XL184簡(jiǎn)歷
通用名:卡博替尼(Cabozantinib)
商品名:Cometriq
別名:XL184
主要用于:適用于治療進(jìn)展期、轉(zhuǎn)移性的甲狀腺髓樣癌(MTC)患者,伴有C-met擴(kuò)增的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。
1特點(diǎn)
XL184是具有三個(gè)靶點(diǎn)的抗血管生成的靶向藥,目前還未上市;主要以C-met和VEGFR為靶點(diǎn),抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和血管生成;也有效作用于Ret,Kit,F(xiàn)LT1,F(xiàn)LT3,F(xiàn)LT4,Tie2和AXL,微弱抑制RON和PDGFR-β。
XL184對(duì)骨轉(zhuǎn)病人效果最好!
2如何使用
用于晚期非小細(xì)胞肺癌的推薦劑量為每日60mg,用于治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的推薦劑量為每日140 mg。
給藥方法:避免與食物同服,即藥前2小時(shí)、服藥后1小時(shí)內(nèi)不要進(jìn)食。持續(xù)用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)。服用原研藥時(shí)請(qǐng)整粒吞服,自行灌裝非正版時(shí)推薦使用腸溶膠囊。
服藥12小時(shí)內(nèi)不再服用漏服藥物。
服藥期間,不要攝取已知可抑制細(xì)胞色素P450酶的食物(如葡萄柚,葡萄柚汁)或營(yíng)養(yǎng)添加劑。
小貼士:
XL184的半衰期為100小時(shí)(59~136小時(shí),與劑量和療程無(wú)關(guān)),血藥濃度與抗VEGFR活性顯著相關(guān),最大耐受劑量(MTD)是175mg每天口服一次,標(biāo)準(zhǔn)劑量為125mg每天口服一次。
3XL184與其他藥物
與特羅凱的聯(lián)合使用
XL184(40-50mg每天,換算成原料量是51mg-64mg)+特羅凱(150mg每天,換算成原料量是164mg),二種藥物的血藥濃度不會(huì)互相影響。
125mgXL184+100mg特羅凱效果最好,副作用最大。
50mgXL184+150mg特羅凱效果其次,副作用最小。
50mgXL184+150mg特羅凱被確定為該聯(lián)用方案最佳劑量組合,主要的副作用是腹瀉和粘膜炎。
XL184也可以與易瑞沙或者BIBW2992聯(lián)用,劑量參考聯(lián)合特羅凱方案。
使用CYP3A4抑制劑
接受XL184治療的患者避免聯(lián)合使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑(包括但不限于酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利霉素、利托那韋、印地那韋、奈非那韋、伏立康唑)。
使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑的患者,卡博替尼每天服用劑量減少40 mg(例如:每天劑量140 mg降至100 mg或100 mg降至60 mg)。停止使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑2~3天后,XL184可以恢復(fù)至之前的劑量。
使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑
如有可行的替代治療,避免長(zhǎng)期聯(lián)合使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑(包括但不限于苯妥英、卡馬西平、 利福平、利福布丁、利福噴丁、苯巴比妥)。
不要攝取已知可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶活性的食物或營(yíng)養(yǎng)添加劑(如圣約翰草(貫葉連翹))。
需要使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑治療的患者,在耐受的情況下,XL184每天服用劑量增加40 mg(例如:每天劑量140 mg增加至180 mg或100 mg增加至140 mg)。停止使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑2~3天后,XL184可以恢復(fù)至之前的劑量。每天XL184劑量不得超過(guò)180mg。
4對(duì)不良反應(yīng)的劑量調(diào)整
1. 出現(xiàn)4級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)、3級(jí)或以上的非血液學(xué)不良反應(yīng)或者無(wú)法耐受的2級(jí)不良反應(yīng)時(shí):暫停XL184給藥。
2. 不良反應(yīng)緩解或改善(即達(dá)到用藥前狀態(tài)或恢復(fù)至1度)后,按下列方式降低劑量:
既往每天服藥140 mg,下一步治療每天劑量100 mg;
既往每天服藥100 mg,下一步治療每天劑量60 mg;
既往每天服藥60 mg,下一步可耐受的情況下服用60 mg,否則終止用藥。
3. 出現(xiàn)以下任一條的情況,永久停藥:
發(fā)生內(nèi)臟穿孔或形成瘺管;
嚴(yán)重出血;
出現(xiàn)嚴(yán)重動(dòng)脈血栓事件 (如心肌梗死,腦梗死);
腎病綜合征;
惡性高血壓,高血壓危象,采用最佳治療卻仍持續(xù)無(wú)法控制的高血壓;
下頜骨壞死;
可逆的后部白質(zhì)腦病綜合征。
4. 肝功能異常:中、重度肝功能異?;颊卟唤ㄗh服用XL184。
5不良反應(yīng)及處理
1. 穿孔和瘺管
臨床試驗(yàn)中,經(jīng)XL184治療后分別有3%和1%的患者出現(xiàn)胃腸穿孔和瘺管。全為重度且1例胃腸瘺管患者死亡,應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的穿孔和瘺管癥狀。一旦出現(xiàn)穿孔或瘺管,終止XL184治療。
2. 出血
服用XL184會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的甚至致命的出血。與安慰劑組相比,經(jīng)XL184治療的患者出現(xiàn)3度或以上出血事件的發(fā)生率更高(3%對(duì)1%)。
近期有出血或咯血病史的患者不得使用XL184治療。
如出現(xiàn)消化道出血,大便潛血(++)以上、嘔血或鮮血便,應(yīng)加強(qiáng)觀察。判斷上消化道出血者(典型指征為柏油樣黑便)應(yīng)禁食,并給予止酸、保護(hù)胃粘膜、止血(止血環(huán)酸、立止血等),必要時(shí)可以使用奧曲肽;對(duì)于下消化道出血者(便中帶偏紅色血),應(yīng)積極給予止血、支持對(duì)癥治療,出血無(wú)法控制者,必要時(shí)需外科處理。
3. 血栓事件
經(jīng)XL184治療的患者血栓事件發(fā)生率增加(XL184組和安慰劑組的發(fā)生率:靜脈血栓栓塞6%對(duì)3%,動(dòng)脈血栓栓塞2%對(duì)0%)。
結(jié)合患者個(gè)體情況,評(píng)估血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),遵醫(yī)囑服用阿司匹林預(yù)防血栓相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。適度活動(dòng),避免長(zhǎng)時(shí)間臥床,以免發(fā)生深靜脈血栓。一旦出現(xiàn)急性心肌梗死或任何有臨床意義的動(dòng)脈血栓栓塞并發(fā)癥指征,應(yīng)終止XL184的治療,并對(duì)癥給予溶栓治療。
4. 傷口并發(fā)癥
有報(bào)告服用XL184發(fā)生傷口并發(fā)癥。
手術(shù)前至少停用XL184給藥28天。后續(xù)XL184的治療需根據(jù)術(shù)后傷口愈合情況而定。出現(xiàn)需醫(yī)療干預(yù)的傷口并發(fā)癥或傷口開(kāi)裂則停用XL184。
5. 高血壓
在隨機(jī)試驗(yàn)中,依據(jù)美國(guó)全國(guó)聯(lián)盟對(duì)預(yù)防、診斷、評(píng)價(jià)和治療高血壓的標(biāo)準(zhǔn)(修訂的JNC標(biāo)準(zhǔn)) 確認(rèn),由治療誘發(fā)的1或2期高血壓事件,XL184治療組發(fā)生率增加(61%對(duì)安慰劑組30%)。
開(kāi)始服用XL184前及治療期間應(yīng)有規(guī)律地監(jiān)測(cè)血壓。對(duì)于經(jīng)臨床干預(yù)仍控制不理想的血壓升高,應(yīng)暫停XL184治療;血壓得到控制時(shí),降低XL184劑量繼續(xù)治療。抗高血壓治療無(wú)法控制的嚴(yán)重高血壓則終止服用XL184。
6.下頜骨壞死
經(jīng)XL184治療的患者有1%發(fā)生下頜骨壞死(ONJ)。ONJ可表現(xiàn)為下頜疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蝕、牙齒或牙周感染、牙痛、牙齦潰瘍或腐蝕、口腔外科手術(shù)后,下頜持續(xù)疼痛、口腔或下頜愈合緩慢。
開(kāi)始服用XL184前及治療期間需定期進(jìn)行口腔檢查。建議患者養(yǎng)成良好口腔衛(wèi)生習(xí)慣。如可能,進(jìn)行有創(chuàng)的牙科手術(shù)前,至少停止28天的XL184給藥。
7. 手足皮膚反應(yīng)
經(jīng)XL184治療的患者中,有50%發(fā)生手足皮膚反應(yīng)(PPES),13%的患者發(fā)生的嚴(yán)重程度為重度(≥3度)。
應(yīng)加強(qiáng)皮膚護(hù)理,保持皮膚清潔,避免繼發(fā)感染;避免壓力或摩擦;使用潤(rùn)膚霜或潤(rùn)滑劑,局部使用含尿素和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤(rùn)滑劑;必要時(shí)局部使用抗真菌或抗生素治療。出現(xiàn)3-4度PPES或無(wú)法耐受的2度PPES患者暫停服用XL184,直至其恢復(fù)至1級(jí);后續(xù)恢復(fù)XL184治療時(shí)降低劑量。
8.蛋白尿
經(jīng)XL184治療,4例患者(2%)出現(xiàn)蛋白尿,包括1例腎病綜合征,而安慰劑組患者沒(méi)有出現(xiàn)。XL184治療期間定期監(jiān)測(cè)尿蛋白。
發(fā)生腎病綜合征的患者終止XL184治療。
9.可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征
可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征 (RPLS)――通過(guò)MRI檢測(cè)特異性診斷的皮下血管性水腫綜合征,有1例患者出現(xiàn)RPLS的患者應(yīng)終止XL184治療。
10.生殖毒性
妊娠婦女服用XL184會(huì)導(dǎo)致胎兒損害。暴露在低于XL184臨床推薦劑量下,大鼠即可出現(xiàn)孕胎死亡,同時(shí),大鼠骨骼異常、兔內(nèi)臟異常、畸形發(fā)生率增加。
6藥物儲(chǔ)存
將XL184放置于25°C以下干燥避光環(huán)境中。臨時(shí)攜帶藥物外出時(shí)允許溫度范圍為15-30°C。
由于XL184還未正式上市,以上資料僅供覓友們參考。
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