)?shù)乃?/strong>。
此外，伴隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)的免疫失調(diào)情況也有了一定的好轉(zhuǎn)，IFN相關(guān)的炎癥標(biāo)志物均在ISR抑制治療后有所降低。
可見治療后樹突棘密度明顯上升
這些發(fā)現(xiàn)在一定程度上說明，衰老的大腦其實(shí)仍舊保持著基本的認(rèn)知能力，只是被ISR等細(xì)胞應(yīng)激過程所影響了，通過藥理學(xué)手段抑制這些過程，是很有可能恢復(fù)喪失的認(rèn)知能力的。
不過這項(xiàng)研究中，只在雄性小鼠中測(cè)試了ISR抑制介導(dǎo)的神經(jīng)元作用，雌性小鼠是否也存在類似的作用，以及這種影響是否能夠在其他動(dòng)物乃至人類中復(fù)現(xiàn)，還有待后續(xù)的研究證明。
參考資料：
[1] https://elifesciences.org/articles/62048
[2] https://stm.sciencemag.org/content/12/574/eabf7740
本文作者 | 代絲雨
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