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警告
心臟毒性，輸注相關(guān)反應(yīng)，肺部反應(yīng)和胚胎毒性
心臟毒性
抗HER2單抗藥物會(huì)導(dǎo)致亞臨床和臨床心力衰竭，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度在合并蒽環(huán)類(lèi)抗生素治療的患者中最高。
在給予本品治療前以及治療過(guò)程中需對(duì)左心室功能進(jìn)行評(píng)估。在臨床顯著的左心室功能下降的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，應(yīng)停用本品。
輸注相關(guān)反應(yīng)，肺部反應(yīng)
抗HER2單抗藥物會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并可能致命的輸注相關(guān)反應(yīng)和肺部反應(yīng)。癥狀多發(fā)生于其輸注過(guò)程中或24小時(shí)內(nèi)。對(duì)于發(fā)生呼吸困難或臨床顯著的低血壓患者，應(yīng)當(dāng)立即停止輸注本品，并對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)控直至癥狀完全消失。發(fā)生過(guò)敏、血管性水腫、間質(zhì)性肺炎或者急性呼吸窘迫綜合征的患者應(yīng)停止輸注。
胚胎毒性
孕期使用抗HER2單抗藥物會(huì)導(dǎo)致羊水過(guò)少并繼發(fā)造成胎兒肺發(fā)育不全、骨骼異常和新生兒死亡。
【藥品名稱】
通用名稱：注射用伊尼妥單抗
商品名稱：賽普汀
英文名稱：Inetetamab for Injection
漢語(yǔ)拼音：Zhusheyong Yinituo Dankang
【成份】
活性成份為伊尼妥單抗，是重組抗人表皮生長(zhǎng)因子受體-2人源化單克隆抗體，由懸浮培養(yǎng)于無(wú)菌培養(yǎng)基中的哺乳動(dòng)物細(xì)胞（中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞CHO）生產(chǎn)，為IgG1/k型免疫球蛋白分子。
輔料：鹽酸組氨酸、組氨酸、蔗糖、聚山梨酯20。
【性狀】
本品為白色或淡黃色疏松體，溶解后為無(wú)色或微黃色，澄明或微帶乳光溶液。
【適應(yīng)癥】
本品適用于HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：與長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合治療已接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
【規(guī)格】
50mg/支。
【用法用量】
HER2檢測(cè)
在使用本品治療前，應(yīng)進(jìn)行HER2狀態(tài)的檢測(cè)。免疫組化（IHC）檢測(cè)顯示陽(yáng)性（+++）或免疫組化檢測(cè)顯示可疑陽(yáng)性（++）同時(shí)熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的患者可以使用本品。
推薦劑量和給藥方法
伊尼妥單抗的推薦初始負(fù)荷劑量為4mg/kg，靜脈滴注90分鐘以上；維持劑量為2mg/kg，每周1次，如果在首次滴注時(shí)患者耐受性良好，后續(xù)滴注可改為30分鐘。嚴(yán)禁靜脈推注或快速靜脈注射。
長(zhǎng)春瑞濱的推薦劑量為25 mg/m2，第1，8，15天靜脈滴注，在伊尼妥單抗輸注后當(dāng)天應(yīng)用，每28天為1個(gè)周期。有關(guān)長(zhǎng)春瑞濱用藥的詳細(xì)信息，請(qǐng)參見(jiàn)長(zhǎng)春瑞濱的藥品說(shuō)明書(shū)。
劑量調(diào)整
輸注相關(guān)反應(yīng)
患者發(fā)生輕度至中度輸注相關(guān)反應(yīng)時(shí)可降低輸液速度；發(fā)生呼吸困難或者臨床顯著的低血壓時(shí)應(yīng)中斷輸注；發(fā)生嚴(yán)重和危及生命的輸注相關(guān)反應(yīng)的患者應(yīng)永久停止使用本品。
心臟毒性
開(kāi)始本品治療前應(yīng)檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），治療期間也應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)LVEF。出現(xiàn)LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降＞10%且LVEF絕對(duì)數(shù)值下降至50%以下時(shí)，應(yīng)暫停本品治療至少3周。3周內(nèi)LVEF回升至≥50%或較治療前絕對(duì)數(shù)值下降≤10%，可恢復(fù)使用本品；若LVEF無(wú)改善或進(jìn)一步下降，或出現(xiàn)有臨床意義的充血性心力衰竭，應(yīng)停止本品用藥。
使用說(shuō)明
本品不含任何防腐劑，藥液配制和靜脈輸液過(guò)程應(yīng)遵守?zé)o菌操作原則。
首先，取本品每支加入2.5ml滅菌注射用水，輕輕旋轉(zhuǎn)溶解；根據(jù)患者體重計(jì)算給藥劑量后抽取所需體積的溶液，緩慢注入250ml 0.9%氯化鈉注射液（不可使用5%葡萄糖注射液），輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，供靜脈滴注。嚴(yán)禁劇烈振搖！配制成的溶液為無(wú)色至微黃色透明溶液。
為防止微生物污染，藥品溶解后的藥液應(yīng)馬上使用。溶液滴注前應(yīng)目測(cè)有無(wú)顆粒產(chǎn)生和/或變色。
【不良反應(yīng)】
安全性特征概述
大約有369例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在臨床試驗(yàn)中接受了伊尼妥單抗單藥或聯(lián)合給藥治療。伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱用于HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性數(shù)據(jù)主要來(lái)自兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)：一項(xiàng)在109例既往接受過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中開(kāi)展的II期臨床試驗(yàn)（其中72例患者使用伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱）；一項(xiàng)在341例既往接受過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中開(kāi)展的III期臨床試驗(yàn)（其中225例患者使用伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱）。
伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐和轉(zhuǎn)氨酶升高。發(fā)生率>2%的3級(jí)及以上不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少。與長(zhǎng)春瑞濱單藥組相比，伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療組發(fā)生率較高的不良反應(yīng)包括：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、貧血和轉(zhuǎn)氨酶升高，大部分均為1~2級(jí)的輕度不良事件；發(fā)生率較高的3~4級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少。
不良反應(yīng)列表
一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照的III期臨床研究比較了伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱對(duì)比長(zhǎng)春瑞濱治療既往接受過(guò)1個(gè)或多個(gè)化療方案的HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和有效性。表1列出了該研究治療期間試驗(yàn)組發(fā)生率31%的不良反應(yīng)。
表1 III期臨床研究中試驗(yàn)組發(fā)生率≥1%的藥物不良反應(yīng)
系統(tǒng)器官分類(lèi)
不良反應(yīng)
試驗(yàn)組
N=225
對(duì)照組
N=107
所有級(jí)別
≥3級(jí)
所有級(jí)別
≥3級(jí)
血液及淋巴系統(tǒng)
中性粒細(xì)胞減少
88.00%
71.11%
82.24%
53.27%
白細(xì)胞減少
86.67%
60.44%
81.31%
45.79%
貧血
56.89%
7.56%
36.45%
6.54%
骨髓抑制
10.67%
5.78%
4.67%
1.87%
血小板減少
9.78%
2.22%
8.41%
2.80%
血小板增多
2.67%
0.44%
0
0
全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)
發(fā)熱
36.44%
1.78%
10.28%
0
寒戰(zhàn)
15.56%
0.89%
0.93%
0
乏力
13.78%
0.44%
14.95%
0.93%
疼痛
4.89%
0
6.54%
0
輸液相關(guān)反應(yīng)
1.33%
0
0
0
畏寒
1.33%
0
0
0
肝膽系統(tǒng)
轉(zhuǎn)氨酶升高
15.11%
1.78%
8.41%
0.93%
肝功能異常
7.56%
0.89%
6.54%
0
血堿性磷酸酶升高
4.44%
0
1.87%
0.93%
γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高
1.78%
1.78%
1.87%
0.93%
血膽紅素異常
1.78%
0
2.80%
0
消化系統(tǒng)
惡心，嘔吐
15.11%
0.44%
14.02%
0.93%
便秘
4.89%
0.89%
4.67%
0.93%
腹痛
4.89%
0
3.74%
0
腹脹
4.00%
0
0
0
腹瀉
2.67%
0
0.93%
0
口腔炎癥/潰瘍/疼痛/不適
1.78%
0
1.87%
0
神經(jīng)系統(tǒng)
感覺(jué)減退
7.56%
0.44%
6.54%
0
頭痛
3.11%
0
0.93%
0
頭暈
2.22%
0
0.93%
0
代謝及營(yíng)養(yǎng)
食欲下降
5.78%
0
8.41%
1.87%
血尿酸升高
3.56%
0
0.93%
0
感染及侵染
呼吸道感染
5.78%
1.33%
3.74%
0.93%
尿路感染
2.67%
0
0.93%
0
心臟
心電圖異常
3.56%
0
2.80%
0
心悸
2.67%
0
1.87%
0
肌肉骨骼及結(jié)締組織
骨骼肌肉疼痛
5.33%
0.44%
6.54%
0
免疫系統(tǒng)
過(guò)敏
4.00%
0
0
0
血管與淋巴管
血管炎
1.33%
0
2.80%
0
呼吸系統(tǒng)、胸廓及縱隔
咳嗽
2.67%
0
0
0
心臟毒性
本III期臨床試驗(yàn)中報(bào)告的心臟相關(guān)不良反應(yīng)為心電圖異常和心悸，未觀察到癥狀性心臟毒性事件。心臟相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率在試驗(yàn)組和對(duì)照組中分別為7.11%和5.61%，均為輕度反應(yīng)，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
同類(lèi)抗HER2單抗藥物曲妥珠單抗臨床試驗(yàn)中，觀察到接受曲妥珠單抗單藥或含蒽環(huán)類(lèi)（多柔比星或表柔比星）化療序貫曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉烷類(lèi)治療的患者出現(xiàn)心臟毒性，包括左心室功能不全、心律失常、高血壓、有癥狀的心力衰竭、心肌病和心源性死亡等。充血性心力衰竭（NYHA 分級(jí)II－IV）是曲妥珠單抗常見(jiàn)不良反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致致命結(jié)果。轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者單獨(dú)使用曲妥珠單抗導(dǎo)致的心功能不全的發(fā)生率為6-9%；使用曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)抗生素/環(huán)磷酰胺化療時(shí)，心功能不全的發(fā)生率為27%，顯著高于僅使用蒽環(huán)類(lèi)抗生素/環(huán)磷酰胺的患者（7-10%）。
目前大量人群長(zhǎng)期暴露于伊尼妥單抗的數(shù)據(jù)有限，但心臟毒性與其HER2作用靶點(diǎn)相關(guān)，在本品的使用中也應(yīng)予以關(guān)注。
輸注相關(guān)反應(yīng)
本III期臨床試驗(yàn)中，伊尼妥單抗輸注相關(guān)的發(fā)熱和寒戰(zhàn)為“全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)”中發(fā)生率最高的兩種不良反應(yīng)，且試驗(yàn)組和對(duì)照組的總體發(fā)生率有明顯差異（發(fā)熱：36.44% vs.10.28%；寒戰(zhàn)：15.56% vs. 0.93%）。絕大部分的伊尼妥單抗相關(guān)輸注反應(yīng)為1~2級(jí)的輕度反應(yīng)，易耐受，經(jīng)對(duì)癥處理或不經(jīng)處理后癥狀即可消失，一般對(duì)患者后續(xù)藥物的使用不產(chǎn)生影響。
血液學(xué)毒性
在接受曲妥珠單抗單藥治療的患者中，血液學(xué)毒性并不常見(jiàn)，世界衛(wèi)生組織（WHO）分級(jí)3級(jí)的白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血發(fā)生率不足1%，且未觀察到WHO分級(jí)4級(jí)的毒性。
在伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床試驗(yàn)中，常見(jiàn)的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血、骨髓抑制、血小板減少等，聯(lián)合治療組3級(jí)或4級(jí)血液學(xué)毒性的發(fā)生率高于長(zhǎng)春瑞濱單藥治療組（3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率71.11%比53.27%；3/4級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率60.44%比45.79%）；聯(lián)合治療組與長(zhǎng)春瑞濱單藥治療組的貧血發(fā)生率分別為56.89%和36.45%，3/4級(jí)貧血分別為7.56%和6.54%。
肝臟毒性
與長(zhǎng)春瑞濱單藥相比，使用伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療的患者轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率更高（8.41% vs 15.11%），但基本為1~2級(jí)的輕度異常。
感染
伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床試驗(yàn)中，感染的總體發(fā)生率為9.33%，高于僅使用化療的患者（4.67%），最常見(jiàn)的感染發(fā)生部位是呼吸道和尿路。
腹瀉
伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱化療的患者較僅接受化療的患者腹瀉的發(fā)生率更高（2.67% vs 0.93%）。
免疫原性
本III期試驗(yàn)中未進(jìn)行免疫原性研究，將在上市后對(duì)本品的免疫原性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
【禁忌】
禁用于已知對(duì)本品任一組份或中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)蛋白過(guò)敏的患者。
【注意事項(xiàng)】
心臟毒性
使用本品治療的患者，特別是曾使用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)抗生素和環(huán)磷酰胺的患者，均應(yīng)進(jìn)行基線心臟功能評(píng)估，包括病史、體檢、心電圖、超聲心動(dòng)圖或放射性心血管造影（MUGA）等，并記錄基線左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。治療期間所有患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)心臟功能，一般情況下每3個(gè)月測(cè)量LVEF一次。
若LVEF值相對(duì)基線下降>10%，并且下降至50%以下，則應(yīng)暫停使用伊尼妥單抗，并在約3周內(nèi)重復(fù)評(píng)估LVEF。若LVEF無(wú)改善，或進(jìn)一步下降，或出現(xiàn)有臨床意義的充血性心力衰竭，則強(qiáng)烈建議終止伊尼妥單抗用藥，除非認(rèn)為患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于發(fā)生無(wú)癥狀心功能不全的患者，應(yīng)頻繁監(jiān)測(cè)（如每6-8周一次）。若患者的左心室功能持續(xù)減退，但仍保持無(wú)癥狀，醫(yī)師應(yīng)考慮終止治療，除非認(rèn)為對(duì)個(gè)體患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。
不推薦合并有以下疾病的患者使用本品：
充血性心力衰竭
高危、未控制心律失常
需要藥物治療的心絞痛
有臨床意義的心瓣膜疾病
心電圖提示透壁性心肌梗死
控制不佳的高血壓
輸注相關(guān)反應(yīng)
本品為蛋白類(lèi)制品，使用過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生輸注相關(guān)反應(yīng)。輸注相關(guān)反應(yīng)包括一系列癥狀，一般表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)，還偶見(jiàn)惡心、嘔吐、疼痛（有時(shí)發(fā)生于腫瘤部位）、頭痛、眩暈、呼吸困難、低血壓、皮疹和乏力等癥狀。
所有發(fā)生呼吸困難或臨床嚴(yán)重低血壓的患者均應(yīng)停止輸注本品，同時(shí)給予相應(yīng)藥物治療，治療藥物包括腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、苯海拉明、支氣管擴(kuò)張劑和氧氣等。應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者并進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估，直至所有癥狀與體征得到完全緩解。強(qiáng)烈建議所有發(fā)生嚴(yán)重輸注相關(guān)反應(yīng)的患者永久停止使用本品。
肺部反應(yīng)
同類(lèi)抗HER2單抗藥物曲妥珠單抗在上市后的臨床應(yīng)用中有報(bào)告嚴(yán)重肺部反應(yīng)事件，偶爾可導(dǎo)致死亡。已報(bào)告的事件有間質(zhì)性肺病（包括肺浸潤(rùn)）、急性呼吸窘迫綜合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔積液、呼吸窘迫、急性肺水腫和呼吸功能不全等。這些肺部反應(yīng)可以是輸注相關(guān)反應(yīng)的一部分，也可能延遲發(fā)生。
導(dǎo)致間質(zhì)性肺病的危險(xiǎn)因素包括之前或正在合并使用其它已知可導(dǎo)致間質(zhì)性肺病的抗腫瘤治療，如紫杉烷類(lèi)、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱和放療等。因腫瘤進(jìn)展或合并疾病導(dǎo)致靜息狀態(tài)呼吸困難的患者發(fā)生肺部反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高，此類(lèi)患者不應(yīng)接受本品治療。
化療誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少癥加重
在本品聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合治療組患者中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較高（試驗(yàn)組比對(duì)照組：88.00% vs. 82.24%，其中3-4級(jí)發(fā)生率為71.11% vs. 53.27%）。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦
同類(lèi)抗HER2單抗藥物曲妥珠單抗在上市后臨床應(yīng)用中有報(bào)道，孕期使用曲妥珠單抗治療出現(xiàn)羊水過(guò)少，某些病例還引起致死性胎兒肺發(fā)育不良。應(yīng)告知患者懷孕期間使用本品可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。如患者在本品治療期間懷孕，需進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。對(duì)于懷孕期間使用過(guò)伊尼妥單抗治療的婦女，應(yīng)監(jiān)測(cè)是否發(fā)生羊水減少等問(wèn)題，如果發(fā)生羊水過(guò)少，則應(yīng)在專(zhuān)科醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行相應(yīng)檢查和監(jiān)測(cè)。
哺乳期婦女
尚不清楚本品是否能分泌到人乳汁中，由于人免疫球蛋白（IgG） 可分泌到人乳汁中，對(duì)嬰兒的潛在傷害未知，建議哺乳期婦女在接受本品治療期間停止母乳喂養(yǎng)。
【兒童用藥】
18歲以下患者使用本品的安全性和有效性尚未確立。
【老年用藥】
伊尼妥單抗用于65歲及以上患者的經(jīng)驗(yàn)有限。本品臨床試驗(yàn)中年齡在65歲以上受試者的樣本量較小，尚不足以判定老年患者的不良反應(yīng)以及療效是否不同于年輕患者。
【藥物相互作用】
尚未在人體中進(jìn)行過(guò)本品的藥物相互作用研究。
同類(lèi)抗HER2單抗藥物曲妥珠單抗的臨床試驗(yàn)顯示，其與其它藥物合并用藥后，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的相互作用。
【藥物過(guò)量】
人體臨床試驗(yàn)中未使用過(guò)過(guò)量伊尼妥單抗，單劑量研究的最大劑量為500mg。
【臨床試驗(yàn)】
在一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照的III期研究中，評(píng)價(jià)了伊尼妥單抗同步/序貫聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效和安全性。參加該試驗(yàn)的患者既往接受化療方案不超過(guò)3線，按2:1比例隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)組（伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱）或?qū)φ战M（長(zhǎng)春瑞濱單藥治療直至疾病進(jìn)展或不能耐受，序貫給予伊尼妥單抗）治療，研究治療持續(xù)至疾病進(jìn)展或符合其他終止標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)組如治療多個(gè)周期后，疾病持續(xù)緩解或穩(wěn)定，由于化療毒性不能耐受，可停用化療藥物，單用伊尼妥單抗治療，但原則上應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用至少6個(gè)周期。有效的患者伊尼妥單抗應(yīng)用時(shí)間不超過(guò)1年。研究主要終點(diǎn)為腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)為腫瘤客觀緩解率（ORR）。本研究共隨機(jī)化入組341例受試者，進(jìn)入FAS 315例，其中試驗(yàn)組212例、對(duì)照組103例。兩組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、既往治療史、基線疾病特征基本均衡，具有可比性。
表2 受試者基線特征
試驗(yàn)組（N=212）
對(duì)照組（N=103）
性別，（%）
男
1.42
0
女
98.58
100.0
年齡（歲）
中位（范圍）
50(24-70
49(30-70)
KPS評(píng)分
中位（范圍）
90 (60-100)
90(60-100)
激素受體檢測(cè)，（%）
ER或PR陽(yáng)性
43.87
42.72
ER和PR均陰性性
55.19
57.28
不明
0.94
0
轉(zhuǎn)移部位，（%）
淋巴結(jié)
78.77
77.67
肺
41.98
42.72
骨
28.30
34.95
肝
38.21
40.78
其他
19.81
20.39
內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（肺或肝），（%）
有
66.98
67.96
無(wú)
33.02
32.04
在主要療效指標(biāo)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面，試驗(yàn)組的中位PFS為39.1周，對(duì)照組的中位PFS為14.0周，試驗(yàn)組與對(duì)照組的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.24，P<0.0001，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明與單用長(zhǎng)春瑞濱相比，伊尼妥單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療使得HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS顯著延長(zhǎng)，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了76%。
在次要療效指標(biāo)腫瘤客觀緩解率（ORR）方面，試驗(yàn)組的ORR為46.70%，對(duì)照組的ORR為18.45%，P<0.0001，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表3 有效性終點(diǎn)總結(jié)（FAS）
研究者評(píng)估
伊尼妥單抗+長(zhǎng)春瑞濱（N=212）
長(zhǎng)春瑞濱（N=103）
中位PFS，周
（95% CI）
39.1
(31.86, 48.14)
14.0
(8.43, 20.86)
風(fēng)險(xiǎn)比
（95% CI）
0.24
(0.16, 0.36)
P值
<0.0001
完全緩解（CR）
9(4.25%)
1(0.97%)
部分緩解（PR）
90(42.45%)
18(17.48%)
疾病穩(wěn)定（SD）
70(33.02%)
28(27.18%)
疾病進(jìn)展（PD）
20(9.43%)
35(33.98%)
客觀緩解率（CR+PR）
99(46.70%)
19(18.45%)
95% CI
(39.98, 53.41)
(10.96, 25.94)
P值
<0.0001
圖1 試驗(yàn)組和對(duì)照組患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS，周）的生存曲線（FAS）
【藥理毒理】
藥理作用
伊尼妥單抗是一種重組人源化單克隆抗體，特異作用于人表皮生長(zhǎng)因子受體-2 (HER2) 的細(xì)胞外部位。并且伊尼妥單抗可介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（ADCC）。伊尼妥單抗在體外及動(dòng)物試驗(yàn)中均顯示可抑制HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的增殖。
HER2原癌基因或C-erbB2編碼一個(gè)單一的受體樣跨膜蛋白，分子量為185kDa，其結(jié)構(gòu)上與其他表皮生長(zhǎng)因子受體類(lèi)似。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%~30%的患者HER2陽(yáng)性。HER2基因擴(kuò)增可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面HER2蛋白表達(dá)增加，導(dǎo)致HER2蛋白活化。
毒理研究
遺傳毒性：伊尼妥單抗未開(kāi)展遺傳毒性研究。
同類(lèi)藥物曲妥珠單抗文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，在標(biāo)準(zhǔn)Ames試驗(yàn)和人外周血淋巴細(xì)胞致突變?cè)囼?yàn)中，曲妥珠單抗?jié)舛冗_(dá)到5000μg/mL時(shí)，未觀察到致突變反應(yīng)。在體內(nèi)微核試驗(yàn)中，快速靜脈注射曲妥珠單抗118mg/kg，未觀察到小鼠骨髓細(xì)胞染色體損害的證據(jù)。
生殖毒性：伊尼妥單抗未開(kāi)展生殖毒性研究。
同類(lèi)藥物曲妥珠單抗文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示：雌性獼猴給予曲妥珠單抗，每周給藥劑量高達(dá)臨床推薦劑量2mg/kg的25倍時(shí)，未見(jiàn)月經(jīng)周期和性激素水平相關(guān)的生育力不良影響。獼猴于器官發(fā)生期每周兩次給予曲妥珠單抗25mg/kg (約為臨床推薦劑量2mg/kg的25倍) ，在妊娠早期（妊娠20~50天）和晚期（妊娠120~150天）曲妥珠單抗可透過(guò)胎盤(pán)。胎仔血清和羊水中曲妥珠單抗的藥物濃度分別約為母體血藥濃度的 33%和25%，但未對(duì)發(fā)育產(chǎn)生不良影響。
獼猴在產(chǎn)前和產(chǎn)后（從妊娠120天至產(chǎn)后28天）每周兩次給予曲妥珠單抗25mg/kg (約為臨床推薦劑量2mg/kg的25倍)，在泌乳獼猴的乳汁中曲妥珠單抗的藥物濃度約為母體血藥濃度的0.3%。在新生猴血清中也可檢測(cè)到曲妥珠單抗，但從出生到1月齡未見(jiàn)對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育具有不良影響。
盡管曲妥珠單抗在獼猴開(kāi)展的研究未見(jiàn)明顯生殖毒性，但有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，HER2 受體對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物正常胚胎發(fā)育具有重要作用，缺乏此受體的突變可導(dǎo)致小鼠胚胎死亡。
致癌性：未檢測(cè)伊尼妥單抗的致癌潛能。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
本品單次給藥和多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究在HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進(jìn)行。
單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)
19例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者單次靜脈滴注本品100mg（7例）、250mg（6例）和500mg（6例），藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程符合靜脈滴注二房室模型，具有非線性藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。曲線下面積不呈劑量倍比增加，隨著劑量的增加有消除半衰期增加而清除率降低的趨勢(shì)。峰濃度（Cmax）均值分別為38.3mg/ml、67.0mg/ml和171.5mg/ml，消除半衰期（t1/2）分別為99h、121h和167h，曲線下面積（AUC）均值分別為4392μg·h/ml、6811μg·h/ml和22446μg·h/ml。清除率（CLs） 分別為0.0248 L/h、0.0375 L/h和0.0229L/h，表觀分布容積（Vd）均值分別為3.4L、5.6L和5.4L。
穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)（多次給藥）
6例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者連續(xù)靜脈滴注本品12周（負(fù)荷劑量4mg/kg，維持劑量2mg/kg，每周1次），血清藥物濃度不斷增加，到第12周時(shí)基本接近穩(wěn)態(tài)，第12周血清藥物濃度維持在75.7-116.5mg/ml，在最低起效濃度20mg/ml之上。藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程符合靜脈滴注二房室模型，曲線下面積為23603μg·h/ml，消除相半衰期為181h，表觀清除率為0.045ml/h，表觀分布容積為12.1ml/kg。【貯藏】
本品應(yīng)置于2-8℃，避光干燥保存和運(yùn)輸。
【包裝】
7ml中硼硅玻璃管制注射劑瓶包裝，1支/盒。
【有效期】
24個(gè)月。
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
【批準(zhǔn)文號(hào)】
【藥品上市許可持有人】
名稱：三生國(guó)健藥業(yè)（上海）股份有限公司
注冊(cè)地址：中國(guó)（上海）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)李冰路399號(hào)
【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：三生國(guó)健藥業(yè)（上海）股份有限公司
生產(chǎn)地址：中國(guó)（上海）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)李冰路399號(hào)
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網(wǎng)址：http://www.3sbio.com
