Brugada綜合征(Brugada syndrome，BrS)目前被認(rèn)為是一種遺傳性心臟離子通道疾病，可誘發(fā)多形室性心動(dòng)過(guò)速(室速)、心室顫動(dòng)(室顫)等惡性心律失常的臨床綜合征[1]，其臨床診斷結(jié)合Brugada樣心電圖(Brugada-like electrocardiogram，Bru-ECG)及伴發(fā)相應(yīng)臨床癥狀確定[1-2]。有研究表明軀體特殊疾病狀態(tài)、部分藥物、電解質(zhì)紊亂等因素均可形Bru-ECG[2-3]，分析這些特殊患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后，對(duì)于臨床診治至關(guān)重要。本研究對(duì)17例癲癇患者發(fā)作后出現(xiàn)Bru-ECG進(jìn)行分析，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)到如下。
1．對(duì)象：選擇寧波市第七醫(yī)院及寧波市精神衛(wèi)生中心2002年5月至2013年11月門診及住院確診的2 018例癲癇患者，分析癲癇發(fā)作前后心電圖變化。將17例(0.84%)癲癇患者發(fā)作后出現(xiàn)Bru-ECG作為病例組(1組)，男14例，女3例，年齡12～59(38.59±13.93)歲，陣發(fā)性心房顫動(dòng)1例，情感性精神障礙4例，焦慮癥6例，智力低下2例，服用三環(huán)類抗抑郁藥、安定類藥、氟西汀分別為2例、4例、5例，既往無(wú)惡性心律失常及猝死家族史；隨機(jī)雙盲選取17例癲癇發(fā)作無(wú)Bru-ECG的癲癇患者為對(duì)照組(2組)，男8例，女9例，年齡15～50(30.00±9.37)歲，高血壓1例，情感性精神障礙2例，焦慮癥5例，智力低下3例，腦外傷5例，腦血管病1例，服用三環(huán)類抗抑郁藥、安定類藥、氟西汀分別為2例、3例、5例。所有患者均服用≥2種抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AED)。
2．入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)：癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)及發(fā)作類型按照2005年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟的標(biāo)準(zhǔn)確定[4]，按發(fā)作部位分為額葉、顳葉及枕葉癲癇，排除已明確的熱性驚厥、偏頭痛、短暫性腦缺血發(fā)作、暈厥、假性發(fā)作、心源性以及未能確定為癲癇發(fā)作性事件，分為全面性強(qiáng)直－陣攣發(fā)作，部分性發(fā)作及失神發(fā)作。Bru-ECG表現(xiàn)為V1～V3至少1個(gè)導(dǎo)聯(lián)ST段呈穹窿樣抬高，且抬高≥2 mm，同一導(dǎo)聯(lián)呈明顯的負(fù)向T波；V1～V3至少1個(gè)導(dǎo)聯(lián)的ST段呈馬鞍型抬高，且抬高≥2 mm，同時(shí)J點(diǎn)抬高≥1 mm(Ⅱ型)；V1～V3至少1個(gè)導(dǎo)聯(lián)ST段呈馬鞍型抬高，但幅度<1 mm(Ⅲ型)。除Bru-ECG外，BrS需伴發(fā)以下≥1項(xiàng)臨床癥狀：被記錄到心室顫動(dòng)(室顫)/室性心動(dòng)過(guò)速(室速)、心臟性猝死家族史(<45歲)、家族中有'穹隆型'ST段抬高患者、心電誘發(fā)心律失常、暈厥以及夜間瀕死樣呼吸困難[1,5]，排除器質(zhì)性心臟病患者。癲癇患者發(fā)作前后心電圖(圖1)。
圖1 癲癇患者發(fā)作前后心電圖
3．癲癇發(fā)作觀察指標(biāo)：收集及觀察病程、服用藥物[包括AED及其他抗精神類藥物(other antipsychotic drug，OAD)]，癲癇發(fā)作時(shí)間、次數(shù)及類型、持續(xù)時(shí)間，頭顱MRI或CT，常規(guī)腦電圖(electroencephalogram，EEG)及24 h動(dòng)態(tài)EEG(必要時(shí))，EEG異常程度分為輕度、中度及重度，持續(xù)時(shí)間結(jié)合臨床及EEG波形變化，記錄發(fā)作時(shí)及前后ECG對(duì)比，Bru-ECG是否恢復(fù)及恢復(fù)時(shí)間，發(fā)作后ECG在波形可穩(wěn)定記錄情況下盡快收集，以癲癇發(fā)作時(shí)最高心室率及發(fā)作前平均心室率差值分別作為心室率波動(dòng)值，心電圖采樣10 s，QT間期比較時(shí)間為記錄到Bru-ECG時(shí)。記錄發(fā)作前后血清鉀濃度及變化。
4．隨訪：觀察隨訪1組所有患者心電圖及動(dòng)態(tài)心電圖，分別每月至少1次、每3個(gè)月至少1次，獲取BrS有意義的伴發(fā)事件。癲癇復(fù)發(fā)的癲癇患者需縮短記錄EEG、心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖復(fù)查時(shí)間，觀察Bru-ECG變化，并取相關(guān)數(shù)據(jù)平均值，對(duì)于反復(fù)出現(xiàn)及維持Bru-ECG患者，去除藥物干預(yù)至少5個(gè)半衰期后繼續(xù)監(jiān)測(cè)心電信息。
5．鈉通道阻滯藥物激發(fā)試驗(yàn)(sodium-channel blocker test，SCBT)：除維持典型Ⅰ型Bru-ECG的癲癇患者外，均行SCBT，但試驗(yàn)前如心電圖為典型Ⅰ型Bru-EKG則暫緩，所有癲癇患者簽署知情同意書。患者禁食并保持安靜，停用AED、OAD及抗心律失常藥物5個(gè)半衰期以上，持續(xù)12導(dǎo)聯(lián)心電監(jiān)護(hù)及血壓監(jiān)護(hù)。使用普魯卡因胺針10 mg/kg，每分鐘100 mg靜脈注射。停藥標(biāo)準(zhǔn)：①藥物達(dá)靶劑量；②試驗(yàn)呈陽(yáng)性；③出現(xiàn)室性心律失常；④心電圖QRS波增寬≥30%；⑤出現(xiàn)顯著低血壓[6]。禁忌證：①心功能不良；②竇房結(jié)功能低下；③二度以上房室阻滯。
6．基因檢查：對(duì)所有患者在寧波市第一醫(yī)院生物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行SCN5A基因檢測(cè)：癲癇患者血樣標(biāo)本進(jìn)行基因組DNA的提取、PCR擴(kuò)增、測(cè)序及分析、限制性內(nèi)切酶酶切分析等步驟，獲取DNA序列測(cè)定結(jié)果。
7．統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以
1．兩組臨床基線指標(biāo)及常規(guī)輔助檢查結(jié)果：1組癲癇患者男性及年齡明顯高于2組(P<0.05)，兩組間病程、服用AED及OAD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。1組與2組癲癇患者右、左側(cè)起源分別為12、5例與11、6例(P>0.05)，額葉、顳葉、枕葉起源分別為3、11、4例與5、10、2例(P>0.05)，自行恢復(fù)分別為3、5例(P>0.05)，在25例(73.53%)EEG記錄到癲癇波患者中，兩組分別為14例、11例(P>0.05)，1組右側(cè)顳葉起源、持續(xù)時(shí)間明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組間發(fā)作類型、EEG異常程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1組癲癇患者發(fā)作后(4.37±3.92) h記錄到Ⅰ型及Ⅱ型Bru-ECG分為為14例及3例，發(fā)作前后均為竇性心律，1組及2組發(fā)作前平均心室率分別為(77.06±8.66)次/min與(81.72±10.85)次/min(P>0.05)，發(fā)作時(shí)平均最高心率(125.71±29.78)次/min與(111.35±26.91)次/min(P>0.05)，兩組間QT間期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1組1例(5.88%)、2組2例(11.76%)患者心率較前減慢，為竇性心動(dòng)過(guò)緩(竇緩)，起源于左側(cè)顳葉2例(11.76%)、左側(cè)額葉1例(5.88%)，1組平均心室率波動(dòng)高于2組(P<0.05)，1組心室率波動(dòng)值高于2組(P<0.05)，15例(88.24%)癲癇患者的Bru-ECG于(11.71±9.62) h內(nèi)消失。1組與2組癲癇患者發(fā)作前后血清鉀分別為(4.02±0.59) mmol/L對(duì)(4.12±0.62) mmol/L(P>0.05)與(4.62±0.50) mmol/L對(duì)(4.70±0.47) mmol/L(P>0.05)，分別有2例(11.76%)及1例(5.88%)血清鉀輕度升高(P>0.05)，兩組間血清鉀變化水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1、表2)。
2．1組隨訪結(jié)果：隨訪時(shí)間(3.85±1.74)年，3例(17.65%)癲癇患者再次發(fā)作癲癇時(shí)再次記錄到Bru-ECG(2例Ⅰ型，1例Ⅱ型)，1例具有Ⅰ型與Ⅱ型Bru-ECG反復(fù)轉(zhuǎn)化特點(diǎn)，24 h內(nèi)復(fù)查均自行消失，另3例(17.65%)長(zhǎng)期維持Bru-ECG(2例Ⅰ型，1例Ⅱ型)，暫停所有藥物后反復(fù)復(fù)查心電圖仍存在。除2例(11.76%)癲癇患者長(zhǎng)期維持Ⅰ型Bru-ECG外，其余15例(88.24%)患者行SCBT發(fā)現(xiàn)1例(6.67%)呈陽(yáng)性結(jié)果。所有癲癇患者接受SCN5A基因檢測(cè)，2例(11.76%)維持Bru-ECG患者SCN5A基因編碼區(qū)上均發(fā)現(xiàn)基因突變，均為維持Ⅰ型Bru-ECG男性患者，且停用所有相關(guān)藥物后仍存在，其中1例(5.88%)動(dòng)態(tài)心電圖記錄到與暈厥相對(duì)應(yīng)的尖端扭轉(zhuǎn)型室速及室顫，余患者SCN5A未發(fā)現(xiàn)基因突變，也未記錄到惡性心律失常及心臟性猝死事件。
BrS目前被認(rèn)為是一種編碼離子通道基因異常引起的家族性心電生理疾病，有研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)日本和東南亞發(fā)病率相對(duì)較高，BrS患者在心臟結(jié)構(gòu)正常的猝死人群中高達(dá)1/3[1,5,7]。楊兵等[8]對(duì)健康漢族人進(jìn)行篩查發(fā)現(xiàn)有7.5‰男性符合Bru-ECG標(biāo)準(zhǔn)，可見Bru-ECG或攜帶者在中國(guó)健康漢族人群中并不罕見。
多項(xiàng)研究證實(shí)只要引起動(dòng)作電位1相末期外向性電流增加和/或內(nèi)向性電流減少，都會(huì)導(dǎo)致ST段明顯抬高而表現(xiàn)為類似Bru-ECG，部分患者糾正病因后可消失[1-2]。本文在癲癇患者篩查中0.84%存在Bru-ECG，明顯高于楊兵等[8]研究，其原因考慮與病例組較對(duì)照組的'優(yōu)勢(shì)指標(biāo)及結(jié)果'有關(guān)。本研究中，病例組年齡高于對(duì)照組(P<0.05)，間接提示潛在發(fā)病時(shí)間更長(zhǎng)，癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間、心室率增值明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，且右側(cè)顳葉占64.71%、男性占82.35%，明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，上述因素引起ST-T改變的可能原因及機(jī)制分析如下：①腦部癲癇樣放電尤其頑固性癲癇患者易引起心臟自主神經(jīng)功能紊亂，以男性多見，自主神經(jīng)對(duì)心外膜動(dòng)作電位的尖峰及平臺(tái)形態(tài)產(chǎn)生影響而導(dǎo)致ST段改變[9-10]，且反復(fù)高濃度兒茶酚胺釋放可致心肌及傳導(dǎo)系統(tǒng)損害[11-12]；②顳葉癲癇患者發(fā)作間期交感神經(jīng)興奮性常增高[11]，但也有研究認(rèn)為顳葉癲癇本身就可引起竇性心動(dòng)過(guò)緩[13]；③左側(cè)大腦半球刺激主要興奮心臟迷走神經(jīng)，與研究共3例癲癇患者心率減慢患者相符，右側(cè)主要引起心臟交感神經(jīng)興奮，其可能原因推測(cè)大腦優(yōu)勢(shì)半球可能會(huì)影響中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部聯(lián)系，但尚存在爭(zhēng)議[13]；④血清鉀濃度及低氧血癥：本研究病例組全面性強(qiáng)制－陣攣發(fā)作患者占88.23%，極易發(fā)生酸中毒、肌組織損傷等而使血清鉀濃度升高，發(fā)作性的通氣不足可引起低氧血癥，可引起心臟復(fù)極化的異常[14]；⑤藥物因素：已有研究證實(shí)服用AED、三環(huán)類抗抑郁藥及安定類藥具有一定擬SCBT效應(yīng)[1-2]，多種AED聯(lián)合應(yīng)用增加癲癇患者猝死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]，推測(cè)可能與長(zhǎng)期參與Bru-ECG形成相關(guān)。雖然本研究短期停用上述藥物后未影響ST段改變，但現(xiàn)實(shí)世界中為積極控制癲癇而難以長(zhǎng)期停用AED，加上樣本量較小，故亦不能排除AED及OAD藥物對(duì)ST-T影響。
本文確診BrS為1例(5.88%)維持Ⅰ型Bru-ECG患者，提示預(yù)后較好，在臨床實(shí)踐中識(shí)別、鑒別及分析癲癇患者的臨床特點(diǎn)與預(yù)后意義重大。在Bru-ECG及BrS及患者的危險(xiǎn)分層及預(yù)后研究中，F(xiàn)IN-GER研究發(fā)現(xiàn)既往無(wú)暈厥、心臟性猝死及室速/室顫的BrS患者年心血管事件發(fā)生率僅為0.5%[16]。自發(fā)性Ⅰ型Bru-ECG表現(xiàn)是預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素，無(wú)自發(fā)ST段抬高或于偶爾出現(xiàn)Ⅰ型Bru-ECG患者發(fā)生室速/室顫的可能性極小[1,17]，本文僅2例(11.76%)癲癇患者維持Ⅰ型Bru-ECG。Ⅰ型Bru-ECG是診斷BrS的必需條件，因其具有隱匿性、間歇性、多變性的特點(diǎn)，故對(duì)于不典型Ⅰ型Bru-ECG或Ⅱ、Ⅲ型Bru-ECG患者，均需進(jìn)行SCBT。本文15例(88.24%)接受SCBT患者中存在較多數(shù)量的Ⅰ型Bru-ECG，基于以下原因考慮：①Ⅰ型Bru-ECG不典型；②間歇在癲癇發(fā)作時(shí)出現(xiàn)，考慮非自發(fā)性，繼發(fā)性可能性較大；③部分患者可在Ⅰ型和Ⅱ型Bru-ECG轉(zhuǎn)換。有資料顯示SCBT出現(xiàn)Ⅰ型Bru-ECG患者比例約29.3%～54.5%[1,16]，因各研究中人群基線水平差異性較大，本文僅2例癲癇患者(13.34%)呈陽(yáng)性結(jié)果。Eckardt等[18]對(duì)BrS患者隨訪中發(fā)現(xiàn)，SCBT激發(fā)出Ⅰ型Bru-ECG患者無(wú)1例發(fā)生惡性心律失常事件，更有研究認(rèn)為SCBT過(guò)程中出現(xiàn)室速/室顫并不代表患者屬于高危人群[19]，可見SCBT對(duì)BrS患者危險(xiǎn)分層價(jià)值不大，僅對(duì)有癥狀患者診斷有作用。在性別易感性上，BrS以男性多見且為心臟性猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，癲癇患者易發(fā)生自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂且以男性為主[9,20]。另外，在心腦潛在共同疾病基因表達(dá)上，有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)癲癇患者神經(jīng)中樞與心臟可共存SCN5A基因變異[14]，SCN1A明顯突變的癲癇患者的心肌細(xì)胞Na＋電流加倍，肌纖維收縮速度為對(duì)照組患者增加1倍[21]，編碼Na＋通道亞型Nav1.8的SCN10A基因在心臟與神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)水平較高，SCN10A固有位點(diǎn)以及HEY2基因附近與BrS存在明顯的相關(guān)信號(hào)，提示Nav1.8可能在心臟電生理中起著一定作用[22]。上述研究解釋了本研究癲癇患者相對(duì)較高Bru-ECG發(fā)生率，我們大膽推測(cè)癲癇發(fā)作具有潛在引起的心臟Na＋電流變化致Bru-ECG作用，且心、腦細(xì)胞均存在性激素水平及Na＋通道亞單位表達(dá)水平差異，需日后進(jìn)一步通過(guò)基礎(chǔ)研究佐證。SCN5A基因缺陷雖為BrS最常見的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)[7]，但突變并不增加BrS患者發(fā)生室速/室顫或心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)[17]，家族性BrS患者并不比散發(fā)性患者猝死危險(xiǎn)性高[1]。值得一提的是，SCN5A基因突變導(dǎo)致的BrS的比例也僅約18%～30%(本文11.76%)，故基因檢測(cè)陰性并不能排除BrS診斷[23]，擴(kuò)大基因檢測(cè)范圍可能會(huì)為預(yù)后提供更大的評(píng)估價(jià)值。在得出本文癲癇患者伴發(fā)Bru-ECG預(yù)后較好結(jié)論同時(shí)，需對(duì)1例(5.88%)BrS患者高度警惕，提示合并多種可能引起B(yǎng)rS危險(xiǎn)因素的患者，預(yù)后往往較差[20-23]。同時(shí)，我們期望通過(guò)本文分析伴發(fā)Brs或Bru-ECG特定個(gè)體研究，日后有更深層次的研究對(duì)明確的高危因素進(jìn)行合理量化，以提高危險(xiǎn)分層的特異度及敏感度，但對(duì)于一種較為散發(fā)病種而言，目前尚不現(xiàn)實(shí)。
不足之處，首先該特殊病例本身就較為少見，故樣本量偏小；其次，除ECG、動(dòng)態(tài)心電圖及增加隨訪時(shí)間外，患者僅進(jìn)行局限的基因測(cè)定，如能應(yīng)用電生理等更有效可誘發(fā)潛在惡性心律失常手段，可更有說(shuō)服力，這也是本研究下一階段目標(biāo)。
中英文摘要、參考文獻(xiàn)略
文章已刊登在《中華心律失常學(xué)雜志》2016年20卷5期
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