Neweraofchronicheartfailuretherapy
方理剛
拮抗交感和神經(jīng)內(nèi)分泌的抗心力衰竭(簡稱"心衰")藥物、心臟再同步化治療、植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器、心室輔助裝置以及心臟移植等明顯改善了慢性射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heartfailurewithreducedejectionfraction，HFrEF)患者預(yù)后。其中，藥物仍是大多數(shù)慢性心衰患者的最重要治療手段，除了心衰指南中推薦的β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinreceptorblocker，ARB)、醛固酮受體拮抗劑和依伐布雷定等改善心衰預(yù)后的藥物，近幾年包括血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensinreceptor-neprilysininhibitor，ARNI)、格列凈類及可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(solubleguanylatecyclase，sGC)激活劑等新穎口服藥物不斷出現(xiàn)，使慢性心衰的治療進(jìn)入了針對心衰發(fā)生發(fā)展多種機(jī)制的多靶點(diǎn)治療的新時(shí)代，給廣大心衰患者帶來了進(jìn)一步的獲益。1
ARNI
鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑
鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependentglucosetransporters2，SGLT-2)抑制劑是一類新型抗糖尿病藥物，可通過抑制SGLT-2從而減少腎臟近曲小管葡萄糖重吸收，降低血糖，并改善胰島素抵抗，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。SGLT-2抑制劑通過多種機(jī)制發(fā)揮心肌保護(hù)作用，最終影響心血管結(jié)局。其滲透性利尿作用可減輕心臟前后負(fù)荷，輕度降低血壓，減少心肌工作氧耗；促進(jìn)脂肪分解，輕度升高酮體水平，增加線粒體內(nèi)ATP的生成和儲備，改善心臟能量代謝；間接抑制心肌細(xì)胞的纖維化，延緩或改善心臟重構(gòu)。EMPA-REGOUTCOME(恩格列凈)、DECLARE-TIMI58研究(達(dá)格列凈)、CANVAS研究(卡格列凈)和CVD-REAL等眾多臨床研究證據(jù)表明，SGLT-2抑制劑明顯降低合并心血管疾病或伴心血管高危因素的2型糖尿病的心血管風(fēng)險(xiǎn)，并對輕、中度腎功能不全患者有潛在的腎臟功能保護(hù)作用。這些研究為SGLT-2抑制劑應(yīng)用于心衰患者提供了有利證據(jù)。達(dá)格列凈預(yù)防心力衰竭不良結(jié)局研究(DAPA-HF)也是HFrEF藥物治療方面具有里程碑意義的臨床研究。研究入選NYHAⅡ～Ⅳ級、LVEF≤40%、估測的腎小球?yàn)V過率(eGFR)≥30ml·min-1·1.73m-2的HFrEF患者4744例，在指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)抗心衰藥物治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為達(dá)格列凈和安慰劑兩組，經(jīng)過18.2個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示達(dá)格列凈使主要終點(diǎn)心血管死亡或心衰惡化降低26%，全因死亡降低17%，心血管死亡減少18%，且達(dá)格列凈使糖尿病或非糖尿病的心衰患者均受益[3]。DAPA-HF研究推動了心衰治療理念變遷，使達(dá)格列凈成為治療HFrEF的抗心衰藥物。此后的EMPEROR-Reduced研究針對恩格列凈的抗心衰作用，共入選3730例HFrEF患者，入選標(biāo)準(zhǔn)基本同DAPA-HF研究，但eGFR可更低(≥20ml·min-1·1.73m-2)，同樣在指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)抗心衰藥物治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為恩格列凈和安慰劑兩組，經(jīng)過16個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示恩格列凈使主要終點(diǎn)心血管死亡或心衰惡化降低25%，心衰住院降低30%，也同樣使糖尿病或非糖尿病的心衰患者均受益，并減緩eGFR減低，但增加生殖系統(tǒng)感染[4]。此外，恩格列凈降低門診和住院患者心衰惡化(需重癥監(jiān)護(hù)、升壓藥、正性肌力藥、機(jī)械支持或外科干預(yù))的風(fēng)險(xiǎn)和次數(shù)。EMPEROR-Reduced研究為SGLT-2抑制劑成為HFrEF治療一線用藥增添了新證據(jù)。因資金及COVID-19流行提前終止的SOLOIST-WHF研究表明，對存在失代償性心衰的2型糖尿病患者，在心衰穩(wěn)定后應(yīng)用SGLT-1和SGLT-2雙重抑制劑索格列凈，可降低心血管死亡、住院及心衰緊急訪視，且未增加酮癥酸中毒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，除再一次證實(shí)了SGLT-2抑制劑對HFrEF患者的益處外，首次提示SGLT-2抑制劑可能對HFpEF有益。后續(xù)的EMPEROR-Preserved和DELIVER研究將驗(yàn)證SGLT-2抑制劑在HFpEF中的療效。DAPA-HF、EMPEROR-Reduced和SOLOIST-WHF三項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)一步夯實(shí)了SGLT-2抑制劑在HFrEF患者中的良好療效，可以預(yù)見SGLT-2抑制劑將會被各國心衰指南納入HFrEF的標(biāo)準(zhǔn)治療，并作為Ⅰ級推薦用于經(jīng)指南推薦的靶劑量或最大耐受劑量標(biāo)準(zhǔn)抗心衰藥物治療后仍有癥狀的HFrEF患者，或進(jìn)一步拓寬應(yīng)用范圍。有薈萃分析通過間接比較，對HFrEF患者而言在降低心血管死亡或心衰住院，或單獨(dú)的心血管死亡方面，SGLT-2抑制劑并不優(yōu)于沙庫巴曲纈沙坦或維利西呱(vericiguat)；而在降低心衰住院方面，SGLT-2抑制劑與沙庫巴曲纈沙坦無差別，而達(dá)格列凈優(yōu)于維利西呱。3
sGC激活劑
維利西呱為口服的sGC激活劑，通過直接激動sGC以及提高心肌細(xì)胞對內(nèi)源性一氧化氮(NO)敏感性的雙重作用機(jī)制而增強(qiáng)NO-sGC-cGMP通路，從而減輕心臟重構(gòu)、改善血管功能而治療慢性心衰。VICTORIA研究是一項(xiàng)在HFrEF受試者中評估維利西呱的有效性與安全性的隨機(jī)平行、安慰劑對照、雙盲、事件驅(qū)動、多中心Ⅲ期全球臨床試驗(yàn)，入選了5050例在接受指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)抗心衰藥物治療基礎(chǔ)上心衰惡化的高?；颊?，平均LVEF29%，結(jié)果表明3個(gè)月后主要終點(diǎn)心血管死亡或心衰住院較安慰劑降低10%，并且安全性和耐受性良好[5]。該研究為高危HFrEF患者的治療提供了療效和安全性確切的新的抗心衰藥物，具有重大治療意義，并可能開啟sGC激活劑的其他臨床研究的大門。Cenderitide是一種新型雙重鳥苷酸環(huán)化酶(pGCA/pGCB)激活劑，不僅直接激活pGCA和pGCB，還可增加循環(huán)內(nèi)源性利鈉肽水平，并促進(jìn)cGMP的升高。Cenderitide的Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，在使用左室輔助裝置的心衰患者皮下用藥后，血漿A型利鈉肽、B型利鈉肽、C型利鈉肽和cGMP水平均增加，期待后續(xù)的臨床研究。4
其他藥物
長期以來，正性肌力藥物可改善血流動力學(xué)，但并不能改善心衰患者臨床預(yù)后，而選擇性心肌肌球蛋白激動劑Omecamtivmecarbil(OM)改變了這種狀況。OM與心肌肌球蛋白ATP酶催化區(qū)結(jié)合，增加肌球蛋白與肌動蛋白的結(jié)合能力，增加心肌收縮力，不影響心肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度或心肌耗氧量。Ⅱ期臨床試驗(yàn)COSMICHF研究表明，OM可延長收縮期射血時(shí)間、增加心排血量，降低心率、NT-proBNP、左室舒張末徑和收縮末徑。GALACTICHF是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的國際性多中心Ⅲ期臨床研究，納入住院或1年內(nèi)住院或急診治療的8256例HFrEF患者(LVEF≤35%，NYHAⅡ～Ⅳ級，利鈉肽升高)，平均年齡65歲，且均已接受包括SGLT-2抑制劑、ARNI等心衰標(biāo)準(zhǔn)治療。與安慰劑比較，OM降低主要終點(diǎn)首次心衰事件(心衰住院治療和其他心衰緊急治療)及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)8%[6]。GALACTICHF研究首次證實(shí)，不影響細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度或心肌耗氧量、選擇性地增加HFrEF患者心臟收縮力的正性肌力藥物，可改善心血管事件臨床結(jié)局。最終可發(fā)展至慢性心衰的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心肌淀粉樣變的治療方面也有進(jìn)展。氯苯唑酸(tafamidis)與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)結(jié)合，阻止TTR四聚體解離和淀粉樣物質(zhì)生成。ATTR-ACT研究觀察氯苯唑酸對TTR淀粉樣變心肌病的療效，與安慰劑比較，在治療30個(gè)月時(shí)氯苯唑酸降低全因死亡率30%和心血管相關(guān)住院率32%，野生型以及NYHAⅠ/Ⅱ級患者受益，但Ⅲ級患者未獲益，此外，氯苯唑酸提高患者運(yùn)動能力和生活質(zhì)量，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生與安慰劑無差別。Patisiran是一種通過靜脈注射的雙鏈小干擾性核糖核酸，能特異性結(jié)合TTR的mRNA基因保守序列，特異性沉默TTR的表達(dá)，抑制TTR蛋白的生成，可減少TTR淀粉樣蛋白沉積并促進(jìn)其在外周組織中的清除，恢復(fù)組織的功能。APOLLO研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、全球性Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評估patisiran對伴發(fā)多發(fā)性神經(jīng)病的遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺蛋白淀粉樣變性(hATTR)患者的有效性和安全性，結(jié)果顯示patisiran降低血清TTR達(dá)81%，改善了多神經(jīng)病、生活質(zhì)量、日常活動能力、步行能力、營養(yǎng)狀況和自主神經(jīng)癥狀。心臟亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，patisiran與心肌病的顯著改善有關(guān)，在第18個(gè)月時(shí)使NT-proBNP降低，左室壁厚度、左室舒張末容積減低，心搏量增加，改善整體左室長軸應(yīng)變，基底部應(yīng)變改善最明顯(可作為心臟淀粉樣變治療反應(yīng)的標(biāo)記)，心臟性死亡或住院風(fēng)險(xiǎn)有減低趨勢，patisiran組和安慰劑組總的不良事件發(fā)生率相似，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率也相似[7]。慢性心衰患者常伴有腎功能異常，RAAS抑制劑使用常受限?？诜浗Y(jié)合劑帕替羅默(patiromer)和選擇性陽離子交換劑環(huán)狀硅酸鋯鈉(ZS-9)可治療高鉀血癥，并可長時(shí)間使用，幫助更多的心衰患者服用醛固酮受體拮抗劑及其他RAAS抑制劑，并能用到更高的劑量，同時(shí)避免高鉀血癥，使用鉀結(jié)合劑的患者耐受性良好。5
器械治療
在器械治療方面，對合并功能性二尖瓣反流的慢性心衰，經(jīng)皮二尖瓣修復(fù)治療具有良好前景。COAPT研究表明，與單用指南指導(dǎo)的藥物治療比較，使用二尖瓣鉗夾術(shù)(MitraClip)進(jìn)行二尖瓣經(jīng)導(dǎo)管修復(fù)可降低有癥狀性心力衰竭(LVEF20%～50%)伴中-重度或重度繼發(fā)性二尖瓣反流，減少NYHAⅡ、Ⅲ或Ⅳa級患者的死亡率和心力衰竭住院率，并改善生活質(zhì)量和降低肺動脈收縮壓。但MITRA-FR研究結(jié)果卻顯示MitraClip未能降低功能性二尖瓣反流患者的預(yù)后，與入選人群不同有關(guān)，MITRA-FR研究入選的患者左室擴(kuò)大較COAPT研究明顯，而二尖瓣反流嚴(yán)重程度不如COAPT研究，表明在左室發(fā)生嚴(yán)重重構(gòu)的二尖瓣反流，經(jīng)皮二尖瓣介入是無效的，因此也提示對繼發(fā)性二尖瓣嚴(yán)重反流的心衰患者，積極使用指南指導(dǎo)的抗心衰藥物尤其ARNI后，密切隨訪很重要，以選擇確切的介入時(shí)機(jī)。6
小結(jié)
綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦、維利西呱和SGLT-2抑制劑為代表的新的抗心衰口服藥，很大程度上改善了HFrEF患者的預(yù)后，沙庫巴曲纈沙坦已經(jīng)超越ACEI和ARB，在某種程度上成為RAAS抑制劑的首選用藥，以達(dá)格列凈、恩格列凈為代表的SGLT-2也將成為HFrEF的重要藥物，但期待更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，而維利西呱和OM可成為高危心衰患者治療的重要選擇。隨著更多不同作用機(jī)制的有效抗心衰藥物的聯(lián)合應(yīng)用，有許多問題需要進(jìn)一步探討，如各種藥物最佳的應(yīng)用時(shí)機(jī)，不同藥物如何優(yōu)先選擇，重癥心衰患者對聯(lián)合用藥的耐受性，新藥不良反應(yīng)的長期觀察以及藥物衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等。
參考文獻(xiàn)
本文來源
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