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神經(jīng)時(shí)訊

急性缺血性卒中（AIS）治療的關(guān)鍵在于盡早開通閉塞血管，挽救缺血半暗帶。1995年的NINDS研究奠定了重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓治療AIS的基石。大量臨床實(shí)踐與實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了靜脈溶栓能夠挽救缺血半暗帶，減輕AIS患者神經(jīng)功能缺損，改善預(yù)后。隨著國際和國內(nèi)AIS再灌注治療相關(guān)臨床研究不斷深入，陸續(xù)增添了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

[ 超時(shí)間窗靜脈溶栓 ]

靜脈溶栓應(yīng)用時(shí)限導(dǎo)致受眾有限，但超時(shí)間窗血管開通獲益可能性下降，且出血風(fēng)險(xiǎn)增加。經(jīng)過不斷的探索，發(fā)現(xiàn)通過嚴(yán)格的影像學(xué)篩選，超時(shí)間窗患者也可從靜脈溶栓或血管內(nèi)治療中獲益。2018年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道，對(duì)于頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段和大腦中動(dòng)脈M1段閉塞6~24 h的患者，根據(jù)DAWN研究和DEFUSE 3研究的入選標(biāo)準(zhǔn)可以進(jìn)行介入治療。

側(cè)支循環(huán)是到院缺血核心體積和到院24 h內(nèi)缺血核心增長速率的獨(dú)立影響因素。不同側(cè)支循環(huán)模式導(dǎo)致缺血核心增長速率的差異，即使在超過48 h后依然在持續(xù)。且再灌注后不良預(yù)后獨(dú)立預(yù)測因子中，高美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、低Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分（ASPECTS）、癥狀性顱內(nèi)出血、無錯(cuò)配均與側(cè)支循環(huán)狀態(tài)密切相關(guān)。缺血半暗帶在良好側(cè)支循環(huán)支持下，多達(dá)50%的大血管閉塞患者的梗死核心緩慢增大。

因此，EXTEND研究人員假設(shè)，用藥物進(jìn)行血運(yùn)重建與機(jī)械血運(yùn)重建在再灌注和功能結(jié)果上可能具有一致性。選擇梗死灶較小、半暗帶較大的患者，藥物溶栓可以像機(jī)械溶栓一樣在晚時(shí)間窗進(jìn)行。2019年EXTEND研究證實(shí)：經(jīng)多模影像篩選發(fā)病4.5~9 h的患者可從靜脈溶栓中獲益。WAKE-UP研究證實(shí)：滿足DWI-FLAIR不匹配的醒后卒中患者可從溶栓中獲益。由于WAKE-UP臨床研究結(jié)果的發(fā)表，EXTEND研究被提前終止。但WAKE-UP不同于EXTEND研究，針對(duì)的是那些可能有機(jī)會(huì)在標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間窗內(nèi)溶栓的患者和沒有使用半暗帶影像指導(dǎo)的患者。

EXTEND研究是急性卒中的又一個(gè)里程碑式的研究，它將靜脈溶栓時(shí)間窗延長到了9 h，可以使更多患者有機(jī)會(huì)接受溶栓治療。EXTEND研究和DAWN研究、DEFUSE 3研究并不沖突，對(duì)于發(fā)病4.5 h以后的卒中患者，如符合EXTEND研究標(biāo)準(zhǔn)可以進(jìn)行靜脈溶栓治療，如符合DAWN研究和DEFUSE 3研究標(biāo)準(zhǔn)，可以進(jìn)行介入治療。在介入治療之前靜脈溶栓是否能獲益，目前還不得而知。對(duì)于大血管閉塞性卒中，需要進(jìn)一步的隨機(jī)臨床試驗(yàn)來比較在晚時(shí)間窗基于半暗帶影像選擇的患者直接機(jī)械取栓及橋接取栓的優(yōu)劣。

2020年3月Tsivgoulis等公布了一項(xiàng)Meta分析結(jié)果，評(píng)價(jià)采用先進(jìn)影像學(xué)技術(shù)篩選發(fā)病時(shí)間不詳或發(fā)病超過4.5 h時(shí)間窗的患者給予靜脈溶栓的療效。研究共納入了4項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（859例），包括ECASS Ⅳ、EXTEND［最后看起來正常到rt-PA推注的平均時(shí)間7.2 h（IQR：6.2~8.1）］、Michel［9.4 h（IQR：6.5~13.4）］和WAKE-UP［10.3 h（IQR：8.1~12）］，最終作者認(rèn)為，對(duì)于未知發(fā)病時(shí)間或癥狀發(fā)作＞4.5 h的AIS患者，采用先進(jìn)的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)篩選靜脈溶栓的患者，盡管癥狀性顱內(nèi)出血（sICH）風(fēng)險(xiǎn)增加，但在3個(gè)月時(shí)完全再通和功能改善的可能性更高。存在缺血性核心-半暗帶不匹配或FLAIR-DWI不匹配基線神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)者能夠從靜脈溶栓治療中獲益?？梢?，通過嚴(yán)格的影像學(xué)篩選，擁有良好側(cè)支循環(huán)且具備一定錯(cuò)配體積的超時(shí)間窗AIS患者可選擇靜脈溶栓。

[ 靜脈溶栓藥物新進(jìn)展 ]

rt-PA是目前公認(rèn)的靜脈溶栓一線藥物，NINDS研究及ECASS Ⅲ研究奠定了rt-PA溶栓治療的核心地位。我國指南亦推薦發(fā)病6 h內(nèi)的AIS患者，若不適合rt-PA治療，應(yīng)按照適應(yīng)證和禁忌證篩選可給予靜脈尿激酶治療（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

新型溶栓藥替萘普酶（TNK）也越來越受到關(guān)注，TNK相對(duì)半衰期長，給藥方便，血管再通率高，可能有更好的臨床應(yīng)用前景。2018 EXTEND-IA研究證實(shí)橋接治療中TNK優(yōu)于rt-PA。

2022年7月Menon等公布了AcT試驗(yàn)結(jié)果，AcT試驗(yàn)是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、非劣效性、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，入組發(fā)病4.5 h內(nèi)的AIS并伴有神經(jīng)功能缺損的成年患者，符合條件的患者按1∶1被隨機(jī)分配至靜脈注射TNK組（0.25 mg/kg）或rt-PA組（0.9 mg/kg）。主要結(jié)局是治療后90~120 d mRS評(píng)分為0~1分的比例。結(jié)果提示，在AIS發(fā)作4.5 h內(nèi)，采用TNK靜脈溶栓治療的療效及安全性不劣于rt-PA，置信區(qū)間下限達(dá)到了預(yù)設(shè)的-5%的非劣效界值。在安全性方面，2組的24 h內(nèi)sICH率和90 d死亡率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AcT試驗(yàn)是缺血性卒中領(lǐng)域迄今為止進(jìn)行的最大規(guī)模的TNK溶栓試驗(yàn)，為4.5 h內(nèi)0.25 mg/kg TNK對(duì)缺血性卒中患者靜脈溶栓提供了高質(zhì)量證據(jù)。

TASTE-A是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲法評(píng)價(jià)結(jié)局、Ⅱ期、優(yōu)效性臨床試驗(yàn)。符合條件的患者在移動(dòng)卒中單元（MSU）上，經(jīng)知情同意后，將被隨機(jī)分配至0.9 mg/kg rt-PA組或0.25 mg/kg TNK組，基線NIHSS評(píng)分作為分層因素。到達(dá)醫(yī)院（5家三級(jí)醫(yī)院）后將進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)多模式CT掃描，包括灌注CT，以進(jìn)行主要終點(diǎn)評(píng)估及后續(xù)治療。TASTE-A研究將溶栓治療置于院前急救環(huán)節(jié)，與rt-PA溶栓相比，使用TNK溶栓能夠使患者更快地獲得溶栓治療，能夠更有效地降低患者的低灌注體積，使患者的臨床癥狀得到早期改善。TASTE-A研究認(rèn)為：在MSU使用TNK 0.25 mg/kg溶栓，可提高血管再通率且無安全性風(fēng)險(xiǎn)。

此外，一些試驗(yàn)正在探索TNK在癥狀出現(xiàn)后4.5 h以上通過影像學(xué)選擇進(jìn)行延長時(shí)間窗靜脈溶栓的有效性和安全性。TWIST是一項(xiàng)多中心的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲法評(píng)價(jià)結(jié)局的臨床試驗(yàn)，在10個(gè)國家的77家醫(yī)院進(jìn)行。該研究納入了伴有肢體運(yùn)動(dòng)障礙且NIHSS評(píng)分≥3分，或有失語的醒后卒中患者，不經(jīng)高級(jí)影像篩選（只經(jīng)頭顱CT平掃檢查），并在醒來后4~5 h內(nèi)接受TNK溶栓?；颊弑浑S機(jī)分配（1∶1）到靜脈注射TNK（0.25 mg/kg）或?qū)φ战M（無溶栓治療）。研究顯示：只經(jīng)過頭顱CT平掃篩選的醒后卒中患者經(jīng)TNK溶栓，與不經(jīng)溶栓的對(duì)照組相比，功能預(yù)后并未得到改善。但符合方案集的敏感性分析顯示，有45.6%的TNK組患者獲得了3個(gè)月mRS 0~1分，對(duì)照組中這一比例為38.0%（P=0.06）。同時(shí)TNK組的sICH比例在數(shù)值上仍高于對(duì)照組（3.2% vs 1.1%，P=0.09）。該研究的陰性結(jié)果受樣本量限制影響，還可能與對(duì)照組較高的動(dòng)脈內(nèi)取栓比例相關(guān)。目前的證據(jù)不支持僅靠頭顱CT平掃篩選在醒后或長時(shí)間窗AIS患者中使用TNK治療。

目前全球范圍內(nèi)還有多個(gè)TNK溶栓相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，以探究TNK對(duì)于輕型卒中、大動(dòng)脈閉塞、后循環(huán)卒中、橋接取栓、動(dòng)脈溶栓、MSU等一系列臨床實(shí)踐問題的有效性及安全性。這些試驗(yàn)成果將進(jìn)一步解決TNK溶栓相關(guān)的適用人群與探索新模式。

[ 重視影像學(xué)篩查 ]

在AIS的救治中，及早明確診斷是治療的前提，而影像診斷是不可或缺的環(huán)節(jié)，其主要目的是評(píng)估腦受損的范圍及指導(dǎo)治療，指導(dǎo)靜脈溶栓恢復(fù)血流，挽救缺血半暗帶，減少出血性轉(zhuǎn)化。

快速平掃CT檢查可以作為診斷初篩手段，隨著成像設(shè)備分辨力的提高和醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的積累，不僅能夠做出一個(gè)簡單的“不是出血”的判斷，還能夠通過灰白質(zhì)界限不清、腦溝變淺、腦組織腫脹、豆?fàn)詈诉吘壊磺濉u葉條帶征消失、頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈高密度征等提示早期腦梗死的CT征象，以判斷缺血梗死的范圍。

基線ASPECTS能夠很好地預(yù)測患者功能恢復(fù)結(jié)果及靜脈溶栓后出現(xiàn)sICH的概率。與DWI-ASPECTS評(píng)分為8~10分的患者（2.6%）相比，DWI-ASPECTS評(píng)分為0~7分的患者（15.1%，P=0.004）的sICH出現(xiàn)概率明顯更高。調(diào)整臨床基線變量（年齡、NIHSS、溶栓時(shí)間）后，DWI-ASPECTS仍然是sICH的獨(dú)立預(yù)測因素。

對(duì)于時(shí)間窗內(nèi)的靜脈溶栓，并不需要多模態(tài)影像判斷缺血半暗帶。但是對(duì)于超時(shí)間窗患者或醒后卒中等起病時(shí)間未知的患者，臨床上主要通過影像學(xué)的方法來篩查缺血半暗帶，酌情予以靜脈溶栓。

CT灌注成像和MR灌注加權(quán)成像都可用于缺血半暗帶的評(píng)估，但是這兩種方法顯示的灌注減低的范圍常常是包括了良性低灌注的腦區(qū)（不增加再灌注也不會(huì)梗死的腦組織），因此有可能高估缺血半暗帶的范圍。

急性腦血管病早期的另一項(xiàng)重要的影像評(píng)估就是患者側(cè)支循環(huán)狀況的評(píng)估?；€的側(cè)支循環(huán)評(píng)分與其卒中后90 d的結(jié)局（mRS評(píng)分）明顯相關(guān)，是決定最終腦梗死體積的主要因素。而良好的側(cè)支循環(huán)也是靜脈溶栓及各種血管內(nèi)治療血管再通率高、出血轉(zhuǎn)化率低的標(biāo)志，現(xiàn)已成為各種血管再通治療的必備指標(biāo)。

2020年1月來自德國的Cheng等在Stroke上發(fā)表了WAKE-UP試驗(yàn)的事后分析結(jié)果，目的在于驗(yàn)證定量測量的Flair相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度（FLAIR-rSI）是改變治療療效的相關(guān)因素。分析結(jié)果顯示，對(duì)于WAKE-UP試驗(yàn)中視覺判斷無明顯腦實(shí)質(zhì)Flair高信號(hào)的患者，DWI病灶的較高FLAIR-rSI與靜脈溶栓療效的下降有關(guān)。

因此，早期影像學(xué)檢查對(duì)于AIS的再灌注治療方案的制定、治療效果的評(píng)價(jià)和預(yù)后的判斷都有非常重要的作用，臨床醫(yī)師需要根據(jù)患者具體情況選擇合適的影像學(xué)檢查予以個(gè)體化精準(zhǔn)評(píng)估。

本文內(nèi)容節(jié)選自：張運(yùn)，裴月紅，傅瑜. 急性缺血性卒中靜脈溶栓治療進(jìn)展[J]. 中華腦血管病雜志(電子版), 2023, 17(02): 83-88. doi: 10.11817/j.issn.1673-9248.2023.02.001

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