歐洲臨床微生物和感染病學(xué)會(huì)藥敏委員會(huì)華人抗菌藥物敏感性試驗(yàn)委員會(huì)

中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染疾病專業(yè)委員會(huì)

作者：楊啟文1，馬筱玲2，胡付品3，張菁3，孫同文4，陳佰義5，徐英春1，劉又寧6

單位：1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科，2中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，3復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，4鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合ICU，5中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染病科，6中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心呼吸內(nèi)科

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“生物安全關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)”重點(diǎn)專項(xiàng)（2018YFC1200100，2018YFC1200105）；科技部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)資助項(xiàng)目(2017ZX09304005)

多黏菌素（polymyxin）最早于1947年在多黏芽孢桿菌二次代謝產(chǎn)物中提取獲得，是一種具有抗菌活性的多肽。該藥于1959年用于臨床治療革蘭陰性桿菌（GNB）感染，由于具有一定腎毒性，同時(shí)各類新的抗菌藥物不斷研制，其逐漸退出臨床使用。

20世紀(jì)以來(lái)，由于抗菌藥物的大量不合理使用，細(xì)菌耐藥率逐年升高，已成為威脅人類健康的社會(huì)問(wèn)題，尤其是碳青霉烯耐藥腸桿菌目細(xì)菌（ CRE）、碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（ CRAB）、碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌（CRPA）等，此類菌株對(duì)常見(jiàn)抗菌藥物耐藥性高，可選治療藥物極為有限，多黏菌素作為重要選擇再次應(yīng)用于臨床一線。國(guó)內(nèi)外指南均推薦多黏菌素作為碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌（ CRO）感染的重要治療藥物。

目前多黏菌素的藥物敏感性試驗(yàn)方法和結(jié)果解讀存在諸多爭(zhēng)議，肉湯微量稀釋法是藥物敏感性檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，但此檢測(cè)方法難以廣泛在常規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中開展。2020年美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CLSI）變更了多黏菌素臨床折點(diǎn)，取消了多黏菌素敏感性折點(diǎn)［1］，增加新備注信息，僅報(bào)告中介（I≤2 mg/L）與耐藥（R≥4 mg/L）。而歐洲抗菌藥物敏感性試驗(yàn)委員會(huì)（EUCAST）則建議采用敏感（S≤2 mg/L）、R＞2 mg/L作為臨床折點(diǎn)［2］。

美國(guó)抗菌藥物敏感性試驗(yàn)委員會(huì)（USCAST)建議采用S≤2 mg/L、R≥4 mg/L為臨床折點(diǎn)［3］。國(guó)際藥物敏感性試驗(yàn)折點(diǎn)的不統(tǒng)一給國(guó)內(nèi)臨床一線人員帶來(lái)極大困擾。因此，如何精準(zhǔn)開展多黏菌素藥物敏感試驗(yàn)，規(guī)范其報(bào)告解讀是當(dāng)前國(guó)內(nèi)抗菌藥物應(yīng)用和抗感染領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。本共識(shí)聯(lián)合國(guó)內(nèi)臨床微生物學(xué)、臨床藥理學(xué)和臨床感染病學(xué)的眾多專家，對(duì)多黏菌素藥物敏感性試驗(yàn)方法及結(jié)果進(jìn)行解讀，并提出相應(yīng)建議。

1 術(shù)語(yǔ)

1.1 藥物敏感性試驗(yàn)相關(guān)術(shù)語(yǔ)

1.1.1 多黏菌素：多黏菌素B和黏菌素（多黏菌素E）的統(tǒng)稱。多黏菌素屬多肽類抗生素，臨床主要包括多黏菌素B硫酸鹽(polymixin B)、硫酸黏菌素（colistin sulfate）和黏菌素甲磺酸鹽（CMS）。多黏菌素B硫酸鹽和硫酸黏菌素以活性形式直接進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮抗菌效果;CMS為前體藥物，進(jìn)入人體后轉(zhuǎn)化為活性成分黏菌素而發(fā)揮作用。

1.1.2 黏菌素瓊脂試驗(yàn)( CAT)：將一定濃度的黏菌素溶液與MH瓊脂混合，用于測(cè)定細(xì)菌對(duì)黏菌素的敏感性。

1.1.3 黏菌素肉湯紙片洗脫(CBDE)試驗(yàn)：將不同數(shù)量的黏菌素藥物敏感性試驗(yàn)紙片加入至10 mL的陽(yáng)離子調(diào)節(jié)MH肉湯中，獲得含不同濃度黏菌素的肉湯，用于測(cè)定細(xì)菌對(duì)黏菌素的敏感性。

1.1.4 基本一致率（ EA）：被評(píng)估方法檢測(cè)最低抑菌濃度（ MIC）與肉湯微量稀釋法MIC值相差±1個(gè)稀釋度的菌株百分比。

1.1.5 分類一致率( CA）：按照藥物敏感性折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)，敏感、中介、耐藥一致的菌株百分比。

1.1.6 小誤差（ mE）：菌株在同一折點(diǎn)判斷標(biāo)準(zhǔn)下，被評(píng)估方法將中介判定為敏感或耐藥。

1.1.7 重大誤差（ME）：菌株在同一折點(diǎn)判斷標(biāo)準(zhǔn)下，被評(píng)估方法將敏感判定為耐藥（假耐藥，分母是參考方法檢測(cè)出的敏感菌株數(shù)）。

1.1.8 非常重大誤差（VME）：菌株在同一折點(diǎn)判斷標(biāo)準(zhǔn)下，被評(píng)估方法將耐藥判定為敏感（假敏感，分母是參考方法檢測(cè)出的耐藥菌株數(shù)）。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)術(shù)語(yǔ)

1.2.1 穩(wěn)態(tài)時(shí)24 h內(nèi)藥物的濃度-時(shí)間曲線下面積（AUCss,24 h）：藥物多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，在0～24 h內(nèi)的濃度-時(shí)間曲線下面積，是藥物進(jìn)入血液循環(huán)的總量，反映藥物在體內(nèi)的暴露情況。

1.2.2 群體藥代動(dòng)力學(xué)（ PPK）：將經(jīng)典的藥代動(dòng)力學(xué)模型與群體統(tǒng)計(jì)學(xué)模型（PSM）結(jié)合，研究藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性中存在的變異性，并分析藥物在人體內(nèi)代謝過(guò)程的群體規(guī)律、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分布及其影響因素。

1.2.3 藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（ PK/PD）：在抗菌藥物研究中，將藥物濃度與時(shí)間、抗菌作用結(jié)合起來(lái)，闡明抗菌藥物在特定劑量/濃度及特定給藥方案下抑菌或殺菌效果的時(shí)間過(guò)程。

1.2.4 MIC：測(cè)量抗菌藥物抗菌活性大小的指標(biāo)，即在體外培養(yǎng)細(xì)菌18～24 h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度。

1.2.5 PK/PD指數(shù)：抗菌藥物一般分為濃度依賴性（concentration-dependent）藥物和時(shí)間依賴性（time-dependent）藥物兩大類。濃度依賴性抗菌藥物殺菌效果與其藥物濃度相關(guān)，濃度越高，殺菌效果越強(qiáng)，主要的PK/PD指數(shù)為fCmax/MIC、fAUC/MIC。時(shí)間依賴性抗菌藥物的游離藥物濃度在對(duì)病原菌的MIC的4～8倍內(nèi)，殺菌效果與藥物濃度相關(guān)，但超過(guò)該濃度范圍后，殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài)，其殺菌效果與藥物濃度超過(guò)病原菌MIC時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)，主要的PK/PD指數(shù)為fT＞MIC%，此類藥物中某些抗菌藥無(wú)抗生素后效應(yīng)（PAE）或較短，如果PAE較長(zhǎng)，則主要PK/PD指數(shù)為fAUC/MIC。必須指出的是，PK/PD分類并非絕對(duì)或固定不變。

1.2.6 PK/PD靶值：獲得抑菌或殺菌效果所需PK/PD指數(shù)達(dá)到的目標(biāo)值。

1.2.7 達(dá)標(biāo)概率（PTA）：指MIC取特定水平時(shí)PK/PD指數(shù)達(dá)到靶值的概率，一般取90%以上。

1.2.8 PK/PD界值：計(jì)算PTA≥90%時(shí)MIC范圍的最高值，將此作為抗菌藥物的PK/PD界值。該界值與MIC50和MIC90比較，評(píng)價(jià)抗菌藥物的敏感性。

1.2.9 累積響應(yīng)百分率（CFR）：按照MIC離散分布產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)，統(tǒng)計(jì)PK/PD指數(shù)超過(guò)靶值個(gè)數(shù)占總體的百分比，從而獲得抗菌藥物對(duì)各細(xì)菌PK/PD靶值的累積響應(yīng)百分比。

1.2.10 蒙特卡洛模擬（ MCS）：考察PK/PD指數(shù)在大量人群中分布規(guī)律的統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)方法。根據(jù)PK/PD參數(shù)的分布特征進(jìn)行隨機(jī)抽樣，然后將隨機(jī)數(shù)值代入公式計(jì)算PK/PD指數(shù)，獲知其分布規(guī)律，得到PK/PD指數(shù)達(dá)到PK/PD靶值的概率。

2 多黏菌素藥物敏感性試驗(yàn)方法

美國(guó)CLSI和EUCAST均推薦肉湯微量稀釋法測(cè)定細(xì)菌對(duì)多黏菌素的敏感性。2020年美國(guó)CLSI同時(shí)新增推薦CAT和CBDE試驗(yàn)測(cè)定腸桿菌目細(xì)菌和銅綠假單胞菌對(duì)黏菌素的敏感性。其他藥物敏感性試驗(yàn)方法包括紙片擴(kuò)散法、E-test和自動(dòng)化藥物敏感性試驗(yàn)系統(tǒng)均不推薦用于測(cè)定細(xì)菌對(duì)多黏菌素的敏感性，最主要的原因是由于多黏菌素分子量較大、不易擴(kuò)散，導(dǎo)致上述方法檢測(cè)多黏菌素的敏感性時(shí)VME發(fā)生率較高，即將參考方法測(cè)定為耐藥的結(jié)果判定為敏感，從而導(dǎo)致臨床治療失敗。已發(fā)表的研究顯示，除肉湯微量稀釋法外，其他藥物敏感性試驗(yàn)檢測(cè)整體腸桿菌目菌（不分菌屬）的VME為0～36%，檢測(cè)鮑曼不動(dòng)桿菌的VME為0～41.4%［4-12］（表1）。

表 1 多黏菌素不同藥物敏感性試驗(yàn)方法的性能評(píng)價(jià)

（續(xù)表1） 表 1多黏菌素不同藥物敏感性試驗(yàn)方法的性能評(píng)價(jià)

【推薦意見(jiàn)】臨床微生物實(shí)驗(yàn)室在進(jìn)行多黏菌素藥物敏感性測(cè)定時(shí)，應(yīng)把握以下原則：

（1）首選美國(guó)CLSI以及EUCAST推薦的標(biāo)準(zhǔn)肉湯微量稀釋法進(jìn)行多黏菌素B和黏菌素的藥物敏感性試驗(yàn)；對(duì)于黏菌素的敏感性測(cè)定，也可選擇美國(guó)CLSI推薦的CAT和CBDE試驗(yàn)；

（2）次選經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)室性能驗(yàn)證的商品化肉湯微量稀釋法測(cè)定板條［使用前應(yīng)了解國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（ FDA）注冊(cè)情況及藥物濃度范圍］；

（3）藥物梯度擴(kuò)散法（紙片擴(kuò)散法和E-test法等）不推薦臨床實(shí)驗(yàn)室使用；

（4）自動(dòng)化儀器法不作常規(guī)推薦，除非獲得儀器/藥物敏感性板卡制造商的明確允許以及經(jīng)過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)室的性能驗(yàn)證，證實(shí)其性能滿足臨床檢測(cè)和報(bào)告的需求，在某些限定情況下使用時(shí)需向臨床告知自動(dòng)化儀器法可能的風(fēng)險(xiǎn)；

（5）多黏菌素藥物敏感性試驗(yàn)的質(zhì)控菌株需包含一株敏感株（如大腸埃希菌ATCC25922或銅綠假單胞菌ATCC27853）以及一株耐藥株（如產(chǎn)Mcr-1的大腸埃希菌NCTC13846）；

（6）多黏菌素B和黏菌素的藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果可相互推導(dǎo)。

3 多黏菌素折點(diǎn)及臨床應(yīng)用療效

藥物敏感性折點(diǎn)的科學(xué)設(shè)定需兼顧流行病學(xué)折點(diǎn)( ECOFF)、PK/PD折點(diǎn)和臨床折點(diǎn)等內(nèi)容，同時(shí)考慮藥物的耐藥機(jī)制及臨床給藥劑量/方式。下文將介紹目前國(guó)際已公布的多黏菌素折點(diǎn)現(xiàn)狀，并分步闡述本共識(shí)推薦折點(diǎn)所考量的ECOFF、PK/PD折點(diǎn)和臨床折點(diǎn)依據(jù)。

3.1 國(guó)際折點(diǎn)現(xiàn)狀

目前，美國(guó)CLSI、EUCAST、USCAST及美國(guó)FDA等國(guó)際折點(diǎn)制定組織已發(fā)布了多黏菌素的折點(diǎn)（表2）。美國(guó)CLSI認(rèn)為即使依照折點(diǎn)判斷藥物敏感性結(jié)果獲得“中介”結(jié)果時(shí)，多黏菌素的臨床效力亦有限，因此美國(guó)CLSI強(qiáng)烈推薦使用多黏菌素的替代用藥，即使使用多黏菌素時(shí)也應(yīng)與一種或多種抗菌藥物聯(lián)用［1］。EUCAST則堅(jiān)持了該組織對(duì)于黏菌素的既往折點(diǎn)不改變，即對(duì)于腸桿菌目、假單胞菌屬和不動(dòng)桿菌屬，黏菌素的折點(diǎn)均為S≤2 mg/L、R＞2 mg/L［2］。USCAST折點(diǎn)與EUCAST一致，亦設(shè)定為S≤2 mg/L、R≥4 mg/L，但USCAST不推薦此折點(diǎn)用于下呼吸道感染。此外，由于多黏菌素B主要不隨尿液排出體外，因此USCAST的多黏菌素B藥物敏感性試驗(yàn)折點(diǎn)亦不被推薦用于下尿路感染［3］。

表 2 國(guó)際組織公布的多黏菌素藥物敏感性試驗(yàn)折點(diǎn)［1-3, 13-14］

3.2 流行病學(xué)折點(diǎn)

ECOFF是將微生物群體區(qū)分為無(wú)獲得耐藥或無(wú)突變耐藥的“野生型”以及有獲得耐藥或有突變耐藥的“非野生型”菌株的MIC值或抑菌圈直徑，其為“野生型”菌株群體敏感性的上限，是設(shè)定臨床折點(diǎn)的重要參考指標(biāo)。ECOFF基于體外藥物敏感性數(shù)據(jù)，“野生型”指MIC值≤ ECOFF，說(shuō)明菌株無(wú)獲得性和/或無(wú)突變耐藥；而“非野生型”指MIC值﹥ECOFF，說(shuō)明菌株有獲得性和/或有突變耐藥。

EUCAST已發(fā)布依據(jù)多地區(qū)、多組織監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)得出的多黏菌素對(duì)多種菌株的ECOFF值（表3）。美國(guó)CLSI的腸桿菌目與EUCAST的腸桿菌目、不動(dòng)桿菌屬、假單胞菌屬折點(diǎn)數(shù)據(jù)均參考了該機(jī)構(gòu)發(fā)布的多黏菌素對(duì)相應(yīng)菌種的ECOFF值。臨床不建議直接使用ECOFF值對(duì)未確定折點(diǎn)的菌株進(jìn)行敏感/耐藥性判斷，但可通過(guò)ECOFF值判斷菌株屬于多黏菌素“野生型”或“非野生型”，對(duì)制定臨床折點(diǎn)以及選擇藥物有重要作用。

表 3 EUCAST公布的黏菌素對(duì)不同菌種的ECOFF值（截至2020年7月）［15］

3.3 PK/PD折點(diǎn)和用藥方案優(yōu)化

3.3.1 PK/PD折點(diǎn)

多黏菌素臨床上主要包括多黏菌素B硫酸鹽、硫酸黏菌素以及CMS。CMS為前體藥物，活性成分為黏菌素，而硫酸黏菌素、多黏菌素B硫酸鹽為活性形式，可直接用藥。黏菌素和多黏菌素B的體外抗菌活性相似，對(duì)GNB具有明顯抗菌活性［2,13］，為濃度依賴性抗生素，無(wú)PAE，PK/PD指數(shù)為fAUC/MIC［16-17］。多黏菌素的PK/PD靶值主要來(lái)源于小鼠感染模型。在小鼠的大腿感染模型中，多黏菌素藥物對(duì)銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌感染菌落數(shù)降低2log10，對(duì)肺炎克雷伯菌感染的菌落數(shù)降低log10，黏菌素、多黏菌素B需達(dá)到的PK/PD靶值均＜20；其中肺炎克雷伯菌感染時(shí)，多黏菌素B無(wú)法使該菌種的菌落數(shù)降低2log10。小鼠肺炎模型中黏菌素對(duì)銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌的PK/PD靶值明顯高于大腿感染模型（表4）。

表 4多黏菌素對(duì)不同革蘭陰性桿菌的PK/PD（fAUC24 h/MIC）靶值

根據(jù)以上黏菌素及多黏菌素B的PK/PD靶值，2019年多黏菌素國(guó)際指南共識(shí)推薦黏菌素的穩(wěn)態(tài)AUCss,avg達(dá)到50 （mg·h）/L，相當(dāng)于穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度Css,avg達(dá)到2 mg/L［18］；推薦多黏菌素B穩(wěn)態(tài)AUCss,24 h達(dá)到50~100 （mg·h）/L，相當(dāng)于穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度Css,24 h達(dá)到2~4 mg/L［18］。

由于CMS主要經(jīng)腎臟代謝，當(dāng)肌酐清除率（CrCl）下降時(shí)需調(diào)整劑量。根據(jù)CMS在危重患者中的PPK，結(jié)果顯示當(dāng)黏菌素對(duì)細(xì)菌的MIC≤0.5 mg/L時(shí)，在正常腎功能下，CMS劑量以黏菌素活性基質(zhì)（CBA）計(jì)算為150 mg或180 mg 每24小時(shí)使用1次的給藥方案［歐洲藥品管理局(EMA)［19］、美國(guó)FDA［20］和Nation等［21］推薦劑量］以及150 mg 每8小時(shí)使用1次的給藥方案（Rattanaumpawan等［22］）對(duì)上述細(xì)菌的PTA均可達(dá)90%以上；腎功能減退時(shí)，需根據(jù)CrCl相應(yīng)調(diào)整CMS的給藥劑量［21］。當(dāng)黏菌素對(duì)肺炎克雷伯菌的MIC達(dá)2 mg/L時(shí)，僅在CrCl ≤10 mL/min的患者中120 mg或150 mg 每24小時(shí)使用1次（EMA［19］及Nation等［21］推薦劑量）的PTA可達(dá)90%以上，其他正?；蚰I功能減退患者的PTA無(wú)法達(dá)到90%（表5）。結(jié)合黏菌素對(duì)泰國(guó)臨床分離肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌的MIC分布，計(jì)算不同推薦劑量下的CFR發(fā)現(xiàn)，對(duì)于多黏菌素敏感的肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌，在腎功能正常的患者中，僅CMS劑量為150 mg 每8小時(shí)使用1次的給藥方案（Rattanaumpawan等［22］）可使CFR達(dá)到90%［23］。對(duì)多黏菌素耐藥的肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌，任何推薦劑量均無(wú)法使CFR達(dá)到90%以上［23］。由于MIC50、MIC90以及CFR與細(xì)菌的MIC分布有關(guān)，因而不同地區(qū)的給藥劑量推薦應(yīng)結(jié)合當(dāng)?shù)囟囵ぞ仡愃幬飳?duì)目標(biāo)病原菌的MIC分布情況。

表 5 不同腎功能情況下CMS推薦給藥劑量的PTA和CFR

根據(jù)PK/PD分析，多黏菌素B無(wú)需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。然而在囊性纖維化患者中，PPK模型發(fā)現(xiàn)多黏菌素B的清除與CrCl有關(guān)，根據(jù)此模型進(jìn)行MCS，腎功能亢進(jìn)的患者需增加多黏菌素B的劑量（表6）［24］。

表 6 不同腎功能的囊性纖維患者在多黏菌素B給藥方案下的PTA［24］

3.3.2 PK/PD指導(dǎo)下的多黏菌素治療方案優(yōu)化

對(duì)于注射用CMS，在劑量換算方面100萬(wàn)IU對(duì)應(yīng)80 mg的CMS和33 mg的CBA。由于CMS需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，在EMA［19］、美國(guó)FDA［20］、美國(guó)說(shuō)明書以及文獻(xiàn)［21,23,25］研究中對(duì)于推薦靜脈滴注劑量亦各不相同。2019年多黏菌素國(guó)際共識(shí)推薦靜脈滴注CMS時(shí)，需給予負(fù)荷劑量300 mg CBA（約900萬(wàn)IU），并在12～24 h后給予維持劑量。對(duì)于腎功能正常者，每日維持劑量為300～360 mg的CBA［(900～1090)萬(wàn)IU］，分成兩次輸注（每12小時(shí)給藥1次），需每天監(jiān)測(cè)腎功能，根據(jù)CrCl調(diào)整劑量［18］。

注射用多黏菌素B硫酸鹽劑量在不同國(guó)家的說(shuō)明書或共識(shí)指南中略有不同。不同的推薦劑量分別為：（50~100）萬(wàn)IU/d，分兩次使用（中國(guó)上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司的說(shuō)明書劑量）；腎功能正常的成年人和兒童為（1.5～2.5）萬(wàn)IU/（kg·d），分兩次（每12小時(shí)給藥1次），總劑量不超過(guò)2.5萬(wàn)IU/（kg·d），腎功能正常的嬰兒最大劑量可達(dá)4萬(wàn)IU/（kg·d）（美國(guó)X-GEN制藥公司的說(shuō)明書劑量）。腎功能正?；颊?.5～3.0萬(wàn)IU/（kg·d），分2次靜脈滴注［2016年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)治療醫(yī)院獲得性肺炎（ HAP）/呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）推薦靜脈劑量［25］］；對(duì)于危重患者，腎功能正常時(shí)負(fù)荷劑量為2.0～2.5 mg/kg［相當(dāng)于（2～2.5）萬(wàn)IU/kg］，輸注1 h以上，維持劑量為每12小時(shí) 1.25～1.5 mg/kg［相當(dāng)于（1.25～1.5）萬(wàn)IU/kg］，輸注1 h以上［2019年多黏菌素國(guó)際共識(shí)推薦靜脈劑量［18］］。不同劑量下的PTA結(jié)果見(jiàn)表7。多黏菌素B劑量為100 mg每12小時(shí)給藥1次，有無(wú)負(fù)荷劑量均可使MIC≤0.5 mg/L的細(xì)菌的PTA達(dá)到90%以上［26］。需注意的是，一般情況下，多黏菌素B的日總劑量不宜超過(guò)200 mg/d，以減少不良反應(yīng)，提高患者依從性。

表 7 不同MIC和多黏菌素B推薦劑量下的PTA*［26］

【推薦意見(jiàn)】對(duì)于多黏菌素藥物的治療方案優(yōu)化，推薦對(duì)多黏菌素藥物進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，獲得藥物在患者體內(nèi)的PK，結(jié)合分離病原菌的MIC制定治療方案。

3.4 多黏菌素在不同感染類型中的臨床應(yīng)用及療效

多黏菌素聯(lián)合其他抗菌藥物治療CRO感染，其臨床療效與感染部位和致病菌有關(guān)［27］。對(duì)產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌血流感染患者，多黏菌素B聯(lián)合阿米卡星［28］或CMS聯(lián)合替加環(huán)素和美羅培南［29］較單藥治療可降低病死率。一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染的患者，以CMS為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療較CMS單藥治療顯著提高細(xì)菌清除率，并降低住院病死率，提高14 d生存率和治愈率［30］。CMS聯(lián)合碳青霉烯或舒巴坦或替加環(huán)素的兩藥聯(lián)合方案之間的療效無(wú)顯著差異，傾向于聯(lián)合舒巴坦［30］治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染。建議多黏菌素聯(lián)合一種或多種抗菌藥物治療CRO血流感染［27］。

對(duì)CRAB引起的肺部感染，CMS聯(lián)合磷霉素治療有提高細(xì)菌清除率、降低急性腎損傷（AKI）發(fā)生率及病死率的趨勢(shì)［31］，但CMS聯(lián)合美羅培南（MIC＞8 mg/L）僅觀察到降低AKI發(fā)生率［32］。對(duì)多重耐藥革蘭陰性桿菌（MDR-GNB）引起的VAP，靜脈應(yīng)用亞胺培南的基礎(chǔ)上，CMS霧化吸入與靜脈應(yīng)用（MIC＜2 mg/L）的臨床治愈率無(wú)顯著差異，但霧化吸入可降低AKI發(fā)生率，改善氧合指數(shù)，縮短細(xì)菌清除除時(shí)間和更早撤呼吸機(jī)［33］。一項(xiàng)Meta分析顯示，與靜脈應(yīng)用CMS相比，靜脈應(yīng)用聯(lián)合霧化吸入治療MDR-GNB感染的VAP患者臨床有效率增加57%，細(xì)菌清除率提高61%，感染相關(guān)病死率降低42%［34］。亦有研究顯示，單純霧化吸入CMS治療MDR/泛耐藥革蘭陰性桿菌（ XDR-GNB)引起的呼吸道感染臨床成功率為70.4%，細(xì)菌清除率為71.3%［35］。建議靜脈抗菌藥物聯(lián)合霧化吸入多黏菌素治療MDR-GNB導(dǎo)致的肺部感染患者，多黏菌素靜脈注射聯(lián)合霧化吸入治療XDR-GNB導(dǎo)致的肺部感染患者［27］。

對(duì)腦外科術(shù)后泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起腦室腦膜炎，靜脈應(yīng)用聯(lián)合腦室內(nèi)注射CMS比單獨(dú)靜脈應(yīng)用療效更好，且未觀察到化學(xué)性腦膜炎發(fā)生［36］。Meta分析顯示，單獨(dú)腦室內(nèi)/鞘內(nèi)注射多黏菌素（CMS或多黏菌素B）或聯(lián)合靜脈應(yīng)用抗菌藥物治療MDR-GNB引起的腦室炎或腦膜炎有效，但可能出現(xiàn)劑量依賴性化學(xué)性腦膜炎［37］。建議多黏菌素腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射治療CRO感染引起的腦室炎或腦膜炎［27］。

體內(nèi)CMS主要通過(guò)尿液排出，部分在尿液中轉(zhuǎn)化為黏菌素，可用于治療尿路感染［38］。小樣本研究顯示，CMS（0.25 mg/L≤MIC≤2 mg/L）治療泛耐藥銅綠假單胞菌（XDR-PA）引起的尿路感染，臨床治愈率達(dá)93.9%，微生物清除率達(dá)82.6%［39］。建議CMS治療XDR-GNB引起的尿路感染［27］。

多黏菌素主要用于CRO感染且多在其他治療方案失敗時(shí)啟用。在血流感染48 h內(nèi)采用多黏菌素B（MIC ≤ 2 mg/L）為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可顯著提高細(xì)菌清除率，降低患者病死率［40］。對(duì)接受腎臟替代治療的患者，多黏菌素B劑量≥200 mg/d可降低30 d病死率［41］。多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（ MDR-AB）菌血癥或肺炎的重癥患者治療失敗的因素有多黏菌素B劑量［15 000 U/(kg·d)］小、療程短、未聯(lián)合舒巴坦［42］。多黏菌素MIC值與臨床療效的相關(guān)性尚不明確，需臨床研究進(jìn)一步確定［43］。對(duì)CRO感染，建議多黏菌素早期、足量、聯(lián)合、足療程應(yīng)用，肺部感染者可采用霧化吸入，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者可選擇鞘內(nèi)/腦室內(nèi)注射。

多黏菌素B腎毒性相對(duì)較低，多黏菌素腎毒性發(fā)生率7.1%~40.5%［32,42,44］，停藥后可恢復(fù)。多黏菌素聯(lián)合其他腎毒性藥物可增加AKI風(fēng)險(xiǎn)［44］，聯(lián)用維生素C可能降低腎毒性［45-46］。多黏菌素B也可見(jiàn)神經(jīng)毒性（5.6%）［45,47］、皮膚色素沉著（8.1%）［42,44-45］、電解質(zhì)異常［45］、腹瀉、癲癇［37］、呼吸抑制［47］、霧化吸入時(shí)支氣管痙攣［48］等不良反應(yīng)。

4 多黏菌素藥物敏感性試驗(yàn)報(bào)告及其解讀推薦意見(jiàn)

4.1 多黏菌素藥物敏感性試驗(yàn)臨床折點(diǎn)

在參考多黏菌素ECOFF以及PK/PD折點(diǎn)的基礎(chǔ)上，同時(shí)考慮臨床使用多黏菌素的療效分析，本共識(shí)推薦多黏菌素對(duì)腸桿菌目、銅綠假單胞菌以及鮑曼不動(dòng)桿菌的藥物敏感性試驗(yàn)臨床折點(diǎn)參考EUCAST和USCAST的現(xiàn)行折點(diǎn)（S≤2 mg/L、R≥4 mg/L）。

4.2 多黏菌素藥物敏感性試驗(yàn)報(bào)告形式（表8）

表 8 多黏菌素藥物敏感性試驗(yàn)報(bào)告

4.3 多黏菌素藥物敏感性試驗(yàn)報(bào)告注釋原則和要點(diǎn)

4.3.1 減少多黏菌素不合理使用：

（1）多黏菌素主要用于治療MDR和XDR的腸桿菌目細(xì)菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌感染；（2）該藥具有一定腎毒性，應(yīng)謹(jǐn)慎使用，在治療過(guò)程中應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腎功能，同時(shí)避免與腎毒性藥物合用。

4.3.2 提高多黏菌素臨床療效：

（1）選用多黏菌素治療時(shí)建議使用最大負(fù)荷劑量，并聯(lián)合使用其他1～2種體外有活性的抗菌藥物；

（2）有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，建議平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度多黏菌素B維持在2～4 mg/L，黏菌素維持在2 mg/L。

4.4 特殊感染部位治療建議

4.4.1 針對(duì) VAP/HAP增加的注釋：靜脈注射多黏菌素治療CRO感染引起的VAP/HAP時(shí)，建議聯(lián)合應(yīng)用多黏菌素霧化吸入。

4.4.2 針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染增加的注釋：在靜脈應(yīng)用多黏菌素的基礎(chǔ)上，對(duì)于CRO感染建議每天腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射 5 mg（5 萬(wàn)IU）多黏菌素B或10 mg CMS（以CBA計(jì)算）。

4.4.3 針對(duì)下尿路感染增加的注釋：不建議選用多黏菌素B。

本共識(shí)專家組名單（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）：

陳佰義（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染內(nèi)科）、辜依海（漢中市3201醫(yī)院檢驗(yàn)科）、谷麗（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院感染科）、胡付品（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所）、胡繼紅（國(guó)家衛(wèi)健委臨床檢驗(yàn)中心）、胡云建（北檢驗(yàn)科）、胡志東（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院檢驗(yàn)科）、康梅（四川大學(xué)華西醫(yī)院檢驗(yàn)科）、李?。ò拇罄麃喣{什大學(xué)）、李俊明（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科）、李昕（長(zhǎng)沙市第三醫(yī)院藥學(xué)部）、李軼（河南省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科）、廖康（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科）、林勇平（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科）、劉文恩（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院檢驗(yàn)科）、劉勇（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛檢驗(yàn)科）、劉又寧（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心呼吸科）、劉玉慶（山東省農(nóng)業(yè)科學(xué)院）、劉正印（北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科）、盧志明（山東省立醫(yī)院檢驗(yàn)科）、呂曉菊（四川大學(xué)華西醫(yī)院感染科）、呂媛（北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥理研究所）、馬小軍（北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科）、馬筱玲（中國(guó)科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科）、梅丹（北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科）、倪語(yǔ)星（上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院臨床微生物科）、孫自鏞（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科）、孫同文（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合ICU）、湯一葦（美國(guó)紐約斯隆-凱特琳腫瘤紀(jì)念醫(yī)院檢驗(yàn)科）、王明貴（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所）、王睿（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心臨床藥理研究室）、魏蓮花（甘肅省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科）、吳文娟（同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院檢驗(yàn)科）、徐英春（北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科）、薛博仁（臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科）、楊濱（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科）、楊啟文（北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科）、楊青（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科）、俞云松（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院感染科）、喻華（四川省人民醫(yī)院檢驗(yàn)科）、張菁（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所）、張秀珍（北檢驗(yàn)科）、趙建宏（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)科）、鄭波（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科）、朱德妹（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所）、朱鐳（山西省兒童醫(yī)院檢驗(yàn)科）、卓超（廣州呼吸疾病研究所）

參考文獻(xiàn)

略

通信作者：

徐英春

北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科主任，研究員、教授、博士研究生導(dǎo)師，臨床生物標(biāo)本管理中心主任，臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)系主任。

主要學(xué)術(shù)兼職：歐洲臨床抗菌藥物敏感實(shí)驗(yàn)委員會(huì)（EUCAST）華人抗菌藥物敏感實(shí)驗(yàn)（ChiCAS）分委會(huì)主任委員，歐洲臨床微生物感染疾病學(xué)會(huì)（ESCMID）合作實(shí)驗(yàn)室主任，世界華人檢驗(yàn)輿病理醫(yī)師協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委抗菌藥物臨床應(yīng)用與細(xì)菌耐藥評(píng)價(jià)專家委員委員兼辦公室主任，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委合理用藥專家委員會(huì)抗菌藥物組副組長(zhǎng)，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)質(zhì)量管理中心負(fù)責(zé)人，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)師分會(huì)常委。

劉又寧

解放軍總醫(yī)院呼吸科主任醫(yī)師教授博士生導(dǎo)師，解放軍呼吸病研究所原所長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)原主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)原主任委員，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)名譽(yù)會(huì)長(zhǎng)兼感染疾病專委會(huì)原主任委員，老年健康研究會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)原主任委員。中華結(jié)核與呼吸雜志總編輯。中華內(nèi)科學(xué)雜志副主編。