一本正經(jīng)吐槽的醫(yī)藥行業(yè)君，擅長于將產(chǎn)業(yè)分析與雞血狗血一同亂燉成一篇篇雜文。
2018年，我國國產(chǎn)一類新型生物靶向治療腫瘤藥物共獲批3個。分別是正大天晴的“?？删S” 鹽酸安羅替尼膠囊、江蘇恒瑞的“艾瑞妮”馬來酸吡咯替尼片和和記黃埔的“愛優(yōu)特” 呋喹替尼膠囊。
三個產(chǎn)品都被《中國上市藥品目錄集》收錄了。
1
“?？删S” 鹽酸安羅替尼膠囊
安羅替尼單藥適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的治療。
對于存在表皮生長因子受體（EGFR）基因突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的患者，在開始本品治療前應接受相應的靶向藥物治療后進展、且至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復發(fā)。
這意味安羅替尼是三線療法。
鹽酸安羅替尼在2018年6月1日上市，截至7月25日銷售業(yè)績超過0.7億元，進入醫(yī)保后其全年銷售規(guī)模預期上調(diào)至10億元。
安羅替尼在研的產(chǎn)品還有不可切除肝細胞癌、晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G3患者、惡性黑色素瘤等。
局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌
在兩項隨機對照臨床試驗中評價了安羅替尼單藥用于局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的有效性和安全性。
ALTER0303是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的Ⅲ期臨床試驗，納入了437例經(jīng)過至少兩種系統(tǒng)化療后失?。‥GFR突變和ALK陽性的患者還需接受過相應的靶向藥物治療后進展）的晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者。
主要研究終點為總生存期（OS），次要終點包括無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）?；颊甙?:1隨機分為兩組：試驗組給予安羅替尼12mg，每日一次，連服2周停藥1周（n=294）；對照組給予安慰劑（n=143）。
437例受試者中，55.6%為60歲以下；65.2%為男性；
20.1%為ECOG評分0分，79.3%為1分；
5.0%為IIIB期，94.5%為IV期；
76.9%為腺癌，19.7%為鱗癌或腺鱗癌，3.4%為其它亞型；
31.6%的患者具有EGFR突變，1.6%為ALK陽性，96.4%的基因突變陽性患者接受了相應靶向治療；
52.9%接受了兩種系統(tǒng)化療方案治療，43.0%接受了三種及以上系統(tǒng)化療方案治療；
41.9%既往接受過放療。
兩組的基線性別、年齡、分期、ECOG評分、組織學類型、基因突變狀態(tài)、既往治療史具有可比性。安羅替尼組中位治療時間為6個周期，安慰劑組中位治療時間為2個周期。
研究在發(fā)生了292例生存事件（66.82%）時對主要終點進行了有效性分析。安羅替尼組中位總生存期為9.46月（95%CI為8.05~10.45），安慰劑組為6.37月（95%CI為4.93~7.98），安羅替尼組中位總生存期較安慰劑組延長，風險比（HR）為0.70，95% CI為0.55~0.89，p＝0.002，對比安慰劑，安羅替尼降低了30%的死亡風險。
接受安羅替尼治療的患者1年生存率為39.53%，安慰劑組為27.79%。主要有效性數(shù)據(jù)見下表：
ALTER0303的主要有效性結(jié)果（FAS）
注：每月按30.4天計；
FAS：全分析集；mOS：中位總生存期；mPFS：中位無進展生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定。
Ⅲ期臨床研究中兩組生存期（OS，月）的療效對比分析（FAS集）
ALTER0302是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的Ⅱ期臨床研究，入組了接受過治療的三線及以上或無法耐受治療的晚期(IIIB/IV期)非小細胞肺癌患者?；颊甙?:1隨機接受安羅替尼（n=60）或安慰劑（n=57），安羅替尼給藥方式和劑量同ALTER0303。
主要療效指標為無進展生存期（PFS），安羅替尼組和安慰劑組中位無進展生存期分別為4.83月（95%CI為3.47~6.40）和1.23月（95%CI為0.70~1.60），HR=0.32（95% CI為0.20~0.51）， p<0.0001。下表列出了該研究的主要有效性數(shù)據(jù)：
ALTER0302的主要有效性結(jié)果
注：每月按30.0天計；
FAS：全分析集；mOS：中位總生存期；mPFS：中位無進展生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定。
基于EGFR基因突變狀態(tài)的亞組分析：
在ALTER0303研究中，31.6%（138/437）的患者為EGFR突變陽性，陽性患者和陰性患者均觀察到了OS的獲益。在ALTER0302研究中EGFR突變陽性（21例）和陰性或狀態(tài)不明亞組（96例）也觀察到了一致獲益趨勢，下表列出了ALTER0303試驗EGFR突變患者的亞組分析數(shù)據(jù)：
ALTER0303 研究中EGFR突變亞組分析
注：每月按30.4天計。
在ALTER0303研究中未對EGFR突變陽性患者接受既往靶向藥物治療后進展的患者進行T790M耐藥突變的檢測，針對T790M陽性患者的獲益尚需進一步研究證實。安羅替尼針對該人群的研究正在進行中。
在臨床試驗中觀察到的判斷為可能由安羅替尼引起的不良反應及其近似的發(fā)生率。
由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，在一個臨床試驗中觀察到的不良反應的發(fā)生率不能與另一個臨床試驗觀察到的不良反應發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。
迄今共獲得了來自9項臨床試驗的835例患者暴露于安羅替尼的安全性數(shù)據(jù)，這些患者采用起始劑量為12mg，連服2周，停藥1周的用藥方案。這些研究匯總安全性數(shù)據(jù)中報告的最常見不良反應（≥20%）為高血壓、乏力、手足皮膚反應、胃腸道反應、肝功能異常、甲狀腺功能異常、高血脂和蛋白尿等。
安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的不良反應信息主要來自一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗（ALTER0303，n=437），以及一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗（ALTER0302，n=117）。
ALTER0303研究入組了至少接受過2種系統(tǒng)性化療后進展或無法耐受的局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者，存在EGFR突變或ALK陽性患者還需接受過相應靶向藥物治療后進展或不能耐受。
ECOG（東部腫瘤協(xié)作組織）體力狀況評分為0~1分；試驗排除了有出血傾向、藥物控制不理想的高血壓、凝血功能異常以及24小時尿蛋白定量＞1.0 g的患者。294例患者服用安羅替尼治療，起始劑量為12mg，每日一次，口服，連續(xù)服藥2周，停藥1周，每3周（21天）為一個周期。
57.14%（168/294）的受試者接受了6個周期及以上的治療。安羅替尼組25例患者（8.50%）發(fā)生了劑量下調(diào)（從12mg下調(diào)至10mg），3例（1.02%）發(fā)生了第二次下調(diào)（從10mg下調(diào)至8mg）。
導致劑量下調(diào)的主要不良反應是手足皮膚反應、高血壓、腹瀉、厭食、口腔黏膜炎、肝功能異常、蛋白尿、高血脂和乏力。
安羅替尼組和安慰劑組所有級別不良反應發(fā)生率分別為97.28%和88.11%，3級及以上不良反應發(fā)生率分別為47.28%和18.18%。表3列出了ALTER0303研究中安羅替尼組與安慰劑組發(fā)生率≥10%的不良反應及發(fā)生率≥2%的3級以上的不良反應（根據(jù)NCI-CTC AE4.0分級）。
ALTER0303研究中發(fā)生率≥10%的所有分級的不良反應和≥2%的3級以上不良反應匯總表*
*表中所列的不良反應是指ALTER0303研究中根據(jù)研究者判斷為除肯定無關之外的不良事件，僅列出了安羅替尼組發(fā)生率與安慰劑組發(fā)生率相差≥2%的所有級別的不良反應。
安羅替尼使用過程中應密切監(jiān)測不良反應，并根據(jù)不良反應情況進行調(diào)整以使患者能夠耐受治療。
本品所致的不良反應可通過對癥治療、暫停用藥和/或調(diào)整劑量等方式處理。
根據(jù)不良反應程度，建議在醫(yī)師指導下調(diào)整劑量：①第一次調(diào)整劑量：10mg，每日一次，連服2周，停藥1周；②第二次調(diào)整劑量：8mg，每日一次，連服2周，停藥1周（關于劑量調(diào)整方法請參考表1~表2及【注意事項】）。如8mg劑量仍無法耐受，則永久停藥。
根據(jù)不良反應級別的劑量調(diào)整總原則
NCI CTC AE4.0：美國國家癌癥研究所常見藥物毒性反應分級標準4.0版。
后述不良反應級別均按此標準定義。
根據(jù)《中國上市藥品目錄集》，化合物專利到2028年。
專利信息
2
“艾瑞妮”馬來酸吡咯替尼片
馬來酸吡咯替尼片適應癥為聯(lián)合卡培他濱，適用于治療表皮生長因子受體2（HER2）陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。使用本品前患者應接受過蒽環(huán)類或紫杉類化療。
馬來酸吡咯替尼片屬于我國自主研發(fā)的創(chuàng)新藥，通過優(yōu)先審評審批程序被國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準獲準上市。其所以完成II臨床就被有條件獲準上市，是因為它已經(jīng)完成了III期臨床的入組。
在一項隨機、開放、對照的II期研究中，比較了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱和拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽性復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效性和安全性（研究1）。
參與研究的患者需要符合的條件包括：HER2陽性的乳腺癌患者（IHC +++ 或IHC ++/FISH陽性）；既往經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失?。òㄝo助治療和復發(fā)轉(zhuǎn)移的治療）；復發(fā)/轉(zhuǎn)移后化療不超過2線。
共入組128例患者，隨機分為2組：一組使用吡咯替尼400 mg，每日1次（持續(xù)應用），聯(lián)合卡培他濱1000 mg/m2，每日2次口服（治療2周后停藥1周）；另一組使用拉帕替尼1250 mg，每日1次（持續(xù)應用），聯(lián)合卡培他濱1000 mg/m2，每日2次口服（治療2周后停藥1周）。
研究治療持續(xù)至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應。研究主要終點為客觀緩解率（ORR）。次要終點包括無進展生存時間（PFS）、至疾病進展時間（TTP）以及緩解持續(xù)時間（DoR）。
接受至少一次給藥的128例受試者納入全分析集（FAS集），接受吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療的患者的中位年齡為48歲，其中有2例患者年齡65歲；基線ECOG體力狀態(tài)評分為0分（60.0%）或1分（40.0%）；病灶部位為內(nèi)臟（76.9%）和非內(nèi)臟（23.1%）；ER或PR陽性（56.9%）和ER及PR陰性（43.1%）；53.8%患者既往使用過曲妥珠單抗。兩組基線特征均衡可比：
研究1的基線特征（全分析集）
與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱相比，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療提高了患者的ORR，延長了患者的PFS。
無論患者既往用過/未用過曲妥珠單抗，均能從吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療中獲益（詳見表7）。研究者評估與獨立影像學評估（IRC）結(jié)論一致。
研究1的主要療效結(jié)果（全分析集）
CI：置信區(qū)間；NR：未達到
無進展生存時間Kaplan-Meier曲線（研究1，全分析集），研究者評估
研究1的關鍵療效結(jié)果的亞組分析，按既往是否用過曲妥珠單抗（研究者評估）
CI：置信區(qū)間；NR：未達到
為確證吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于HER2陽性復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性，正在進行2項吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于HER2陽性復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機、對照、Ⅲ期臨床試驗。
一項試驗為吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療既往使用過曲妥珠單抗的 HER2陽性復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機、開放、多中心的Ⅲ期臨床研究，計劃入組240例患者。預計2018年完成主要分析。
另一項試驗為吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對比安慰劑聯(lián)合卡培他濱治療既往使用過曲妥珠單抗的 HER2陽性復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床研究，計劃入組350例患者。預計2020年完成主要分析。
一項隨機、開放、對照的II期臨床研究比較了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱和拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療既往接受過蒽環(huán)類和紫杉類化療的HER2陽性復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的安全性和有效性。
治療過程中如患者出現(xiàn)不良反應，可通過暫停給藥、降低劑量或者停止給藥進行管理。
卡培他濱應該根據(jù)其現(xiàn)行說明書進行劑量延遲和/或減量。
針對不良反應推薦的吡咯替尼/卡培他濱劑量調(diào)整原則
按照 CTCAE 版本 4.0 分級。CTCAE = 不良事件通用術(shù)語標準。 AST=天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ULN=正常值上限；
*降低劑量方法參考下表：
吡咯替尼劑量調(diào)整方法
專利信息
根據(jù)《中國上市藥品目錄集》，化合物專利到2030年。
3
“愛優(yōu)特” 呋喹替尼膠囊
獲批的適應癥為“適用于既往接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過或不適合接受抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）治療、抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者”。從適應癥來看，妥妥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的三線療法。
呋喹替尼單藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，已完成一項隨機對照III期FRESCO臨床研究，主要結(jié)果如下：
III期臨床研究（FRESCO）
FRESCO是在二線及以上標準化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中比較呋喹替尼聯(lián)合BSC與安慰劑聯(lián)合BSC的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床研究。
共416例患者按照2:1比例隨機入組研究（呋喹替尼組278例，安慰劑組138例），除安慰劑組1例患者隨機后未接受治療外，其余患者均接受了呋喹替尼或安慰劑5mg每日1次口服，連續(xù)服藥3周停藥1周的單藥治療。
入組的患者為經(jīng)組織學和/或細胞學確診的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（IV期），既往至少接受過二線標準化療并失敗（治療失敗的定義為治療過程中或末次治療后的3個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展或毒副作用不可耐受；這些標準治療方案中必須包含氟尿嘧啶類、奧沙利鉑、伊立替康）。所有患者美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分≤1。
該研究的主要療效評價終點為總體生存期（OS），次要療效終點為無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及緩解/穩(wěn)定持續(xù)時間（DoR/DoS）。
呋喹替尼組OS顯著延長，中位OS較安慰劑組延長2.7個月，降低死亡風險35%。次要療效指標均顯著優(yōu)于安慰劑組。有效性結(jié)果見下表；總體生存期（OS）的Kaplan-Meier曲線見下圖：
有效性結(jié)果（ITT集） - III期臨床研究（FRESCO）
總體生存期（OS）的Kaplan-Meier曲線（ITT集） - III期臨床研究（FRESCO）
縮寫：ITT=意向性分析集，OS=總生存期。
呋喹替尼在研的產(chǎn)品還開展的適應癥有晚期胃或胃食管結(jié)合部（GEJ）腺癌、非小細胞肺癌等。
2018年11月和記黃埔宣布呋喹替尼非小細胞肺癌三線治療失敗。
呋喹替尼的安全性總結(jié)基于來自577名在隨機雙盲安慰劑對照臨床研究中接受研究藥物的患者數(shù)據(jù)，包括一項III期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機雙盲安慰劑對照FRESCO研究（呋喹替尼組278例、安慰劑組137例）、一項II期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機雙盲安慰劑對照研究（呋喹替尼組47例、安慰劑組24例）、一項II期非小細胞性肺癌的隨機雙盲安慰劑對照研究（呋喹替尼組61例、安慰劑組30例）。
上述三項研究中共有386例患者接受呋喹替尼治療，191例患者接受安慰劑治療。
三項安慰劑對照的臨床研究中，呋喹替尼組患者的所有級別的藥物不良反應發(fā)生率為97.4%，最常見（發(fā)生率≥20%）的藥物不良反應為高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應、發(fā)聲困難、出血、轉(zhuǎn)氨酶升高、甲狀腺功能檢查異常、腹痛/腹部不適、口腔黏膜炎、疲乏/乏力、腹瀉、感染、血膽紅素升高以及食欲下降。
在接受呋喹替尼治療的患者中，3級或以上的藥物不良反應發(fā)生率為51.3%，常見（發(fā)生率≥2%）的≥3級的藥物不良反應為高血壓、手足皮膚反應、蛋白尿、血小板計數(shù)降低、肝臟功能異常、血膽紅素升高、腹痛/腹部不適、腹瀉、疲乏/乏力、食欲下降以及出血。
于是在用藥過程中醫(yī)生應密切監(jiān)測患者，根據(jù)患者個體的安全性和耐受性調(diào)整用藥，包括暫停用藥、降低劑量或永久停用本品。劑量調(diào)整應遵循先暫停用藥再下調(diào)劑量的原則。
專利信息
根據(jù)《中國上市藥品目錄集》，化合物專利到2028年。
4
小結(jié)
今年11月25日愛優(yōu)特正式上市，看勢頭是朝著羅氏的安維汀的市場狠狠沖擊一把的。
而對于?？删S和艾瑞妮，據(jù)業(yè)內(nèi)朋友們介紹，銷量更是一線飄紅。
銷售數(shù)據(jù)這么好，這難道是應了醫(yī)藥行業(yè)里的那句老話，重磅產(chǎn)品更重要的是推廣能力？
點擊文章上方藍字關注“思齊俱樂部”
回復以下關鍵字
曹典君丨棟哥丨Joe丨劉唐
愛可樂的倉鼠丨六小西丨多吃肉少喝湯
聯(lián)系客服
