我國惡性腫瘤發(fā)病率居高不下，近年來隨著免疫治療、靶向治療等抗腫瘤療法的進展，腫瘤患者生存期明顯延長，但隨之骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率也增高。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，惡性腫瘤病人尸檢結(jié)果顯示骨轉(zhuǎn)移總體發(fā)病率為32.5%，患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移及發(fā)生骨相關(guān)事件的風(fēng)險明顯增加。尤其是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腎癌及多發(fā)性骨髓瘤等惡性腫瘤。
骨轉(zhuǎn)移灶形成的軟組織包塊可對周圍重要神經(jīng)血管形成壓迫，導(dǎo)致肢體局部功能喪失，骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫及高鈣血癥等骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)事件（SREs）的出現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的自主活動能力及生存質(zhì)量。
如何篩查骨轉(zhuǎn)移？
X線/CT檢查是診斷骨轉(zhuǎn)移最基本和最主要的方法，可識別骨破壞性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)病理性骨折。CT還可以判斷病變血供情況，并顯示病變與周圍神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)的關(guān)系，為外科治療提供幫助。
磁共振成像MRI:MRI對骨轉(zhuǎn)移的敏感性高，能更準(zhǔn)確地顯示病灶侵犯部位、范圍及周圍軟組織侵犯情況，是評價乳腺癌骨轉(zhuǎn)移骨髓內(nèi)浸潤的首選工具。對于位于脊柱的轉(zhuǎn)移性病灶，在判斷病變范圍，脊髓及神經(jīng)受累及情況具有突出優(yōu)勢。
骨放射性核素顯像（ECT）為骨轉(zhuǎn)移篩查的最常用方法，但假陽性高，主要反映骨代謝變化。需與其他檢查聯(lián)合使用，故常推薦用于出現(xiàn)骨痛、病理性骨折、堿性磷酸酶升高或高鈣血癥等可疑骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的篩查，以及診斷為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的常規(guī)復(fù)查手段。
PET-CT對于骨轉(zhuǎn)移診斷的敏感性和特異性更高，可以反映腫瘤細(xì)胞的代謝水平，同機CT可以輔助精確定位且全身顯像。
當(dāng)然，組織病理學(xué)檢查是診斷惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，如果臨床上可行，應(yīng)積極對可疑骨病灶進行組織學(xué)檢查以明確診斷，尤其是首次出現(xiàn)的可疑轉(zhuǎn)移灶和單發(fā)骨病灶。
隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展，對于骨轉(zhuǎn)移的治療方案也在逐步完善，骨改良藥物是臨床治療骨轉(zhuǎn)移中的首選方案。
雙膦酸鹽
雙膦酸鹽類藥物能夠緊密地結(jié)合在鈣化的骨基質(zhì)上，通過抑制破骨細(xì)胞的活性和/或減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，抑制骨吸收，可用于治療骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移以及并發(fā)的高鈣血癥等。
第一代代表藥物包括依替膦酸、氯屈膦酸；第二代代表藥物包括帕米膦酸、阿侖膦酸；第三代代表藥物有利塞膦酸、伊班膦酸和唑來膦酸。不過，雙膦酸鹽主要通過腎臟排泄清除，影響腎功能，相關(guān)指南推薦在使用雙膦酸鹽過程中，需密切監(jiān)測腎功能，對于腎功能不全患者，應(yīng)調(diào)整劑量甚至禁用。
強效抗骨針——地舒單抗
地舒單抗是一種全人源化IgG2單克隆抗體，作為一種抗RANKL單抗，地舒單抗可與RANKL進行特定的結(jié)合，RANKL是破骨細(xì)胞形成、發(fā)揮功能和生存所必需的跨膜或可溶性蛋白；破骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨吸收，從而調(diào)節(jié)骨鈣釋放。
2019年5月，地舒單抗在國內(nèi)首次上市，當(dāng)時獲批適應(yīng)癥是用于不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤，包括成人和骨骼發(fā)育成熟（定義為至少1處成熟長骨且體重≥45 kg）的青少年患者。2020年06月國內(nèi)再次獲批用于骨折高風(fēng)險的絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松癥治療。2020年11月新適應(yīng)癥獲批，用于預(yù)防實體瘤骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤中骨相關(guān)事件。
骨轉(zhuǎn)移涉及一個重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，即 RANK／RANKL／OPG 軸，OPG（骨保護素）是一種可以保護骨骼免受破骨細(xì)胞對骨質(zhì)的溶解的物質(zhì)，RANKL（核因子-κB受體激活劑配體）的受體為RANK（核因子-κB受體激活劑）。
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地舒單抗能夠阻斷RANKL激活破骨細(xì)胞 、破骨細(xì)胞前體和破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞表面的受體RANK，打破癌癥骨轉(zhuǎn)移的惡性循環(huán)過程。而且還可以與腫瘤細(xì)胞上RANK受體結(jié)合，抑制腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移 ，可直接殺傷腫瘤細(xì)胞。
多個大型多中心、雙盲雙模擬、陽性對照的III期臨床試驗表明，地舒單抗在乳腺癌、前列腺癌、肺癌等實體瘤和多發(fā)性骨髓瘤中，均具有延長患者首次發(fā)生SRE時間，降低多次SRE風(fēng)險，延緩疼痛等療效。
一項隨機、雙盲、國際Ⅲ期臨床研究評估地舒單抗對比唑來膦酸預(yù)防實體瘤（乳腺癌和前列腺癌除外）骨轉(zhuǎn)移患者和MM患者SRE發(fā)生的療效和安全性，結(jié)果顯示地舒單抗和唑來膦酸至研究中首次發(fā)生SRE的中位時間分別為20.6個月vs.16.3個月，與唑來膦酸相比，地舒單抗腎毒性發(fā)生率更低，因此在腎功能損傷的MM患者中更為推薦。ASCO指南和NCCN指南均一致推薦地舒單抗作為腎功能不全患者的優(yōu)先選擇，填補了腎功能不全患者臨床用藥空白。
在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中開展的研究數(shù)據(jù)顯示，與唑來膦酸組比，地舒單抗組首次發(fā)生SRE的時間延長了18%，且發(fā)生多次SRE的風(fēng)險降低了23%。隨著時間延長，地舒單抗組治療的優(yōu)勢更為顯著，在前列腺癌相關(guān)研究中，首次發(fā)生SRE的中位時間長達20.7個月，較唑來膦酸組延長了3.6個月。
因此，地舒單抗稱為首個批準(zhǔn)用于預(yù)防實體瘤骨轉(zhuǎn)移SRE的骨靶向藥，被稱為“骨保護神藥！
醫(yī)保價格堪稱白菜價
地舒單抗2020 年首次納入國家醫(yī)保藥品目錄，進醫(yī)保前的價格是：5298元每支（120mg/1.7ml），進醫(yī)保后，地舒單抗的價格降為1060元每支，降價幅度高達80%。地舒單抗為皮下注射，的推薦劑量為每4周/次，1支/次，在治療第 1 個月的day8、day15還需分別注射1支。一年的費用大概15900元，醫(yī)保報銷按照70%比例計算，每年只需自付費4770元，每支大概300元左右，堪稱白菜價！
2023新版醫(yī)保地舒單抗續(xù)約成功，適應(yīng)癥為不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤以及絕經(jīng)后婦女的中毒骨質(zhì)疏松。期待地舒單抗實體瘤骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤新增適應(yīng)癥能盡快納入醫(yī)保，進一步擴大用藥群體，為骨轉(zhuǎn)移患者帶來希望。
參考資料
1.郭衛(wèi).乳腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識[J].中國腫瘤臨床,2022,49(13):660-669.
2.惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識
3.多發(fā)性骨髓瘤骨病臨床診療專家共識（2021）[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2022,27(01):65-72.
4.何清柳,劉維輝,蔡隆渤,等.地舒單抗與唑來膦酸治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床效果[J].中國醫(yī)藥科學(xué),2022,12(17):169-172.
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