常見藥物分類、作用機(jī)理
及阿司匹林地位
一、抗血小板藥物分類及作用機(jī)理
二、抗血小板藥物
抗血小板治療貫穿了ACS治療始終
血小板參與ACS病理各個(gè)環(huán)節(jié)
目前抗血小板治療主要包括三類：
水楊酸類——ASA
噻吩吡啶類—氯吡格雷
GPⅡb/Ⅲa拮抗劑
抗血小板藥物可通過不同作用機(jī)制協(xié)同起效
三、抗血小板治療是國(guó)際心腦血管疾病防治指南的重要組成部分
包括阿司匹林在內(nèi)的抗血小板治療獲益被大量臨床研究和指南肯定。
四、阿司匹林臨床研究的薈萃分析：抗血小板治療顯著降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)
ATT協(xié)作組的2009年薈萃分析顯示阿司匹林二級(jí)預(yù)防：
降低嚴(yán)重心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)19%（p<0.00001）
降低主要冠脈血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)20%（p<0.00001）
降低缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)22%（p=0.04）
五、慢性穩(wěn)定性心絞痛
如無用藥禁忌證，慢性穩(wěn)定性心絞痛患者都應(yīng)服用阿司匹林，最佳劑量范圍75~150 mg/d。
不能耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷可作為替代治療。
六、ACS患者急性期和長(zhǎng)期高心血管風(fēng)險(xiǎn)
三聯(lián)抗血小板治療顯著降低PCI手術(shù)患者
心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于高危患者可以考慮采用
Lumina等在一項(xiàng)包含9877名接受PCI治療患者的研究中發(fā)現(xiàn)，三聯(lián)抗血小板治療組經(jīng)校正的死亡率下降44%）
Kaplan-Meier分析（平均隨訪48個(gè)月）提示經(jīng)傾向性校正后，聯(lián)合使用氯吡格雷和GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組長(zhǎng)期生存率較單用氯吡格雷組有顯著改善
阿司匹林與消化道不良反應(yīng)
任何藥物都是一柄“雙刃劍”
抗血小板藥物在獲益的同時(shí)亦存在風(fēng)險(xiǎn)
無論何種抗血小板藥物均存在風(fēng)險(xiǎn)。
一、阿司匹林所致上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)與氯吡格雷類似
2001~2004年內(nèi)鏡下確診的上消化道潰瘍并出血病例2777例，對(duì)照病例5532例。
二、大部分阿司匹林胃腸道不良反應(yīng)癥狀較輕
阿司匹林最常見的胃腸道不良反應(yīng)是消化不良/惡心/嘔吐，出血發(fā)生率較低。
三、小劑量阿司匹林導(dǎo)致的消化道并發(fā)癥實(shí)際發(fā)生率低
四、阿司匹林導(dǎo)致消化道出血的絕對(duì)值很小
與安慰劑相比，服用小劑量阿司匹林每1000人每年僅增加出血患者：
五、減少抗血小板治療消化道損傷的處理流程——共識(shí)建議合理篩查和預(yù)防性用藥
六、識(shí)別易發(fā)生消化道損傷的人群
特殊情況的抗凝及抗血小板治療
一、特殊人群的抗血小板治療
老年人
盡管年齡是出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但老年人同樣從ASA+氯吡格雷的治療方案中獲益
急性期抗血小板藥物負(fù)荷劑量應(yīng)酌情降低或不用，長(zhǎng)期治療劑量無需改變
腎功能不全
目前無證據(jù)顯示，對(duì)于腎功能不全患者需要調(diào)整阿司匹林及氯吡格雷的劑量
應(yīng)正確評(píng)估腎功能，據(jù)此調(diào)節(jié)GPⅡb/Ⅲa拮抗劑劑量，嚴(yán)重腎功能不全者（CCr<30 ml/min）應(yīng)該減量
二、老年胃腸功能下降，胃黏膜防御修復(fù)機(jī)制退化
胃酸減少
老年人隨著年齡的增大，胃壁細(xì)胞功能減低，胃酸分泌減少，胃內(nèi)pH相對(duì)升高。
胃排空減慢
老年人由于粘膜與肌肉萎縮，胃的排空減慢，使藥物進(jìn)入小腸延遲
腸道血流減少
研究發(fā)現(xiàn)，65歲時(shí)腸道血流比年輕人減少50%
胃腸道內(nèi)液體量減少
老年人胃腸道內(nèi)液體減少使不易溶解的藥物如氨芐青霉素、地高辛、甲苯磺丁脲等的吸收減慢
三、老年人合用藥多，22%的不良反應(yīng)由藥物間相互作用引起
四、冠心病合并房顫的抗凝及抗血小板
穩(wěn)定+支架：三聯(lián)1個(gè)月
不穩(wěn)定+支架：三聯(lián)1-6個(gè)月
ACS無支架：兩聯(lián)12個(gè)月
不主張普拉格雷或替格瑞洛取代氯吡格雷作為三聯(lián)治療的組成成分
五、卒中急性期
未溶栓治療且無阿司匹林禁忌證的患者發(fā)病后盡早服用司匹林150~ 300mg/d，急性期后阿司匹林75 ~150 mg/d。
溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應(yīng)在溶栓后24 h 開始使用。
對(duì)不能耐受阿司匹林者，用氯吡格雷等其他抗血小板藥物。
對(duì)缺血性卒中再發(fā)的高?；颊呷鐭o高出血風(fēng)險(xiǎn)，缺血性卒中或TIA 后的第1 個(gè)月內(nèi)，阿司匹林75 mg/d 聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d 優(yōu)于單用阿司匹林。
推薦阿司匹林小劑量使用
一、胃腸保護(hù)策略可降低胃腸道并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)
二、阿司匹林+PPI顯著降低消化性潰瘍出血風(fēng)險(xiǎn)
三、阿司匹林導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)均呈劑量依賴性
薈萃分析：納入50項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共338191例患者，評(píng)估不同劑量阿司匹林的出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。
四、ATT 薈萃分析：阿司匹林劑量<75 mg，可能會(huì)降低預(yù)防CVD事件獲益
ATT 2002 meta分析，共入選287項(xiàng)研究，累計(jì)135,000例CVD高?；颊撸ㄒ患?jí)或二級(jí)預(yù)防患者），主要終點(diǎn)為嚴(yán)重血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡）。
五、大多數(shù)指南推薦使用小劑量阿司匹林（ 75～150 mg/d）
阿司匹林不同劑型和服藥時(shí)間
使用效果分析
一、阿司匹林腸溶片較普通阿司匹林胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低
普通阿司匹林組：100～300 mg/d，1次/d，口服3～6個(gè)月；
阿司匹林腸溶片組：80～300 mg/d，1次/d，口服3～6個(gè)月；
結(jié)果顯示，阿司匹林腸溶片胃腸道不良反應(yīng)（主要是上腹不適，惡心/納差）發(fā)生率明顯低于普通阿司匹林。
二、阿司匹林腸溶片顯著降低胃部損害
平均胃粘膜損傷評(píng)分（±SD）
41例志愿者隨機(jī)分至阿司匹林腸溶片100 mg或普通阿司匹林100 mg。結(jié)果顯示，與普通阿司匹林相比，阿司匹林腸溶片100 mg/d對(duì)胃腸道損害明顯減少。
三、日本研究提示：長(zhǎng)期使用腸溶劑型100 mg，較緩沖劑型81 mg更安全
日本全國(guó)范圍內(nèi)多中心注冊(cè)研究，N=1454,使用阿司匹林≥1個(gè)月的CVD高?；颊撸ń?0%有心腦血管病史），89.4%的患者使用阿司匹林腸溶劑型，其中92.8%使用100 mg，10.6%的患者使用阿司匹林緩沖劑型，其中96.2%使用81 mg，阿司匹林平均療程為4.6年。所有患者均行胃鏡檢查有無胃十二指腸潰瘍和糜爛。
四、進(jìn)食延長(zhǎng)阿司匹林腸溶片在胃內(nèi)停留時(shí)間
五、進(jìn)食延遲阿司匹林腸溶片的吸收
進(jìn)食后阿司匹林在體內(nèi)吸收達(dá)峰值的時(shí)間明顯延遲，未進(jìn)食組和進(jìn)食組阿司匹林腸溶片吸收達(dá)峰值的時(shí)間分別為 8.3 ± 2.9 和 13.8 ± 4.5 小時(shí)。
六、餐前服用阿司匹林腸溶片可降低胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率
選擇晚餐后服用阿司匹林腸溶片100 mg出現(xiàn)腹部不適癥狀和大便潛血陽性的患者（n=43），經(jīng)過停藥及相應(yīng)的保護(hù)胃粘膜治療至癥狀完全消失、大便潛血陰性至少1周后重新服用，改為晚餐前20～30 min。觀察不同時(shí)間給予阿司匹林后患者出現(xiàn)胃腸道副作用的情況。
七、阿司匹林腸溶片服藥時(shí)間選擇的關(guān)鍵——餐前服用
專家建議：阿司匹林腸溶片應(yīng)該在餐前20～30 min空腹服用
阿司匹林腸溶片的腸溶膜能抵抗胃內(nèi)酸環(huán)境，在十二指腸內(nèi)堿環(huán)境下才分解因而避免胃粘膜損傷。若餐后服用，食物會(huì)使胃液酸堿度提高，藥物易溶解。且藥物與食物混合后在胃內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)，易使腸溶膜破壞增加胃內(nèi)溶解機(jī)會(huì)。而餐前服用，因空腹胃內(nèi)酸性環(huán)境強(qiáng)，藥物不易溶解且胃排空速度快，在胃內(nèi)停留時(shí)間短，因此可減少對(duì)胃粘膜損傷。阿司匹林一旦生效，其抗血小板聚集的作用是持續(xù)性的，過分強(qiáng)調(diào)固定某一時(shí)辰服藥不一定必要。關(guān)鍵是空腹服用。
阿司匹林腸溶片空腹服用，PH<3時(shí)不溶解，減少胃部不良反應(yīng)。
出血處理及總結(jié)
一、發(fā)生出血，無需驚慌
二、共識(shí)建議使用阿司匹林導(dǎo)致出血患者處理原則
是否停藥需權(quán)衡患者的血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)；
不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，建議阿司匹林聯(lián)合PPI；
積極給予抑酸藥和胃黏膜保護(hù)劑，首選PPI，并根除HP，必要時(shí)輸血。
長(zhǎng)期隨訪，定期檢查糞便潛血及血常規(guī)
對(duì)于阿司匹林所致的潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，推薦阿司匹林聯(lián)合PPI治療。
三、阿司匹林聯(lián)合PPI治療明顯降低潰瘍復(fù)發(fā)率
170例服用小劑量ASA（2002.9～2005.1）發(fā)生潰瘍出血的患者，隨機(jī)分為兩組：
ASA 100 mg/d+PPI 20 mg/d，n=86；
CLO 75 mg/d，n=84。隨訪52周。
四、對(duì)于阿司匹林導(dǎo)致的消化道潰瘍、出血患者聯(lián)合PPI治療優(yōu)于氯吡格雷
320例既往服用阿司匹林后發(fā)生消化道出血的患者，
再次服用阿司匹林＋PPI或氯吡格雷：
五、抗血小板藥物消化道損傷的處理
六、出血的處理
積極出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和預(yù)防，高齡、女性、腎功能不全等均是出血高危因素
輕微出血者繼續(xù)抗栓藥物治療
嚴(yán)重出血者停藥，并中和或逆轉(zhuǎn)抗栓作用
阿司匹林和氯吡格雷均是不可逆的血小板聚集抑制劑，只有補(bǔ)充新鮮血小板才能緩慢逆轉(zhuǎn)。
如要立即糾正抗血小板作用，需輸注血小板，建議劑量為1~2個(gè)單位（機(jī)采血小板每200 ml含2.5×1011個(gè)血小板）。
輸血適應(yīng)證：血液動(dòng)力學(xué)異常（低血壓）或貧血。嚴(yán)格掌握輸血適應(yīng)證，血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、紅細(xì)胞壓積>25%或HB>80 g/L時(shí)，暫不輸血。
小結(jié)
抗血小板藥物是心腦血管疾病預(yù)防和治療的重要藥物
聯(lián)合抗血小板藥物治療也是強(qiáng)化心腦血管急癥抗栓治療的基本方案
抗血小板治療需權(quán)衡獲益風(fēng)險(xiǎn)比
抗血小板治療需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)
合理使用抗血小板藥物，增加臨床獲益
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