討論用藥，讓我們從機制與循證出發(fā)。
本期大咖
李鵬 教授
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化科主任醫(yī)師
針對動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）二級預(yù)防，抗血小板藥物早已經(jīng)不是一種陌生的選擇。至今為止，阿司匹林仍是長期單抗血小板治療的主要選擇，但也有部分醫(yī)師認為，為了降低胃腸道不良事件風(fēng)險，可以用氯吡格雷替代阿司匹林。
對于這種說法，我們首先需要反問：是否有科學(xué)依據(jù)？從作用機制及臨床數(shù)據(jù)角度，是否有證據(jù)證實氯吡格雷更安全？
其次，還需考慮這一操作所帶來的長遠影響。在二級預(yù)防中，抗血小板藥物一般需要長期或終身服用，藥物的選擇將直接影響到患者的依從性和殘余心血管風(fēng)險。
因此我們有必要再次審視這兩個方案，以免讓一個有待商榷的觀點影響萬千患者的治療結(jié)局，形成醫(yī)學(xué)上的“蝴蝶效應(yīng)”。
從機制看，
氯吡格雷的消化道不良反應(yīng)風(fēng)險真的更低么？
作為與二甲雙胍并列的醫(yī)學(xué)史上兩大“神藥”之一，阿司匹林在心血管疾病治療中的地位毋容置疑，但胃腸道副作用卻始終是它的“逆鱗”。眾所周知，作為環(huán)氧化酶（COX）抑制劑，阿司匹林主要通過減少血栓素A2的合成發(fā)揮抗血小板作用，而其對胃部也會產(chǎn)生一定作用，主要途徑有兩種：直接作用于胃黏膜，削弱黏膜屏障；通過全身抑制COX活性，減少前列腺素生成，從而影響胃腸道血流及黏膜功能。
為了最大程度地降低胃腸道出血風(fēng)險，腸溶劑型應(yīng)運而生。通過在活性成分外包裹耐酸的腸溶包衣，使得藥物的吸收主要發(fā)生在腸道，以減少局部作用對胃黏膜的影響。因此，我們反復(fù)強調(diào)，腸溶阿司匹林應(yīng)在飯前空腹服用，以減少食物對胃酸中和作用的影響，避免腸溶包衣在胃部的提前崩解。這與傳統(tǒng)認識——餐后服用藥物以減少不良反應(yīng)顯然不同。
相較之下，氯吡格雷的消化道損傷機制就顯得不那么“眾所周知”了。
氯吡格雷作為P2Y12受體抑制劑，主要通過抑制二磷酸腺苷與血小板受體的結(jié)合，阻止血小板聚集。需要注意的是，氯吡格雷通過阻止消化道黏膜損傷修復(fù)、影響潰瘍愈合，同樣會對消化道產(chǎn)生不利作用[1]。對于有消化道出血病史的患者，還會升高其出血風(fēng)險。
圖1 阿司匹林與氯吡格雷的消化道損傷機制
從證據(jù)看，
阿司匹林與氯吡格雷的消化道不良反應(yīng)風(fēng)險如何？
迄今為止唯一一項阿司匹林與氯吡格雷頭對頭的大規(guī)模隨機化臨床研究CAPRIE[4]提示，阿司匹林325mg/d與氯吡格雷75mg/d的整體出血風(fēng)險相當(dāng)（阿司匹林vs氯吡格雷：9.28% vs 9.27%），且在嚴重腹瀉（0.11% vs 0.23%）、消化不良/惡心/嘔吐（1.23% vs 0.97%）的發(fā)生率方面無顯著差異。
CAPRIE研究中，盡管阿司匹林325 mg/d的胃腸道大出血相對風(fēng)險相較于氯吡格雷有所升高，但薈萃分析[5]發(fā)現(xiàn)，阿司匹林組的絕對風(fēng)險增加僅為0.12%/年，即每年治療833例患者才會比氯吡格雷多發(fā)生1例胃腸道大出血。此外，需注意的是，CAPRIE研究中阿司匹林的用法用量為325 mg/d，有理由推測，對于中國常用的低劑量阿司匹林（75-100mg/d）胃腸道出血風(fēng)險應(yīng)當(dāng)更低。
從組織病理學(xué)改變來看，抗血小板藥物消化道損傷從輕到重包括糜爛、潰瘍、穿孔和出血等（圖2）。一項內(nèi)窺鏡檢查發(fā)現(xiàn)，服用氯吡格雷患者的出血點和消化性潰瘍發(fā)生頻率顯著高于阿司匹林服用者[2]，患者潰瘍面積更大，出血點更多（圖3）。也就是說，與阿司匹林相比，氯吡格雷所致的消化道損傷多為嚴重損傷。
圖2 抗血小板藥物消化道損傷的組織病理學(xué)改變
圖3 與阿司匹林相比，氯吡格雷引起的嚴重消化道損傷的比例更高
氯吡格雷應(yīng)用中存在的一些問題
除了胃腸道不良反應(yīng)以外，氯吡格雷臨床應(yīng)用中也存在一些值得關(guān)注的問題，醫(yī)師在決定處方前需要了解以下信息：
氯吡格雷是一種前藥，其療效受肝細胞色素P450酶（CYP）2C19基因多態(tài)性影響，患者容易出現(xiàn)治療無反應(yīng)（氯吡格雷抵抗）。我國人群CYP2C19 LOF基因（功能缺失等位基因）攜帶者的比例高達58.8%，高于歐洲人群，更容易發(fā)生氯吡格雷抵抗[6]。
研究顯示，在接受支架置入的STEMI患者中，多達25%患者存在氯吡格雷抵抗，6個月隨訪期間出現(xiàn)再發(fā)心血管事件的比例可高達40%[7]，遠高于無氯吡格雷抵抗的患者（6個月出現(xiàn)再發(fā)心血管事件的風(fēng)險是0~6.7%）。
奧美拉唑或艾司奧美拉唑與氯吡格雷合用時，可產(chǎn)生競爭性抑制作用，大幅升高缺血性事件風(fēng)險，而此類藥物恰恰是預(yù)防消化道不良反應(yīng)的最常用藥物。
老生常談：如何降低抗栓藥物的消化道出血風(fēng)險
那么在臨床實踐中，如何用好阿司匹林？在發(fā)揮抗血小板作用的同時，降低消化道出血風(fēng)險呢？指南的推薦意見總結(jié)如下[8]：
在發(fā)生消化道損傷前，應(yīng)篩查評估高危人群，如果存在幽門螺旋桿菌感染，可以先治療感染。如果存在消化道潰瘍或出血病史、聯(lián)用糖皮質(zhì)激素或其他高出血風(fēng)險藥物等危險因素，應(yīng)考慮在阿司匹林基礎(chǔ)上加用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防。
發(fā)生消化道出血時，權(quán)衡出血與缺血風(fēng)險決定是否停藥。對于單藥治療且再出血風(fēng)險較低的患者，應(yīng)當(dāng)考慮繼續(xù)服用阿司匹林；再出血風(fēng)險較高的患者，應(yīng)停用阿司匹林。雙聯(lián)抗血小板治療的患者，如果再出血風(fēng)險較高，可以停用氯吡格雷，繼續(xù)使用阿司匹林。
對于單藥治療且停用阿司匹林的患者，消化道出血停止后，盡快（3天）恢復(fù)阿司匹林治療，并聯(lián)合質(zhì)子泵抑制，不建議使用氯吡格雷替代。
圖4 2018 ESGE（歐洲胃腸道內(nèi)鏡學(xué)會）指南對非靜脈曲張性上消化道出血的診斷和管理推薦意見
小 結(jié)
綜上所述，無論是機制分析還是臨床研究結(jié)果，均無法得出“氯吡格雷的消化道損傷風(fēng)險更低”這一結(jié)論。
消化道不良反應(yīng)是抗血小板藥物不可避免的問題，臨床實踐中應(yīng)當(dāng)重視藥物的規(guī)范化使用，盡可能地降低不良反應(yīng)風(fēng)險，使患者的獲益最大化。即便遇到出血問題，也應(yīng)當(dāng)合理應(yīng)對，而不是直接更換抗血小板藥物。
基于阿司匹林確證的療效與安全性，豐富的臨床應(yīng)用經(jīng)驗，各大指南和共識[9,10]仍將阿司匹林列為ASCVD長期二級預(yù)防的優(yōu)選藥物，而氯吡格雷等P2Y12抑制劑僅作為阿司匹林不耐受時的選擇。
參考文獻：
1.中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會, 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會, 中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)分會, 等. 急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合并出血防治多學(xué)科專家共識. 中華內(nèi)科雜志, 2016, 55(10): 813-824.
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7.中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會, 中華內(nèi)科雜志編輯委員會, 中華老年醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會. 阿司匹林在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的臨床應(yīng)用: 中國專家共識(2016). 中華老年醫(yī)學(xué)雜志, 2017, 56(1):68-80.
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10.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組, 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會動脈粥樣硬化與冠心病學(xué)組, 等. 穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南. 中華心血管病雜志, 2018, 46(9): 680-694.
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