編者按：隨著心腦血管疾病發(fā)病率的增加，新型抗血小板和抗凝藥物不斷涌現(xiàn)，其抗栓療效雖優(yōu)于傳統(tǒng)抗栓藥物，但出血發(fā)生率也明顯增高。消化科醫(yī)師究竟如何應(yīng)對(duì)抗栓治療中的消化道損傷問題呢？此次華北五省市消化會(huì)議上，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院東院區(qū)張曉嵐教授將2016年最新的相關(guān)共識(shí)清晰扼要的傳授給了廣大醫(yī)師。
來源：醫(yī)學(xué)界消化頻道
作者：糖糖
心腦血管疾病發(fā)病率及死亡率持續(xù)上升，且與血栓栓塞密切相關(guān)。傳統(tǒng)抗栓治療藥物，如阿司匹林可使消化道損傷危險(xiǎn)增加2～4倍，而阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)藥物治療更會(huì)增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)。新型抗血小板和抗凝藥物（如2015歐洲非ST段抬高急性冠脈綜合征指南推薦應(yīng)用新型P2Y12受體拮抗劑普拉格雷和替格瑞洛）的抗栓療效雖優(yōu)于傳統(tǒng)抗栓藥物，但出血發(fā)生率也有所增高。
我們究竟應(yīng)該如何應(yīng)對(duì)抗栓治療中的消化道損傷問題呢？為此，2016年1月，心內(nèi)科和消化內(nèi)科的專家 再次相聚，對(duì)相關(guān)共識(shí)進(jìn)行了更新。此次華北五省市消化會(huì)議上，張曉嵐教授詳細(xì)介紹了抗血小板藥物所致消化道損傷的臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)，并及時(shí)將最新共識(shí)清晰扼要的傳授給了廣大醫(yī)師。
讓我們先來了解一下什么樣的人服用NSAIDs藥物后，更容易出現(xiàn)消化道損傷。
九大NSAIDs相關(guān)胃腸道危險(xiǎn)因素人群
上圖清楚的列出了NSAIDs相關(guān)胃腸道損傷的危險(xiǎn)因素，其中老年患者是消化道損傷的高危人群。研究顯示年齡每增長(zhǎng)1歲，消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增加2.3% 。另外，幽門螺桿菌感染也可加重阿司匹林的消化道損傷。MAGIC研究顯示幽門螺桿菌感染者，使阿司匹林的消化道潰瘍風(fēng)險(xiǎn)增加1.83倍。
知道了什么樣的人應(yīng)用NSAIDs藥物容易發(fā)生相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)后，我們?cè)賮砘仡櫹驴寡“逅幬锼孪罁p傷的臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)。
抗血小板藥物所致消化道損傷有哪些臨床表現(xiàn)與特點(diǎn)？
1．常見癥狀：惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等。
2．常見病變：消化道黏膜糜爛、潰瘍、威脅生命的消化道出血及穿孔（此外還有腸狹窄等較少見的病變）。
3. 常見部位：抗血小板藥物相關(guān)的上消化道損傷多見于胃竇，而下消化道損傷多見于結(jié)腸。（阿司匹林的不良反應(yīng)以消化系統(tǒng)為主，其中以上消化道損傷更常見。近年發(fā)現(xiàn)，接受雙聯(lián)抗血小板治療并且多數(shù)聯(lián)合應(yīng)用PPI的患者，下消化道出血的發(fā)生率明顯高于上消化道出血）
4. 阿司匹林所致潰瘍的臨床特點(diǎn)：用藥史，老年女性多見，多為無痛性，胃潰瘍較十二指腸潰瘍更多見，易發(fā)生出血及穿孔。
5. 抗血小板藥物導(dǎo)致的消化道損傷通常認(rèn)為呈劑量依賴性。（阿司匹林劑量分別為 100 mg/d、200 mg/d、300 mg/d和 500 mg/d 時(shí)，上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)依次增加 2.7 倍、3.8 倍、6.1倍和 7.5 倍 ；而隨著阿司匹林劑量增加，抗血栓作用并未增加，消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)卻明顯增加）
6.高發(fā)階段：服藥1年內(nèi)為上消化道出血的高發(fā)階段，又以三個(gè)月內(nèi)最高。
面對(duì)這樣的患者人群，我們消化科醫(yī)師該如何處理呢？一起從《2016抗栓治療消化道損傷的防治中國(guó)專家共識(shí)》中學(xué)幾個(gè)大招吧！
抗栓治療消化道損傷防治中國(guó)專家建議(2016.北京)
建議一：消化道出血是冠心病患者抗栓治療最常見的不良反應(yīng)。無論是新型P2Y12受體拮抗劑還是延長(zhǎng)DAPT療效均優(yōu)于傳統(tǒng)治療。但總體出血發(fā)生率較高，胃腸道出血發(fā)生率也較高，應(yīng)該基于出血風(fēng)險(xiǎn)合理選擇，并重視防范。
建議二：直接口服抗凝藥物的療效不劣于華法林。盡管總體出血風(fēng)險(xiǎn)較低，尤其是顱內(nèi)出血；但是胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)未見明顯降低，長(zhǎng)期用藥患者應(yīng)該重視防范消化道出血。如需抗凝聯(lián)合抗血小板治療應(yīng)更嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并重視預(yù)防出血。
建議三：出血是冠心病患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。出血后輸血應(yīng)該采取謹(jǐn)慎的策略。
輸注紅細(xì)胞可增加血小板P-選擇素的表達(dá)和聚集活性。有隨機(jī)對(duì)照研究顯示，921例嚴(yán)重急性消化道出血的患者，隨機(jī)接受嚴(yán)格輸血策略(血紅蛋白<7g/L)或?qū)捤奢斞呗?血紅蛋白<9g/L)，結(jié)果6周患者的存活率在嚴(yán)格輸血策略（即血紅蛋白<7g/L時(shí)才輸血治療）較高。
建議四：鑒于PPI是心肌梗死的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)有心血管高危因素的人群，選擇PPI時(shí)要慎重。
建議五：現(xiàn)有的臨床研究尚不能證實(shí)聯(lián)合PPI增加服用氯吡格雷患者的心血管事件或總死亡率，但PPI可使服用氯吡格雷的患者在降低消化道出血風(fēng)險(xiǎn)方面獲益。
建議六：藥理學(xué)研究證實(shí)不同PPI對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響存在差異，但尚無臨床預(yù)后終點(diǎn)研究證據(jù)，對(duì)于服用氯吡格雷的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)遵循藥物說明書，選擇沒有爭(zhēng)議的PPI；決定PPI聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)間，高?；颊呖稍诳寡“逯委煹那?個(gè)月聯(lián)合使用PPI，6個(gè)月后改為H2受體拮抗劑(H2RA)或間斷服用PPI。
既然應(yīng)用PPI藥物有益，而不同PPI對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響存在差異，那我們又應(yīng)該選擇應(yīng)用哪種PPI藥物呢？說到用藥，首先一定要認(rèn)真研讀藥品說明書。而大量研究表明：大部分藥物均經(jīng)過細(xì)胞色素P450 代謝易引起藥物間相互作用，且CYP2C19基因多態(tài)性（這個(gè)基因分強(qiáng)代謝型和弱代謝型，我們亞洲人多為強(qiáng)代謝型）會(huì)影響PPI療效。那我們就趕緊看看各種PPI藥物說明書中其代謝途徑吧（見下表）。可見雷貝拉唑抑酸作用不依賴CYP2C19基因型，適宜應(yīng)用。
藥物
藥物說明書中藥物代謝途徑
奧美拉唑
本品主要在肝臟中經(jīng)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝
蘭索拉唑
主要在肝臟被代謝，生物利用度具有個(gè)體差異性
泮托拉唑
與奧美拉唑相比，對(duì)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)作用較小，但通過細(xì)胞色素P450酶系代謝的其它藥物均不能排除與本藥有相互作用的可能性
埃索美拉唑
完全經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（CYP）代謝，經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝
雷貝拉唑
主要經(jīng)非酶途徑代謝為雷貝拉唑硫醚
建議七：長(zhǎng)期使用抗血小板藥物／抗凝藥物的患者，應(yīng)充分評(píng)估心血管病及消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡利弊，進(jìn)行內(nèi)鏡下檢查或治療。
使用抗凝／抗血小板藥物的患者進(jìn)行內(nèi)鏡下活檢或治療時(shí)，首先應(yīng)明確適應(yīng)證，其次應(yīng)評(píng)價(jià)患者心血管病風(fēng)險(xiǎn)及內(nèi)鏡操作出血的風(fēng)險(xiǎn)：
①心血管病低危而出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者應(yīng)至少停用抗血小板藥5d；
②心血管病高危(如藥物洗脫支架植入后1年內(nèi))且出血風(fēng)險(xiǎn)也較高的患者，可進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，但要盡量避免取活檢或內(nèi)鏡治療；
③心血管病高危而出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者可不停用抗血小板藥物，所有患者均要全面評(píng)估內(nèi)鏡治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。（在血栓栓塞高危患者中，停用抗血小板治療可能帶來災(zāi)難性的后果，故此情況下臨床決策應(yīng)視具體情況而定）
早期內(nèi)鏡檢查對(duì)于胃腸道出血的早期診斷和治療非常有價(jià)值，除非有危及生命的出血，在內(nèi)鏡止血后應(yīng)立即恢復(fù)抗血小板治療。然而，目前沒有證據(jù)支持指南所推薦的在高風(fēng)險(xiǎn)操作前停用氯吡格雷至少1周的建議。我們強(qiáng)烈建議消化科／內(nèi)鏡醫(yī)師與心血管醫(yī)師、神經(jīng)科醫(yī)師、血管外科醫(yī)生或基層醫(yī)生共同決策抗栓治療策略。對(duì)于必須行內(nèi)鏡治療的患者，應(yīng)在內(nèi)鏡治療充分止血后確認(rèn)沒有出血時(shí)再結(jié)束內(nèi)鏡檢查，并密切監(jiān)測(cè)，以便早期發(fā)現(xiàn)再出血。同時(shí)注意在內(nèi)鏡檢查或治療前準(zhǔn)備好血小板，必要時(shí)術(shù)中輸注血小板。
建議八：抗栓治療患者消化道出血穩(wěn)定后，應(yīng)該盡快恢復(fù)抗栓治療，治療時(shí)機(jī)應(yīng)個(gè)體化處理，充分治療下1周可能是合理的選擇。
此點(diǎn)主要涉及消化道出血后重啟抗栓治療的時(shí)機(jī)問題。長(zhǎng)期中斷抗栓治療將明顯增加心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，故發(fā)生消化道出血后，經(jīng)過積極治療患者情況穩(wěn)定后，所有患者應(yīng)該考慮盡早恢復(fù)抗栓治療。目前無公開的數(shù)據(jù)推薦需多久可重新開始服用抗血小板藥物：對(duì)于有再出血高危因素的患者，3~5d后再重新開始服用抗血小板藥物比較合理（潰瘍?cè)俪鲅蠖喟l(fā)生在72h內(nèi)，且抗血小板藥物的半衰期是5~7d）。
縱觀全共識(shí)建議可知，抗血小板藥物增加消化道損傷及出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，而PPI能顯著降低應(yīng)用抗血小板藥物患者消化道損傷及出血的發(fā)生，是消化道出血風(fēng)險(xiǎn)患者的首選藥。但PPI與抗血小板藥物可能的相互作用是否導(dǎo)致心腦血管事件的增加，仍需要大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步明確；權(quán)衡心腦血管危險(xiǎn)和消化道并發(fā)癥的利弊后，具有消化道危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)考慮加服PPI。此外對(duì)于長(zhǎng)期服用抗血小板藥物的高危人群應(yīng)篩查并根除Hp。
專家簡(jiǎn)介：
張曉嵐 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院東院消化內(nèi)科主任，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師
中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)老年協(xié)作組成員
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)消化醫(yī)師分會(huì)委員
中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)消化分會(huì)常委
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)整合醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)第一屆整合消化病學(xué)專業(yè)委員會(huì)（學(xué)組）委員
河北省醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)主任委員
河北省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)侯任主任委員
河北省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)專業(yè)委員會(huì)副主任委員
河北省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)常委
河北省有突出貢獻(xiàn)的中青年科學(xué)、技術(shù)、管理專家，國(guó)家自然科學(xué)基金同行評(píng)議專家
