作者：周華 姚亞克 俞云松 周建英
本文刊于：中華內(nèi)科雜志, 2017,56(05): 340-343
一、多黏菌素
多黏菌素是針對(duì)革蘭陰性菌的脂肽類(lèi)抗生素。自19世紀(jì)50年代開(kāi)始用于臨床，因?yàn)槟I毒性和神經(jīng)毒性自70年代使用減少。因革蘭陰性菌廣泛增長(zhǎng)的耐藥性、新抗生素研制貧乏，近10年來(lái)多黏菌素重新成為臨床醫(yī)生的選擇。主要針對(duì)碳青霉烯耐藥的腸桿菌科細(xì)菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌。
多黏菌素B和多黏菌素E分子結(jié)構(gòu)上只有一個(gè)氨基酸的差別。臨床使用的多黏菌素B為活性成分；甲磺酸鹽多黏菌素E為無(wú)活性的前體成分，體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性成分多黏菌素E[1]。1 mg多黏菌素B等于10 000 IU，100萬(wàn)IU甲磺酸鹽多黏菌素E等于80 mg、相當(dāng)于34 mg活性多黏菌素E。SENTRY耐藥監(jiān)測(cè)項(xiàng)目(2006—2009年)的耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，多黏菌素B和多黏菌素E具有相似的體外抗菌活性，對(duì)銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌耐藥率<0.1%～1.5%，MIC 90≤0.5～1 mg/L[2]。美國(guó)臨床標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(CLSI)規(guī)定的銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌及其他非腸桿菌科細(xì)菌，多黏菌素的敏感折點(diǎn)為≤2 mg/L[3]。歐洲抗生素敏感性試驗(yàn)委員會(huì)規(guī)定的銅綠假單胞菌多黏菌素的敏感折點(diǎn)為≤2 mg/L，鮑曼不動(dòng)桿菌和腸桿菌科細(xì)菌多黏菌素的敏感折點(diǎn)為≤4 mg/L[4]。
1．多黏菌素E：
甲磺酸鹽多黏菌素E在體內(nèi)主要經(jīng)腎臟清除，多黏菌素E則主要不是通過(guò)腎臟清除[5]。甲磺酸鹽多黏菌素E在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)化為多黏菌素E。腎臟替代治療可以清除甲磺酸鹽多黏菌素E和多黏菌素E。甲磺酸鹽多黏菌素E的使用劑量需要根據(jù)患者腎功能狀態(tài)及血液透析情況進(jìn)行調(diào)整。腎功能正常者，靜脈注射甲磺酸鹽多黏菌素E 300萬(wàn)IU每8小時(shí)1次，達(dá)到2 mg/L的多黏菌素E血漿穩(wěn)定濃度需要36 h以上[6]。使用負(fù)荷劑量能使?jié)舛冗_(dá)標(biāo)時(shí)間縮短，600萬(wàn)IU和900萬(wàn)IU負(fù)荷劑量給藥后8 h血漿平均濃度可以分別達(dá)到1.34 mg/L和2.65 mg/L[7,8]。肌酐清除率>80 ml/min者，按照美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)及歐洲藥物管理局(EMA)推薦的最大劑量給藥(甲磺酸鹽多黏菌素E每日劑量900萬(wàn)IU)，僅有65%～75%的患者可以達(dá)到1 mg/L的多黏菌素E血漿穩(wěn)定濃度。多黏菌素對(duì)銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌MIC90≤0.5～1 mg/L，在這種劑量情況下如果聯(lián)合其他有協(xié)同作用的抗菌藥物可以取得大部分臨床治療有效[9]。但由于血漿中多黏菌素E僅50%以游離成分存在，對(duì)MIC為1 mg/L的細(xì)菌，需要達(dá)到血漿濃度2 mg/L才能有效。對(duì)接受腎臟替代治療的患者，要達(dá)到多黏菌素E血漿穩(wěn)定濃度2 mg/L，推薦給予負(fù)荷劑量甲磺酸鹽多黏菌素E 900萬(wàn)IU；24 h后間斷血液透析患者給藥100萬(wàn)IU每12小時(shí)1次，持續(xù)腎臟替代治療(CRRT)患者給藥430萬(wàn)IU每8小時(shí)1次或630萬(wàn)IU每12小時(shí)1次[9]。
甲磺酸鹽多黏菌素E及多黏菌素E不易穿透血腦屏障，在腦膜無(wú)炎癥及有炎癥情況下分別是血濃度的7%和11%[10]。如需用其治療耐藥革蘭陰性菌中樞感染，建議全身用藥基礎(chǔ)上合并腦室內(nèi)給藥。同樣，因?yàn)槿硎褂脮r(shí)肺內(nèi)濃度低，治療肺炎時(shí)需考慮全身用藥同時(shí)聯(lián)合霧化吸入。霧化吸入200萬(wàn)IU甲磺酸鹽多黏菌素E痰液中多黏菌素E濃度達(dá)6.0 mg/L，如吸入甲磺酸鹽多黏菌素E 400萬(wàn)IU痰液濃度則可達(dá)到12.8 mg/L。霧化吸入后藥物入血量極少，吸入200萬(wàn)IU或400萬(wàn)IU，最大血漿濃度分別為(0.22±0.06)mg/L和(0.33±0.09)mg/L[11]。
2．多黏菌素B：
多黏菌素B相關(guān)的PK研究數(shù)據(jù)少。其主要不是通過(guò)腎臟排出，腎功能不全者無(wú)需調(diào)整給藥劑量。多黏菌素B可被血液透析清除，但血液透析患者劑量調(diào)整的證據(jù)不足。
二、碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物
碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物具有強(qiáng)大的抗革蘭陰性菌活性，尤其對(duì)腸桿菌科細(xì)菌仍保持較高的敏感性，是治療產(chǎn)超廣譜酶腸桿菌科細(xì)菌危重癥感染的最重要選擇。但我國(guó)非發(fā)酵菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥率高，鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率超過(guò)50%，銅綠假單胞菌耐藥率亦達(dá)到20%～30%。腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯耐藥率逐年升高，部分地區(qū)耐藥率超過(guò)10%。在當(dāng)前環(huán)境下，碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的合理使用被高度關(guān)注。合理使用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物應(yīng)充分了解當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)，并詳細(xì)分析患者個(gè)體高危因素。努力識(shí)別鮑曼不動(dòng)桿菌或碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌、碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染高?；颊撸祟?lèi)患者碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物不應(yīng)作為首選藥物。對(duì)需要選擇碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物者，應(yīng)結(jié)合PK/PD，使用合適劑量，盡量縮短療程，以提高臨床療效，延緩耐藥發(fā)生。
1．美羅培南：
美羅培南為時(shí)間依賴(lài)性藥物，療效與血藥濃度超過(guò)MIC時(shí)間(fT>MIC)相關(guān)，當(dāng)fT>MIC達(dá)40%以上可發(fā)揮較好的殺菌作用。對(duì)腎功能正常成人，美羅培南推薦劑量500～1 000 mg每8小時(shí)1次，當(dāng)患者肌酐清除率<50 ml/min時(shí)，負(fù)荷劑量不需調(diào)整，但需調(diào)整維持給藥間隔及劑量。美羅培南500 mg每6小時(shí)1次、500 mg每8小時(shí)1次、500 mg每12小時(shí)1次給藥在肌酐清除率分別為>60 ml/min、40～60 ml/min、10～39 ml/min的患者中達(dá)到40% fT>MIC(MIC＝4 mg/L)的概率均超過(guò)90%[12]。對(duì)MIC<1 mg/L革蘭陰性菌導(dǎo)致的膿毒血癥但未接受腎臟替代治療的患者，美羅培南1 g每8小時(shí)1次(肌酐清除率≥50 ml/min)或1 g每12小時(shí)1次(肌酐清除率<50 ml/min)時(shí)，fT>MIC可超過(guò)75%[13]。對(duì)正常腎功能成人患者，美羅培南500 mg每6小時(shí)1次與1 g每8小時(shí)1次使用時(shí)，fT>MIC達(dá)標(biāo)情況基本相同[14]。對(duì)院內(nèi)獲得性肺炎患者，為提高臨床有效率，建議美羅培南fT>MIC達(dá)到60%[15]。
部分MIC偏高的菌株，常規(guī)劑量使用美羅培南時(shí)，fT>MIC達(dá)標(biāo)率下降，如多重耐藥銅綠假單胞菌，國(guó)內(nèi)外指南及專(zhuān)家共識(shí)推薦，治療該類(lèi)細(xì)菌感染時(shí)，可考慮美羅培南與其他藥物聯(lián)合治療[16]。對(duì)院內(nèi)獲得性鮑曼不動(dòng)桿菌感染，美羅培南單藥使用PK/PD達(dá)標(biāo)率低，不推薦作為常規(guī)治療方案[12]。美羅培南負(fù)荷劑量給藥后持續(xù)輸注或延長(zhǎng)輸注時(shí)間能提高其血漿穩(wěn)定濃度，進(jìn)而提高部分美羅培南MIC偏高陰性菌所致感染的臨床療效。肌酐清除率為100 ml/min的患者，每天2 g、3 g、4 g美羅培南24 h持續(xù)輸注，可分別達(dá)到血漿穩(wěn)定濃度8 mg/L、12 mg/L、16 mg/L[17]。
2．亞胺培南：
亞胺培南治療重癥感染常規(guī)推薦劑量500～1 000 mg每8小時(shí)1次或每6小時(shí)1次。腎功能正常住院患者，亞胺培南500 mg每6小時(shí)1次和美羅培南500 mg每6小時(shí)1次使用時(shí)，30% fT>MIC和50%fT>MIC達(dá)標(biāo)率相似[18]。一項(xiàng)針對(duì)院內(nèi)獲得性肺炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，亞胺培南1 g每8小時(shí)1次間隔給藥，對(duì)MIC＝1 mg/L的革蘭陰性菌40% fT>MIC達(dá)標(biāo)率超過(guò)90%，而1 g負(fù)荷劑量后2 g持續(xù)24 h給藥則可覆蓋MIC為2～4 mg/L的菌株[19]。美國(guó)一項(xiàng)針對(duì)ICU肺炎患者的研究結(jié)果提示，亞胺培南0.5 g每6小時(shí)1次能較好地覆蓋腸桿菌科細(xì)菌感染，但對(duì)銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌PD達(dá)標(biāo)率及臨床有效率不及β－內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑[20]。
亞胺培南可被CRRT清除，清除率為25%～32%。CRRT患者每天亞胺培南的維持劑量1～1.5 g能較好覆蓋MIC≤2 mg/L的革蘭陰性菌，40% fT>MIC達(dá)標(biāo)率為90%～100%，若要覆蓋MIC為4 mg/L菌株，維持劑量需要2 g，增加劑量可能增加神經(jīng)毒性[21]。因此，對(duì)MIC偏高的銅綠假單胞菌常需聯(lián)合治療，對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌不推薦常規(guī)選用亞胺培南單藥治療[22]。
三、β－內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑
革蘭陰性菌對(duì)β－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥的主要機(jī)制之一即為產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶。β－內(nèi)酰胺酶抑制劑能抑制包括超廣譜酶在內(nèi)的很大一部分β－內(nèi)酰胺酶，因此酶抑制劑復(fù)合制劑是一類(lèi)治療多重耐藥革蘭陰性菌所致感染的重要藥物。我國(guó)使用較多、對(duì)革蘭陰性菌抗菌活性較強(qiáng)的β－內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑主要包括頭孢哌酮－舒巴坦和哌拉西林－他唑巴坦。我國(guó)腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌對(duì)上述兩藥的耐藥率低于20%；鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮－舒巴坦耐藥率僅次于多黏菌素和替加環(huán)素，約為30%。
1．頭孢哌酮－舒巴坦：
舒巴坦是目前我國(guó)治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的最主要藥物之一。研究表明，舒巴坦MIC為16 mg/L的鮑曼不動(dòng)桿菌所致感染，舒巴坦單藥1 g每6小時(shí)1次間斷給藥達(dá)到60% fT>MIC的概率為65.3%，連續(xù)輸注4 h的概率為74.7%；增加劑量可提高達(dá)標(biāo)率，2 g每8小時(shí)1次間斷給藥達(dá)到60% fT>MIC的概率為71.6%，連續(xù)輸注4 h的概率為81.6%；如要達(dá)標(biāo)概率>90%則至少需要舒巴坦2 g每6小時(shí)1次，并且每次給藥持續(xù)4 h[23]。Ji等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)亞胺培南耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)舒巴坦的MIC50為32 mg/L。因此，舒巴坦單藥并非治療我國(guó)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的理想選擇。舒巴坦主要通過(guò)腎臟排泄，我國(guó)藥典建議劑量每日不超過(guò)4 g。國(guó)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，舒巴坦每日6 g的總劑量在腎功能正?；颊呷员容^安全[16]。肌酐清除率低于50 mg/min的患者使用舒巴坦時(shí)需要減量。
頭孢哌酮與舒巴坦在體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)有協(xié)同作用。在頭孢哌酮存在的情況下，我國(guó)亞胺培南耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)舒巴坦的MIC50可由舒巴坦單藥時(shí)的32 mg/L降至8 mg/L[24]。'中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)'推薦，頭孢哌酮－舒巴坦為我國(guó)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的主要治療藥物，但強(qiáng)調(diào)舒巴坦劑量應(yīng)達(dá)到每天4～6 g。
頭孢哌酮－舒巴坦在重癥患者治療中的PK研究不多。我國(guó)學(xué)者對(duì)接受持續(xù)靜脈血液濾過(guò)治療的重癥感染患者的研究提示，頭孢哌酮－舒巴坦(2∶1) 3 g每8小時(shí)1次，60% fT>MIC(MIC＝32 mg/L)達(dá)標(biāo)率為100%；接受治療的8例患者中有3例患者整個(gè)藥物使用期間舒巴坦血濃度持續(xù)超過(guò)8 mg/L，可覆蓋細(xì)菌包括敏感的腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌[25]。
2．哌拉西林－他唑巴坦：
我國(guó)學(xué)者對(duì)院內(nèi)獲得性感染患者的研究提示，對(duì)MIC≤8 mg/L的革蘭陰性菌，哌拉西林－他唑巴坦4.5 g每8小時(shí)1次間隔給藥，50% fT>MIC達(dá)標(biāo)率為97%。對(duì)MIC＝16 mg/L的菌株，4.5 g每6小時(shí)1次間隔給藥，50% fT>MIC達(dá)標(biāo)率為93.1%；4.5 g每8小時(shí)1次延長(zhǎng)輸注(3 h輸注)給藥，50% fT>MIC達(dá)標(biāo)率為96.3%。4.5 g每6小時(shí)1次延長(zhǎng)輸注(3 h輸注)給藥則可覆蓋MIC為24 mg/L的菌株，50% fT>MIC達(dá)標(biāo)率為96.9%[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，哌拉西林－他唑巴坦4.5 g每8小時(shí)1次延長(zhǎng)輸注(4 h輸注)給藥，對(duì)MIC分別為≤16 mg/L、32 mg/L、64 mg/L的菌株50% fT>MIC達(dá)標(biāo)率為100%、81.1%、12.3%[27]。因此對(duì)MIC>32 mg/L細(xì)菌所致感染，并不推薦常規(guī)選擇哌拉西林－他唑巴坦。對(duì)膿毒性休克并接受血液濾過(guò)患者的研究顯示，當(dāng)細(xì)菌MIC＝16 mg/L時(shí)，哌拉西林－他唑巴坦4.5 g每8小時(shí)1次間斷或持續(xù)4 h輸注給藥，50% fT>MIC達(dá)標(biāo)率分別為84.3%、100%；若目標(biāo)為100% fT>MIC，4.5 g每6小時(shí)1次或每8小時(shí)1次持續(xù)4 h給藥，達(dá)標(biāo)率分別為88.6%、61.0%[28]。但接受CRRT治療的患者，哌拉西林－他唑巴坦PK變異率大，預(yù)測(cè)困難，根據(jù)藥物濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整藥物用量是更科學(xué)的方法[29]。
總之，重癥患者革蘭陰性菌感染的治療需要綜合患者個(gè)體病理生理狀態(tài)、病原菌耐藥情況制定個(gè)體化治療方案。應(yīng)鼓勵(lì)和推進(jìn)臨床醫(yī)生、臨床藥師、臨床微生物醫(yī)生構(gòu)建多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)，在對(duì)患者病情進(jìn)行詳細(xì)分析和討論的基礎(chǔ)上制定更符合患者特點(diǎn)的治療策略，以提高臨床抗感染療效，減少藥物毒副反應(yīng)，延緩細(xì)菌耐藥進(jìn)程。
參考文獻(xiàn)（略）
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