卡博替尼（Cabozantinib，COMETRIQ，XL184）于2012在美國初次被批準用于甲狀腺髓樣癌。卡博替尼在前列腺癌、非小細胞肺癌和肝癌等腫瘤中也顯示出一定的療效。近日，美國FDA批準了卡博替尼（cabozantinib）片劑治療晚期腎細胞癌（RCC）擴大適應(yīng)癥的申請，晚期腎細胞癌患者有了一線治療的新選擇。隨著XL184的適應(yīng)癥不斷擴大所以應(yīng)該重視該藥的臨床應(yīng)用研究。
國際多中心隨機雙肓研究EXAM，卡博替尼 VS 安慰劑治療甲狀腺髓樣癌330 例，主要終點是PFS，次要終點是ORR和OS.
卡博替尼也被NCCN指南推薦用于RET重排的非小細胞肺癌患者。RET重排在所有NSCLC中的發(fā)生率為1%-2%，在排除了EGFR突變、K-ras突變和ALK重排的人群中，RET重排發(fā)生率就會明顯升高。
博替尼抑制RET，MET，VEGFR-1/2/3，KIT，TRKB，FLT-3，AXL和TIE-2的酪氨酸激酶活性，這些酪氨酸激酶受體涉及了腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、血管生成和微環(huán)境維持等。
卡博替尼治療RET重排NSCLC有效率達到44%，緩解期與其他靶向藥相當，雖不及ALK抑制的療效，但優(yōu)于BRAF抑制劑。多數(shù)患者因不良反應(yīng)較重而減量至60mg/日，甚至20mg/日，小劑量治療也顯示出較好的療效。
在2014年ASCO年會上，加利福尼亞杜阿爾特肺癌和胸部腫瘤項目副教授和主任Karen L. Reckamp醫(yī)生公布的一項II期試驗的結(jié)果顯示：EGFR陽性的NSCLC經(jīng)厄洛替尼治療后進展者,厄洛替尼 + 卡博替尼聯(lián)合治療,疾病控制率高達67.6% (25/37)，使85%的患者腫瘤的生長速率明顯下降。
最近有人嘗試把卡博替尼用于（II期臨床試驗，NCT01639508）以下不能切除或轉(zhuǎn)移的NSCLC人群：
KIF5B/RET或其他RET重排
ROS1或NTRK融合
MET或AXL的過表達、擴增或突變
RET, ROS1, 或NTRK融合，或MET、AXL 活化都會引起肺癌細胞的生長，卡博替尼能夠通過抑制上述分子而達到治療肺癌的效果。另外，該藥還可通過其他通過抑制腫瘤生長、血管生成和轉(zhuǎn)移，從而達到讓腫瘤退縮、阻止其生長的作用。
在每周四的“河南省肺癌多學(xué)科會診”過程中，發(fā)現(xiàn)有幾位肺癌患者在EGFR-TKI治療耐藥后經(jīng)人推薦口服XL184。其中一位70歲男性肺腺癌患者，經(jīng)厄洛替尼治療有效，5個月后進展，AZD9291二線治療1個月后腫瘤略有增大，改用XL184口服1個月后腫瘤退縮，不良反應(yīng)為血小板減少。
卡博替尼被美國FDA批準的適應(yīng)癥：晚期轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌(MTC)
劑量、給藥方法：
推薦劑量：140 mg口服，每天1次。
服藥前至少2小時和后至少1小時不要進食。
劑型和規(guī)格：20 mg和80 mg膠囊。
不良反應(yīng)：最常報道藥物不良反應(yīng)(≥25%)是腹瀉，口腔炎，掌足紅腫綜合征(PPES)，體重減輕，食欲不振，惡心，疲乏，口腔痛，發(fā)色變化，味覺障礙，高血壓，腹痛，和便秘。最常見實驗室異常(≥25%)是增加AST，增加 ALT，淋巴細胞減少，堿性磷酸酶增加，低鈣血癥，中性粒細胞減少，血小板減少, 低磷血癥和高膽紅素血癥。
警告：3%發(fā)生消化道穿孔，1%瘺管形成，嚴重的出血（咯血或消化道出血）發(fā)生率為3%。
NSCLC發(fā)生RET 融合。與RET融合的有：KIF5B, CCDC6,TRIM33和 NCOA4，以KIF5B最常見，有7種KIF5B-RET變形。
RET常見突變和磷酸化位點，RET與GFLs和GFRα結(jié)合后活化胞內(nèi)激酶，通過多種重要通路使得細胞存活、分化、運動、增殖和生長。
常見的ROS1融合的形式
以下為使用說明
請仔細閱讀說明書，并在醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥
【藥物名】cabozantinib
【商品名】Cabometyx
【通用名】卡博替尼
【初次獲批時間】2012年
【類別】小分子激酶抑制劑
【靶點】C-met，VEGFR，也有效作用于Ret，Kit，F(xiàn)LT1，F(xiàn)LT3，F(xiàn)LT4，Tie2和AXL，微弱抑制RON和PDGFR-β。
【分子結(jié)構(gòu)】分子式：C28H24FN3O5·C4H6O5分子量為：635.6
【生產(chǎn)公司】Exelixis制藥公司
【適應(yīng)癥】適用于治療進展期、轉(zhuǎn)移性的甲狀腺髓樣癌（MTC）患者，伴有C-met擴增的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
【劑量】用于治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的推薦劑量為每日140 mg，用于晚期非小細胞肺癌的推薦劑量為每日60mg。
【給藥方法】避免與食物同服服，即藥前2小時、服藥后1小時內(nèi)不要進食。持續(xù)用藥直至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)。服用原研藥時請整粒吞服，自行灌裝非正版時推薦使用腸溶膠囊。
服藥12小時內(nèi)不再服用漏服藥物。
服藥期間，不要攝取已知可抑制細胞色素P450酶的食物（如葡萄柚，葡萄柚汁）或營養(yǎng)添加劑。
【劑型和規(guī)格】60 mg CABOMETYX片為黃色薄膜包衣，橢圓形無劃線，和在一側(cè)凹有“XL”和另一側(cè)“60”。40 mg CABOMETYX片是黃色薄膜包衣，三角形無劃線，和在一側(cè)凹有“XL”和另一側(cè)“40”。20 mg CABOMETYX片是黃色薄膜包衣，圓無劃線，和在一側(cè)凹有“XL”和另一側(cè)“20”。
【禁忌癥】無。
【對不良反應(yīng)的劑量調(diào)整】
1、 出現(xiàn)4級血液學(xué)毒性反應(yīng)、3級或以上的非血液學(xué)不良反應(yīng)或者無法耐受的2級不良反應(yīng)時：暫停XL184給藥。
2、 不良反應(yīng)緩解或改善（即達到用藥前狀態(tài)或恢復(fù)至1度）后，按下列方式降低劑量：
a. 既往每天服藥140 mg，下一步治療每天劑量100 mg；
b. 既往每天服藥100 mg，下一步治療每天劑量60 mg；
c. 既往每天服藥60 mg，下一步可耐受的情況下服用60 mg，否則終止用藥。
3、 出現(xiàn)以下任一條的情況，永久停藥：
a. 發(fā)生內(nèi)臟穿孔或形成瘺管；
b. 嚴重出血；
c. 出現(xiàn)嚴重動脈血栓事件 （如心肌梗死，腦梗死）；
d. 腎病綜合征；
e. 惡性高血壓，高血壓危象，采用最佳治療卻仍持續(xù)無法控制的高血壓；
f.下頜骨壞死；
g.可逆的后部白質(zhì)腦病綜合征.
4、 肝功能異常：中、重度肝功能異?；颊卟唤ㄗh服用XL184.
5、 使用CYP3A4抑制劑：接受XL184治療的患者避免聯(lián)合使用強效CYP3A4抑制劑（包括但不限于酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利霉素、利托那韋、印地那韋、奈非那韋、伏立康唑）。
使用強效CYP3A4抑制劑的患者，卡博替尼每天服用劑量減少40 mg（例如：每天劑量140 mg降至100 mg或100 mg降至60 mg）。停止使用強效CYP3A4抑制劑2~3天后，XL184可以恢復(fù)至之前的劑量。
6、 使用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑：如有可行的替代治療，避免長期聯(lián)合使用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑（包括但不限于苯妥英、卡馬西平、 利福平、利福布丁、利福噴丁、苯巴比妥）。
不要攝取已知可誘導(dǎo)細胞色素P450酶活性的食物或營養(yǎng)添加劑（如圣約翰草（貫葉連翹））。
需要使用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑治療的患者，在耐受的情況下，XL184每天服用劑量增加40 mg（例如：每天劑量140 mg增加至180 mg或100 mg增加至140 mg）。停止使用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑2~3天后，XL184可以恢復(fù)至之前的劑量。每天XL184劑量不得超過180mg。
【不良反應(yīng)及處理】
1、 穿孔和瘺管：臨床試驗中，經(jīng)XL184治療后分別有3%和1%的患者出現(xiàn)胃腸穿孔和瘺管。全為重度且1例胃腸瘺管患者死亡（<1%）。經(jīng)xl184治療后有4%的患者發(fā)生非胃腸道瘺管包括氣管>
應(yīng)監(jiān)測患者的穿孔和瘺管癥狀。一旦出現(xiàn)穿孔或瘺管，終止XL184治療。
2、 出血：服用XL184會出現(xiàn)嚴重的甚至致命的出血。與安慰劑組相比，經(jīng)XL184治療的患者出現(xiàn)3度或以上出血事件的發(fā)生率更高（3%對1%）。
近期有出血或咯血病史的患者不得使用XL184治療。
如出現(xiàn)消化道出血，大便潛血（++）以上、嘔血或鮮血便，應(yīng)加強觀察。判斷上消化道出血者（典型指征為柏油樣黑便）應(yīng)禁食，并給予止酸、保護胃粘膜、止血（止血環(huán)酸、立止血等），必要時可以使用奧曲肽；對于下消化道出血者（便中帶偏紅色血），應(yīng)積極給予止血、支持對癥治療，出血無法控制者，必要時需外科處理。
3、血栓事件：經(jīng)XL184治療的患者血栓事件發(fā)生率增加（XL184組和安慰劑組的發(fā)生率：靜脈血栓栓塞6%對3%，動脈血栓栓塞2%對0%）。
結(jié)合患者個體情況，評估血栓發(fā)生風險，遵醫(yī)囑服用阿司匹林預(yù)防血栓相關(guān)風險。適度活動，避免長時間臥床，以免發(fā)生深靜脈血栓。一旦出現(xiàn)急性心肌梗死或任何有臨床意義的動脈血栓栓塞并發(fā)癥指征，應(yīng)終止XL184的治療，并對癥給予溶栓治療。
4、 傷口并發(fā)癥：有報告服用XL184發(fā)生傷口并發(fā)癥。
手術(shù)前至少停用XL184給藥28天。后續(xù)XL184的治療需根據(jù)術(shù)后傷口愈合情況而定。出現(xiàn)需醫(yī)療干預(yù)的傷口并發(fā)癥或傷口開裂則停用XL184。
5、 高血壓：在隨機試驗中，依據(jù)美國全國聯(lián)盟對預(yù)防、診斷、評價和治療高血壓的標準（修訂的JNC標準） 確認，由治療誘發(fā)的1或2期高血壓事件，XL184治療組發(fā)生率增加（61%對安慰劑組30%）。
開始服用XL184前及治療期間應(yīng)有規(guī)律地監(jiān)測血壓。對于經(jīng)臨床干預(yù)仍控制不理想的血壓升高，應(yīng)暫停XL184治療；血壓得到控制時，降低XL184劑量繼續(xù)治療?？垢哐獕褐委煙o法控制的嚴重高血壓則終止服用XL184。
6、 下頜骨壞死：經(jīng)XL184治療的患者有1%發(fā)生下頜骨壞死（ONJ）。ONJ可表現(xiàn)為下頜疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蝕、牙齒或牙周感染、牙痛、牙齦潰瘍或腐蝕、口腔外科手術(shù)后，下頜持續(xù)疼痛、口腔或頜愈合緩慢。
開始服用XL184前及治療期間需定期進行口腔檢查。建議患者養(yǎng)成良好口腔衛(wèi)生習慣。如可能，進行有創(chuàng)的牙科手術(shù)前，至少停止28天的XL184給藥。
7、 手足皮膚反應(yīng)：經(jīng)XL184治療的患者中，有50%發(fā)生手足皮膚反應(yīng)（PPES），13%的患者發(fā)生的嚴重程度為重度（≥3度）。
應(yīng)加強皮膚護理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染；避免壓力或摩擦；使用潤膚霜或潤滑劑，局部使用含尿素和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤滑劑；必要時局部使用抗真菌或抗生素治療。出現(xiàn)3-4度PPES或無法耐受的2度PPES患者暫停服用XL184，直至其恢復(fù)至1級；后續(xù)恢復(fù)XL184治療時降低劑量。
8、 蛋白尿：經(jīng)XL184治療，4例患者（2%）出現(xiàn)蛋白尿，包括1例腎病綜合征，而安慰劑組患者沒有出現(xiàn)。XL184治療期間定期監(jiān)測尿蛋白。
發(fā)生腎病綜合征的患者終止XL184治療。
9、 可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征：可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征 （RPLS）――通過MRI檢測特異性診斷的皮下血管性水腫綜合征，有1例患者（<>
出現(xiàn)RPLS的患者應(yīng)終止XL184治療。
10、 生殖毒性：妊娠婦女服用XL184會導(dǎo)致胎兒損害。暴露在低于XL184臨床推薦劑量下，大鼠即可出現(xiàn)孕胎死亡，同時，大鼠骨骼異常、兔內(nèi)臟異常、畸形發(fā)生率增加。
11、 其他不良反應(yīng)數(shù)據(jù)
經(jīng)XL184治療，超過25%患者發(fā)生，且高于對照組5%的不良反應(yīng)，按發(fā)生率下降排列如下：腹瀉、口腔炎、手足皮膚綜合征（PPES）、體重下降、食欲不振、惡心、乏力、口腔疼痛、頭發(fā)變色、味覺障礙、高血壓、腹痛、便秘。
最常見的實驗室指標異常（＞25%）包括：AST升高，ALT升高，淋巴細胞減少，ALP升高，低鈣血癥，中性粒細胞減少，血小板減少，低磷血癥，高膽紅素血癥。
超過5%患者發(fā)生的3~4度不良反應(yīng)和實驗室指標異常，且與對照組相比高于2%，按發(fā)生率下降排列如下：腹瀉，手足皮膚綜合征（PPES），淋巴細胞減少，低血鈣癥，疲勞，高血壓，乏力，ALT升高，體重下降，口腔炎，食欲不振。
表1 XL184-301方案中經(jīng)XL184治療的患者較對照組不良反應(yīng)發(fā)生率更高的事件 [組間差別≥5%（所有級別1）或發(fā)生率≥2%（3~4度）]
經(jīng)XL184治療的患者有6%發(fā)生致死性不良反應(yīng)，包括出血、肺炎、敗血癥、瘺管、心臟驟停以及具體不詳?shù)乃劳?。安慰劑組有5%患者發(fā)生致命性不良反應(yīng)，包括敗血癥，肺炎和疾病進展。
與安慰劑組9%患者劑量下調(diào)相比，接受XL184治療的患者有79%劑量下調(diào)。與安慰劑患者沒有用藥延遲相比，接受XL184治療的患者用藥延遲中位次數(shù)為1次。因不良反應(yīng)而終止研究的患者，XL184組16%，而安慰劑組為8%。導(dǎo)致永久停用XL184治療最常見不良反應(yīng)是：低鈣血癥，脂肪酶升高，手足皮膚反應(yīng)（PPES），腹瀉，疲勞，高血壓，惡心，胰腺炎，形成氣管瘺和嘔吐。
在不考慮基線數(shù)值高低的情況下，經(jīng)XL184治療的患者首次用藥后，57%患者檢測到促甲狀腺激素（TSH）水平升高，而服用安慰劑患者只有19%。XL184組有92%的患者先前接受過甲狀腺切除術(shù)，XL184治療前有89%的患者正在進行甲狀腺激素替代治療。
依據(jù)修訂的美國JNC有關(guān)預(yù)防、診斷、評價和治療高血壓的分級標準，幾乎所有經(jīng)XL184治療的患者血壓都有所升高（96%對安慰組84%），而且經(jīng)XL184治療血壓明顯升高的情況是安慰劑組的兩倍（61%對30%）。沒有患者出現(xiàn)高血壓危象。
7．藥物相互作用
7.1 CYP3A4抑制劑：健康受試者給予強效CYP3A4抑制劑――酮康唑（每天400 mg，共27天）使單次服用XL184的血漿暴露量（AUC0-inf）增加38%。當服用XL184時避使用強效CYP3A4抑制劑（包括但不限于：酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿扎那韋，印地那韋，奈法唑酮，奈非那韋，利托那韋，沙奎那韋，泰利霉素，伏立康唑）用量和用法見5.5。
7.2 CYP3A4誘導(dǎo)劑：健康受試者給予強效CYP3A4誘導(dǎo)劑――利福平（每天600 mg，共31天）使單次服用XL184的血漿暴露量（AUC0-inf）下降77%。當服用XL184時避免聯(lián)合使用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑（比如：地塞米松，苯妥英，卡馬西平, 利福平，利福布丁，利福噴丁，苯巴比妥，圣約翰草）。 用量和用法見5.6。
8. 藥物儲存。將XL184放置于25°C干燥避光環(huán)境下。臨時攜帶藥物外出時允許溫度范圍為15-30°C。
【藥品外包裝圖片】
原研美國Exelixis公司
印度LUCIUS仿制
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