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SGLT2抑制劑治療與心血管結局

不同于二甲雙胍、磺脲類和非磺脲類胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類等傳統(tǒng)類降血糖藥物，鈉-葡萄糖協(xié)同轉運體（SGLT2）抑制劑是新一類糖尿病治療藥物，其作用不依賴胰島素，而是通過抑制近曲腎小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖從尿液排出，從而降低血糖水平，具有廣闊的應用前景。

近期發(fā)表的系列臨床試驗顯示，不同于一些傳統(tǒng)降糖藥物的心衰加重或“中立”等藥效學表現(xiàn)，SGLT2抑制劑可使患者心衰住院風險降低30％~35％。此外，一項研究顯示，當患者估算腎小球濾過率較低時，SGLT2抑制劑治療的降糖療效將會降低。不同于此，即使是腎功能不全的患者，仍能保留該類藥物的心血管獲益。那么，這也在一定程度上提示：SGLT2抑制劑可能在血糖控制和心血管疾病風險降低方面具有不同的作用機制。更為有趣的是，多項研究顯示，隨機分組后數(shù)月內，在接受SGLT2抑制劑治療的患者中即可觀察到心衰住院風險的降低；事實上，對于一些其他類型的降糖藥，往往需要花費數(shù)年時間才可凸顯出該類臨床獲益。這也提示，在心血管獲益方面，SGLT2抑制劑作用機理不同于其他降糖藥物。

近年來，SGLT2抑制劑相關研究不斷涌現(xiàn)（表1），在早期針對糖尿病患者的臨床試驗中便一致顯示出優(yōu)異的心衰結局改善作用。在此基礎上，DAPA-HF試驗、EMPEROR-Reduced試驗等相繼出現(xiàn)，進一步“挖掘”SGLT2抑制劑在合并/不合并糖尿病的心衰患者中的獨特表現(xiàn)。其中，DAPA-HF試驗結果顯示，無論是否合并糖尿病，達格列凈均可使心力衰竭患者心血管死亡或心衰惡化風險降低26％，一定程度上表明這些臨床獲益與該藥物的降糖作用無關；同時，EMPEROR-Reduced試驗結果顯示，無論是否合并糖尿病，慢性射血分數(shù)減低的心力衰竭患者在標準治療基礎上應用恩格列凈治療均能顯著降低心血管死亡或因心衰住院風險。針對以上SGLT2抑制劑治療相關的心血管臨床獲益，應通過怎樣的作用機制進行解釋？（表2）

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表1. 與SGLT2抑制劑相關的大型臨床試驗匯總

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表2. SGLT2抑制劑治療心血管獲益的潛在機制

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SGLT2抑制劑治療獲益的傳統(tǒng)潛在機制（圖1）

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圖1. SGLT2抑制劑的傳統(tǒng)作用機制示意圖

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有觀點認為，通過利尿和降壓作用，SGLT2抑制劑治療可改善患者心血管結局。是否是這樣呢？研究顯示，在尿糖濃度增高的基礎上，SGLT-2抑制劑可促進鈉離子向遠曲小管的輸送，進而增加尿鈉排出、減少體內水鈉潴留、降低體內血容量，產(chǎn)生滲透性利尿效果，但利尿程度及組成仍有待確定；此外，在袢利尿劑合用的情況下，滲透性利尿可改善心衰患者結局，但機制尚不清楚。在高血糖的情況下，SGLT2抑制劑治療中產(chǎn)生的糖尿是由過濾后和吸收的葡萄糖增加了兩倍至三倍而引起。因此，與SGLT2抑制劑相關的糖尿和滲透性利尿取決于血糖濃度；那么，這將不能解釋在正常血糖情況下心力衰竭患者中觀察到的相似益處。盡管SGLT2抑制劑治療與利尿和血漿量減少有關，但尚不清楚這些益處是否持續(xù)；既往研究顯示，盡管心力衰竭狀態(tài)有所改善，但慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者的血清N端B型尿鈉肽前體（NT-pro BNP）濃度未顯現(xiàn)差異。此外，在DAPA-HF試驗的隨訪期間，大多數(shù)參與者的利尿量沒有變化，并且達格列凈和安慰劑組的平均利尿量相似。

既往認為，與SGLT2抑制劑有關的降壓作用繼發(fā)于利尿及利鈉之后，但考慮到在腎小球濾過率下降的情況下此種降壓作用仍能存在，因此降壓作用更可能繼發(fā)于內皮功能的改善，動脈僵硬度的降低和交感神經(jīng)活動的變化。最近的一項薈萃分析顯示，SGLT2抑制劑治療僅能產(chǎn)生適當?shù)慕祲鹤饔茫汗烙嬔獕航档?.46/1.46 mmHg。對于此等血壓的降低程度，盡管對于心血管疾病的預防具有一定益處，但不太可能是心血管疾病發(fā)病率和死亡率顯著降低的原因。

據(jù)推測，體重降低和血糖控制改善可能是SGLT2抑制劑治療中顯現(xiàn)的心臟保護作用產(chǎn)生的基礎。然而，對此尚存在一些關鍵因素值得討論。既往研究顯示，SGLT2抑制劑治療可通過胰高血糖素：胰島素比例的增加，促進脂質動員，進而減輕體重，這被認為是與SGLT2抑制劑治療帶來的心衰死亡率降低相關的機制之一。另有研究顯示，在應用SGLT2抑制劑的2型糖尿病患者中，體重減輕總量為2.7 kg；同時，對于糖尿病前期患者，體重同樣出現(xiàn)了下降。但是，目前尚無證據(jù)支持在未合并糖尿病的情況下，SGLT2抑制劑的應用可引起心力衰竭患者的體重減輕。此外，在心力衰竭患者中肥胖癥患病率雖然較高，但是關于體重減輕對心力衰竭患者心功能、生活質量和運動耐量改善的確鑿證據(jù)很少。因此，僅憑體重減輕不能解釋與SGLT2抑制有關的心力衰竭益處。

研究顯示，SGLT2抑制劑治療與腎臟促紅細胞生成素生成、紅細胞質量和血細胞比容增加有關。當前已有研究報道——促紅細胞生成素達貝泊汀α（darbepoetin alfa）同樣可引起血細胞比容類似的增加；但是，在左室收縮功能不全的患者未觀察到心血管死亡獲益。盡管如此，此種變化仍可能有助于心血管結局的改善。

總體而言，一些傳統(tǒng)機制和公認的因素確實與心血管風險的降低有關。但是，在這些領域中，SGLT2抑制劑治療顯現(xiàn)的適度改善并不可為在大型臨床試驗中觀察到的顯著益處帶來明晰的解釋；仍需進一步探究SGLT2抑制劑治療心血管獲益所涉及的關鍵作用途徑。

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圖2. SGLT2抑制劑在心力衰竭中的新型作用機制示意圖（AMPK，腺苷一磷酸活化蛋白激酶；HIF，缺氧誘導因子；NHE，鈉氫交換體；SGLT，鈉-葡萄糖共轉運蛋白；SIRT，Sirtuin）

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在正常生理狀態(tài)下，近90％的心臟能量來自線粒體的氧化代謝，其中“供能物質”主要包括游離脂肪酸、葡萄糖，同時少部分來自乳酸，酮體和氨基酸。臨床研究顯示，當患者罹患2型糖尿病或心力衰竭時，往往存在脂肪酸氧化失調、葡萄糖攝取或氧化受損現(xiàn)象，可進一步引起心肌功能障礙。在這種“燃料選擇限制”及低能量儲備的情況下，酮體確實是一種“超級燃料”，相較于葡萄糖或游離脂肪酸，酮體可更為高效地合成ATP。值得注意的是，SGLT2抑制劑的應用可增加肝臟的合成，并減少尿酮，一定程度上可引起輕度和持續(xù)性的高酮血癥。在此等狀況下，β-羥基丁酸酯（酮體）會被心臟和腎臟自由攝取，并優(yōu)先于脂肪酸和葡萄糖被氧化。既往一項研究顯示，在小鼠心臟中，β-羥基丁酸酯可通過增加外部心臟工作、減少氧氣消耗量，從而提升心臟效率。在此基礎上，可作出一定假設：當心臟代謝從脂肪酸和葡萄糖氧化向酮體轉移時，心臟運轉效率可得到進一步改善，而SGLT2-抑制劑治療相關的心血管獲益可能與這種能量代謝改變相關。

在心肌細胞水平，鈣穩(wěn)態(tài)的維持往往需要精細調節(jié)，這對于有效的激發(fā)-收縮耦合至關重要。在收縮期，鈣通過L型電壓門控鈣通道主動轉運至心肌細胞中，并與肌漿網(wǎng)上的ryanodine受體結合，導致“鈣誘導的鈣釋放”。隨后，鈣敏感的收縮蛋白（肌鈣蛋白C，肌鈣蛋白NC）將會被激活，從而引起心肌收縮。研究顯示，在2型糖尿病和心力衰竭情況下，鈉氫交換劑1和SGLT1表達均會上調，可導致胞內鈉含量顯著增加。在這種情況下，通過膜鈉鈣交換蛋白的鈣內流，以及通過線粒體鈉鈣交換蛋白的鈣外流（從線粒體進入細胞質）相應增加；升高的基線細胞內鈣含量會進一步導致鈣瞬變減少、心肌細胞中的肌漿網(wǎng)鈣存儲降低，從而抑制收縮功能。

系列研究顯示，SGLT2抑制劑治療可通過抑制糖尿病大鼠和小鼠心肌細胞中的鈉氫交換劑1和SGLT1轉運蛋白，降低心臟胞漿鈉的含量，從而逆轉鈣超載；有趣的是，這種對鈉氫交換劑1和SGLT1的作用與糖尿病存在與否無關。以上發(fā)現(xiàn)表明，心肌鈣處理的改變與糖尿病性心肌病和心力衰竭的發(fā)展有關，并且SGLT2抑制劑治療可改善衰竭心肌的電化學特性，這可能有助于其心血管獲益。當前，正在進行的一項臨床試驗（NCT04591639）將評估鈣處理的改變在糖尿病性心肌病和心力衰竭中的作用，并確定SGLT2抑制劑治療對心臟鈣穩(wěn)態(tài)的影響；本項研究中使用了一種稱為錳增強磁共振成像（MRI）的新穎成像方法。一般情況下，錳可發(fā)揮鈣類似物的作用，并且以錳為基礎的造影劑的使用顯著縮短心肌中T1弛豫時間；因此，T1縮短的速率可作為心肌鈣處理的量度，這是該研究的主要終點。

自噬是通過移除潛在危險成分并循環(huán)利用細胞成分作為對包括低氧和饑餓等代謝應激的適應性反應來維持細胞生理平衡的過程。線粒體作為細胞活性氧的來源，對細胞氧化應激和隨后的炎癥信號轉導具有調節(jié)作用。研究顯示，實驗性誘導的自噬在心力衰竭中呈現(xiàn)有利的作用，可使得功能障礙的線粒體得到有效處理，進而降低氧化應激和炎癥。自噬啟動途徑主要涉及腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK）、sirtuin-1（SIRT1）和缺氧誘導因子（HIF-1alfa和HIF-2alfa）的激活。SGLT2抑制劑作為一種新型降糖藥，當前相關研究已經(jīng)顯示SGLT2抑制劑治療可上調AMPK，SIRT1和HIF-1α的表達。以上作用機制或許可以解釋自噬現(xiàn)象以及與SGLT2抑制劑治療相關的心血管益處。

瘦素、脂聯(lián)素是脂肪組織特異表達的脂肪因子；這些“脂肪因子”對于食物攝入和能量穩(wěn)態(tài)的調節(jié)至關重要，其中瘦素與多種肥胖相關的心血管疾病有關，而脂聯(lián)素被認為具有心臟保護作用。由脂聯(lián)素和瘦素調節(jié)改變引起的心外膜脂肪沉積是與心力衰竭發(fā)展有關的理論之一。研究顯示，心力衰竭患者血清瘦素濃度升高，這與因心臟纖維化和發(fā)炎而造成的心臟重塑有關。

研究顯示，SGLT2抑制劑可降低血清瘦素并增加脂聯(lián)素濃度，從而可能提供一些心臟保護作用；這些作用很可能反映了繼SGLT2抑制劑治療后的全身性作用（包括體重降低和脂肪分解）所引起的變化。

SGLT2抑制劑治療相關心血管獲益的確切途徑尚未建立；隨著臨床研究及動物試驗等的不斷涌現(xiàn)，新的機制可能會出現(xiàn)。在細胞水平上，SGLT2抑制作用可能會與其他關鍵途徑相互作用或介導其他途徑，從而促進心血管獲益。因此，建立確切的獲益機制是了解SGLT2抑制劑獲益的關鍵，也可能會開辟新的、未探索的途徑，從而為充分理解心力衰竭的病理生理學及潛在的未來新型治療方法的發(fā)掘提供更為豐富的路徑。

目前數(shù)項臨床研究正在探索SGLT2抑制劑治療的心血管獲益的機制，例如對心臟重塑（NCT03871621）、脂解作用和心外膜脂肪厚度及性質的改變（NCT04219124，NCT04167761和NCT02235298）、心肌鈣處理（NCT04591639）和內生酮的生成（NCT03852901，NCT04219124）的影響；這些研究將會為與SGLT2抑制劑治療相關的心臟保護作用所涉及的關鍵途徑提供重要見解。