李兆，程功．鈉 - 葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白 2 抑制劑對心室重構(gòu)的影響［J］．中國全科醫(yī)學(xué)，2021，24（3）：267-271．
通信作者：程功，主任醫(yī)師；單位:陜西省人民醫(yī)院心血管內(nèi)二科
心室重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展是一個極其復(fù)雜的病理生理過程，而在臨床上多種疾病如急性心肌梗死（AMI）、糖尿病性心肌病、高血壓心臟病和心力衰竭等進展過程中均伴隨著或快或慢的心室重構(gòu)，因此治療或延緩心室重構(gòu)進展具有一定挑戰(zhàn)性。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑是一類新型口服降糖藥，其作用機制為抑制腎小球近端小管中的葡萄糖重吸收并產(chǎn)生滲透性利尿作用，并在不增加心率的情況下減輕體質(zhì)量并降低血壓，可能會對心室重構(gòu)產(chǎn)生有益效果。
SGLT-2抑制劑與AMI后心室重構(gòu)
由于AMI后出現(xiàn)的進行性心室重構(gòu)是導(dǎo)致心力衰竭的重要原因，因此早期抑制或延緩AMI后心室重構(gòu)對于避免心力衰竭的發(fā)生具有重要意義。心室重構(gòu)的發(fā)病機制十分復(fù)雜，與血流動力學(xué)改變、交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、炎性細胞因子作用及心肌細胞凋亡等均有密切關(guān)系；與單純AMI患者相比，合并糖尿病的AMI患者預(yù)后明顯變差，心力衰竭危險度提高，病死率增加，而SGLT-2抑制劑恩格列凈、卡格列凈、達格列凈可減輕或改善糖尿病患者心肌梗死后炎癥，其抗炎機制可能為減少了與炎癥相關(guān)分子過程（如細胞外基質(zhì)更新和纖維化）。此外，達格列凈還可通過抑制膠原蛋白合成而對心肌梗死大鼠心臟產(chǎn)生明顯的抗纖維化作用。
在AMI亞急性期或慢性期，包括梗死部位愈合、瘢痕形成（纖維化）及殘余存活心肌的機械拉伸和偏心性肥大等左心室結(jié)構(gòu)變化與血流動力學(xué)和神經(jīng)體液紊亂相適應(yīng)，而恩格列凈不僅可明顯減弱細胞介導(dǎo)的細胞外基質(zhì)膠原蛋白重構(gòu)，還可改善非糖尿病心肌梗死豬模型的不良心臟重塑和心力衰竭，其作用機制為：將心肌能量來源從葡萄糖轉(zhuǎn)換為酮體、游離脂肪酸和支鏈氨基酸，進而改善心肌能量代謝并增強左心室收縮功能、減輕不良左心室重構(gòu)。
巨噬細胞浸潤可能在心肌梗死期間具有關(guān)鍵作用，而巨噬細胞表型由M1向M2轉(zhuǎn)變延遲是導(dǎo)致心室重構(gòu)的主要因素之一。LEE等通過左心室游離壁梗死大鼠模型發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑可介導(dǎo)M2表型巨噬細胞極化，其作用機制為：通過調(diào)節(jié)活性氧和氮物質(zhì)（RONS）/STAT3依賴性途徑調(diào)節(jié)心肌梗死后大鼠巨噬細胞表型而減輕心臟纖維化。臨床隨機試驗結(jié)果顯示，有2型糖尿病和有冠心病病史患者接受恩格列凈治療6個月后通過心臟磁共振成像評估的左心室質(zhì)量指數(shù)明顯低于接受安慰劑治療者，而盡管其確切作用機制不明，但試驗結(jié)果提示即使短期接受SGLT-2抑制劑治療也可促進心臟逆向重構(gòu)。
綜上，無論是動物實驗還是臨床試驗，目前有關(guān)SGLT-2抑制劑與AMI后心室重構(gòu)關(guān)系的研究均表明SGLT-2抑制劑可改善AMI后心室重構(gòu)。
SGLT-2抑制劑與糖尿病性心肌病相關(guān)心室重構(gòu)
1972年，RUBLER等報告了一種特殊的糖尿病相關(guān)心肌損傷并將其稱為糖尿病性心肌病，之后被定義為無冠心病或高血壓的心室功能障礙，此外糖尿病性心肌病的病變特征還包括左心室肥厚、舒張功能障礙和心肌纖維化。有動物實驗表明，SGLT-2抑制劑達格列凈和胰島素增敏劑吡格列酮均可降低脂肪營養(yǎng)不良Bscl2-/-seipin基因敲除（SKO）小鼠氧連N-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）糖蛋白水平，而達格列凈還成功地阻止了肥厚性心肌病的發(fā)展。YE等研究結(jié)果顯示，達格列凈可減輕2型糖尿病并糖尿病性心肌病變小鼠心肌炎癥、纖維化和細胞凋亡，且在聯(lián)合使用二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑沙格列汀后，經(jīng)超聲心動圖評估的小鼠心臟重構(gòu)減弱、腫瘤壞死因子α水平明顯降低。LI等研究表明恩格列凈可改善糖尿病性心肌病小鼠心肌結(jié)構(gòu)和功能，減輕心肌氧化應(yīng)激反應(yīng)及心肌纖維化，而其減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)和纖維化的作用機制為抑制轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）/Smad通路和激活核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）/抗氧化反應(yīng)元件（ARE）通路信號傳導(dǎo)。
總之，雖有多項動物實驗表明SGLT-2抑制劑可改善糖尿病性心肌病相關(guān)心室重構(gòu)，但由于目前尚缺乏相關(guān)臨床研究，因此SGLT-2抑制劑對糖尿病性心肌病相關(guān)心室重構(gòu)的影響還有待于進一步探索。
SGLT-2抑制劑與高血壓心臟病相關(guān)心室重構(gòu)
目前，盡管SGLT-2抑制劑的抗高血壓作用機制尚不完全明確，但由于SGLT-2抑制劑會抑制腎臟近端小管中鈉的重吸收，因此其抗高血壓作用可能是由滲透利尿作用介導(dǎo)的。研究表明，SGLT-2抑制劑可使尿鈉排泄增加30%~60%，進而通過降低血壓而降低心臟后負荷，改善心室-動脈耦合和心臟做功效率。LEE等通過采用高脂飼料喂養(yǎng)自發(fā)性高血壓大鼠32周（共13只）的方式建立了高血壓心力衰竭模型，其中7只大鼠被隨機給予SGLT-2抑制劑恩格列凈（20 mg·kg-1·d-1）12周，結(jié)果顯示恩格列凈除可使大鼠經(jīng)超聲心動圖評估的收縮末期和舒張末期容積正?；?，還可使大鼠收縮功能障礙正?；ū憩F(xiàn)為最大壓力傾斜速度和收縮末期壓力容積關(guān)系斜率降低），同時組織學(xué)分析結(jié)果證實恩格列凈可有效減輕大鼠心房和心室心肌纖維化。ZHANG等通過高血壓合并高脂血癥誘導(dǎo)射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）豬模型并給予達格列凈治療9周，結(jié)果顯示其可通過抑制主動脈交感神經(jīng)張力、炎性反應(yīng)及一氧化氮（NO）-環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）-環(huán)磷酸鳥苷依賴的蛋白激酶（PKG）通路的激活而降低血壓，并逆轉(zhuǎn)左心室向心性重構(gòu)，但達格列凈治療心力衰竭試驗（DAPA-HF）試驗結(jié)果卻顯示，SGLT-2抑制劑降壓作用很小（血壓降低幅度不大）、不能完全解釋SGLT-2抑制劑對心室重構(gòu)的有益作用且不太可能與心力衰竭等心血管事件發(fā)生率的大幅度降低有關(guān)。
由上述內(nèi)容可知，雖有動物實驗表明SGLT-2抑制劑可降低血壓、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，但臨床研究卻證實SGLT-2抑制劑降血壓作用很小，而鑒于目前相關(guān)臨床研究尚很缺乏，因此SGLT-2抑制劑通過降低血壓來改善心室重構(gòu)的作用機制仍無法明確，SGLT-2抑制劑對高血壓心臟病相關(guān)心室重構(gòu)的影響仍需大量臨床研究進一步證實。
SGLT-2抑制劑與心力衰竭后心室重構(gòu)
慢性心力衰竭患者1年病死率為7.2%，1年住院率為31.9%，而急性心力衰竭患者1年病死率、1年住院率分別為17.4%、43.9%。隨著近年來對心力衰竭的研究深入，人們意識到心室重構(gòu)是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的基本機制。DAPA-HF試驗共納入4744例心力衰竭患者并將其分為達格列凈組與標準治療組，結(jié)果顯示達格列凈組患者因心力衰竭住院時間減少30%，心血管死亡減少18%，心力衰竭癥狀明顯改善。BYRNE等通過對雄性C57Bl/6小鼠進行假手術(shù)和主動脈縮窄術(shù)而誘發(fā)其心力衰竭并給予恩格列凈治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)恩格列凈可有效延緩小鼠心功能惡化并改善心臟收縮功能，但小鼠心室重構(gòu)或舒張功能障礙則無明顯改善。The REFORM Trial是在蘇格蘭NHSTayside進行的為期1年的Ⅳ階段隨機、雙盲、安慰劑對照、單中心研究，結(jié)果顯示達格列凈對心力衰竭和2型糖尿病者經(jīng)心臟磁共振成像評估的左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）及左心室射血分數(shù)均無明顯影響。
綜上，SGLT-2抑制劑雖可延緩心臟功能惡化并減少心力衰竭患者臨床終點事件的發(fā)生，但其對左心室重構(gòu)相關(guān)參數(shù)卻無明顯影響，其原因可能與心力衰竭是所有心血管疾病的終末期表現(xiàn)有關(guān)，而SGLT-2抑制劑對心力衰竭后心室重構(gòu)的具體影響也待進一步研究證實。
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編輯：鹿飛
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