丁香園臨床試驗與藥理版版主，致力于提供世界級最優(yōu)認(rèn)知和最佳實踐，提升臨床試驗行業(yè)資源轉(zhuǎn)化能力和轉(zhuǎn)換效率。
向企業(yè)和個人提供研究設(shè)計、方案開發(fā)、試驗管理和數(shù)據(jù)管理方面培訓(xùn)，咨詢和管理服務(wù)。
此為【研究計劃和試驗管理】系列二十二，原文為Monitoring Plan常見錯誤認(rèn)識和基于風(fēng)險監(jiān)查實踐運用策略
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【研究計劃和試驗管理】系列二十八||臨床試驗成本績效管理
【研究計劃和試驗管理】系列二十七||申辦方和研究中心臨床試驗協(xié)議談判的商業(yè)定位和策略建議
【研究計劃和試驗管理】系列二十六||如何有效管理患者招募組織
【研究計劃和試驗管理】系列二十五||國際上最常見的五個導(dǎo)致臨床試驗項目失敗的原因
【研究計劃和試驗管理】系列二十四||如何科學(xué)評估研究者并良好實施臨床試驗方案
【研究計劃和試驗管理】系列二十三||臨床試驗管理十大績效報告
【研究計劃和試驗管理】系列二十二||Monitoring Plan常見錯誤認(rèn)識和基于風(fēng)險監(jiān)查實踐運用策略
【研究計劃和試驗管理】系列二十一||正確管理PD和PV以確保臨床方案有效實施的臨床試驗管理策略
【研究計劃和試驗管理】系列二十||醫(yī)療器械嚴(yán)查風(fēng)暴來襲，實施第三方稽查
【研究計劃和試驗管理】系列十九||稽查報告模板和使用指引
【研究計劃和試驗管理】系列十八||Centralised Monitoring中樞化管理在中國環(huán)境應(yīng)用
【研究計劃和試驗管理】系列十七||質(zhì)量源于設(shè)計在臨床試驗領(lǐng)域的應(yīng)用
【研究計劃和試驗管理】系列十六||進(jìn)度壓縮技術(shù)在阿達(dá)木單抗注射液臨床試驗管理中的運用
【研究計劃和試驗管理】系列十五||全球復(fù)雜國際臨床試驗進(jìn)展管理和動態(tài)調(diào)整
【研究計劃和試驗管理】系列十四||優(yōu)秀的項目經(jīng)理是如何召開項目例會的？
【研究計劃和試驗管理】系列十三||卓越的項目經(jīng)理，贏在卓有成效的溝通管理
【研究計劃和試驗管理系列】十二||臨床試驗PD風(fēng)險規(guī)劃和管理（PD報申辦方培訓(xùn)報倫理三板斧是不夠的）
【研究計劃和試驗管理系列】十一||CPM制定臨床項目計劃書
【研究計劃和試驗管理系列】十||研究可行性調(diào)研問卷設(shè)計要素
【研究計劃和試驗管理系列】九||申辦方如何估算試驗成本并綁定研究可交付成果？
【研究計劃和試驗管理】系列八||范圍控制
【研究計劃和試驗管理系列】七||研究假設(shè)和風(fēng)險
【研究計劃和試驗管理概覽】系列六||Clinical Project Plan制定考慮要素
研究計劃和試驗管理概覽系列五||計劃制定和研究過程管理
研究計劃和試驗管理概覽系列四||項目章程和范圍說明
研究計劃和試驗管理概覽系列三||新藥研發(fā)垂直流程
研究計劃和試驗管理概覽系列二||方法學(xué)體系
研究計劃和試驗管理系列一||框架概覽
在尤瓦爾·赫拉利的《未來簡史》里，提到“無用階層”——全新而龐大的階級：這一群人沒有任何經(jīng)濟(jì)、政治或藝術(shù)價值，對社會的繁榮、力量和榮耀也沒有任何貢獻(xiàn)。
“如果科學(xué)發(fā)現(xiàn)和科技發(fā)展將人類分成兩類，一類是絕大多數(shù)無用的普通人，另一類是一小部分經(jīng)過升級的超人類，又或者各種事情的決定權(quán)已經(jīng)完全從人類手中轉(zhuǎn)移到具備高度智能的算法，在這兩種情況下，自由主義都將崩潰。
美國新技術(shù)新手段日新月異，多數(shù)富有“經(jīng)驗”的SCRA已被行業(yè)淘汰，善于使用復(fù)合技能，利用復(fù)雜技術(shù)和工具的人才，成為美國CRA招聘新需求，這類人供不應(yīng)求，過時守舊思維而且薪水極高的SCRA已經(jīng)鮮有人問津。
對于Monitoring Plan的正確理解，在美國的FDA指南，ICH和EMA的指引中，均有清晰的介紹，并且在行業(yè)SDV和Study Management的專業(yè)期刊和文獻(xiàn)中，均有明確介紹，QA和運營專業(yè)人士，應(yīng)從質(zhì)量管理系統(tǒng)角度出發(fā)，正確審視Monitoring的真實意義。而不應(yīng)該成為機械理解的呆板人士。我們是人，人最大的價值是主動思考的能力。工作必須日復(fù)一日的重復(fù)，但并不代表著靠著簡單的重復(fù)就能創(chuàng)造極具競爭力的價值。
前面文章，我們介紹過，質(zhì)量管理系統(tǒng)應(yīng)貫徹始終，質(zhì)量源于設(shè)計（我們在七月份會介紹這個概念和實際運用）關(guān)注于數(shù)據(jù)采集過程確保數(shù)據(jù)完整真實可信規(guī)范和研究規(guī)劃設(shè)計以確保科學(xué)合理，所以ICHE6R2建議行業(yè)植入質(zhì)量管理系統(tǒng)和Monitoring Plan，以管理Compliance和Performance，這才是Monitoring Plan的真正意思。
如下圖簡介：
那么，監(jiān)查員究竟該如何應(yīng)用Adaptive 自適應(yīng)理論和概念，基于風(fēng)險，管理研究中心？Modernizing Monitoring現(xiàn)代化監(jiān)查手段究竟該如何應(yīng)用于日常工作？Trial Manager應(yīng)當(dāng)如何制定Study Monitporing Plan？
我們前面推出幾篇基于風(fēng)險的文章，并介紹國際上正在應(yīng)用的風(fēng)險評估excel表格，執(zhí)行風(fēng)險評價。我們將在后期的文章中介紹這個表格的使用，并僅邀請VIP用戶付費使用。
臨床試驗行業(yè)，績效矩陣越來越開始被應(yīng)用于行業(yè)，以持續(xù)提升策略植入管理措施中，在臨床試驗管理周期所有階段創(chuàng)造出越來越高的質(zhì)量和效率。面對這種趨勢，大量關(guān)于研究中心和臨床試驗表現(xiàn)的績效矩陣被收集，以改善申辦方和CRO合作實施臨床試驗管理的效率和有效程度，并控制成本，產(chǎn)生高價值項目輸出。這種數(shù)據(jù)收集目標(biāo)，是基于公司內(nèi)部策略改善的流程需求，例如既往合作數(shù)據(jù)背景去做研究中心篩選。
對研究中心評分和臨床試驗績效的關(guān)注，實際上，申辦方和CRO持續(xù)受挫于缺乏及時傳輸?shù)臄?shù)據(jù)（真實反映試驗狀態(tài)或研究中心執(zhí)行程度）以改善下一步行動。國際頂尖制藥企業(yè)有CTMS（甲骨文，只反映進(jìn)度和預(yù)算指標(biāo)），反饋所有研究、所有項目、所有國家、所有中心的進(jìn)展，當(dāng)然這需要所有研究者和研究中心數(shù)據(jù)的及時輸錄并真實準(zhǔn)確。
在民營企業(yè)，筆者曾和進(jìn)入民企的外企管理層溝通過咨詢他們對于ProjectStatus Report的數(shù)據(jù)延誤和失真情況下，如何基于不準(zhǔn)確的信息作出盡可能的決策，以改善管理不佳的研究現(xiàn)狀時，這些管理層無一例外的表示同樣的苦惱和一籌莫展。研究項目確定基準(zhǔn)，每月如不能實時反饋真實進(jìn)展和質(zhì)量狀況，則無法植入恰當(dāng)?shù)募m正措施，研究喪失管理精確和準(zhǔn)確，研究目標(biāo)將難以實現(xiàn)預(yù)期。
即便是外企，這些申辦方和CRO會遇到一個根本性難題：企業(yè)收集的這些績效指標(biāo)不被研究中心提供，因為這些參數(shù)對研究中心而言并沒有典型的直接獲益。而且，這些請求的數(shù)據(jù)可能無法穩(wěn)定的獲取，或者說需要付出額外的努力，因為這超出研究執(zhí)行正常流程外的范疇。
CRA/Monitor提供準(zhǔn)確、及時、清晰的Site StatusReport(見歷史文章，俱樂部會員可見專屬暗道收藏內(nèi)容予以查閱)，以按照我們的范圍、質(zhì)量、成本、進(jìn)度提供管理維度上的數(shù)據(jù)，匯總成所有國家在內(nèi)的整體StudyStatus Report，對于ProjectManager而言意義重大，可決定下個月資源調(diào)整，做掙值分析（EarnedValue Analysis）確認(rèn)按待完工和剩余時限的比值確定未來需提升的工作效率，決定在時限內(nèi)完成的資源代價和損失，評估按現(xiàn)有效率執(zhí)行后的進(jìn)度預(yù)期和上市風(fēng)險，以綜合決策。
但這些如何制定呢？制定哪些績效表現(xiàn)呢？EV如何設(shè)定和評估呢？CAPA從管理學(xué)角度來說，應(yīng)當(dāng)如何體現(xiàn)運營管理價值改善組織績效？Site Manager如何從中理解管理思維，內(nèi)在改善自己管理水平，為晉升Trial Manager做好準(zhǔn)備？而不是一條條去SDV的視野高度？
對國外NME而言，追加資源到一定程度以實現(xiàn)藥物盡快上市是最有意義的；國內(nèi)情形與此相反，提前一個月上市，甚至提前半年上市，該藥物的銷售預(yù)期并沒有什么意義值得追加幾千萬投資或任何投資。所以在制定糾正計劃時，要掌握品種的市場回報預(yù)期，很重要。
在中國執(zhí)行臨床試驗，確定合理的預(yù)算，至關(guān)重要。最低綜合成本，并非最低價格，而是和競爭對手的進(jìn)度相比，我們?nèi)绾闻艿母斓耐瑫r確保質(zhì)量，避免PD-1和Humiar等反復(fù)膠著的狀態(tài)。而公司層面的管線品種布局，馬拉松長跑，則目光不必執(zhí)著于短暫的進(jìn)退。
現(xiàn)代化監(jiān)查理念指導(dǎo)下的Monitor，將會帶有復(fù)雜思維能力和決策力，實施研究中心管理工作。他/她理解，任何臨床試驗中，總存有一些研究中心表現(xiàn)優(yōu)異，一些乏善可陳，一些績效低下。申辦方通常期望幫助研究中心改善績效，達(dá)到研究中心合同協(xié)議目標(biāo)。實際上，這種分配支持資源的原則過于簡單。
借助于合適的工具，Monitor會問詢自己問題：一個更好的分配原則是將研究中心按三個維度評估：
-這種中心表現(xiàn)多好？
? -申辦方是否有能力幫助這家中心表現(xiàn)的更好些？
? -這家中心是否愿意，并能夠提升績效？
管理學(xué)理論發(fā)現(xiàn)，花費有意義的時間精力提升高潛力個體會取得更好收益，并且沒有必要花費更多時間精力去協(xié)助一家高績效表現(xiàn)的研究中心以獲取更好的表現(xiàn)。
相反也成立，世界上所有的支持都無法幫助一家不希望得到幫助的中心改善績效，也無法幫助到那些拒絕植入變更措施的中心。
我們將重點講解申辦方最關(guān)注的受試者招募績效，畢竟這是試驗進(jìn)度和費用價值的關(guān)鍵領(lǐng)域，限于篇幅，但其它考慮，例如質(zhì)量，進(jìn)度，范圍等的績效表現(xiàn)也適用該原則。
申辦方有四種方法去幫助研究中心提升受試者招募績效：
-和研究中心探討，認(rèn)定和糾正問題（溝通交流確定問題根源）
? -培訓(xùn)研究職員以受試者招募技巧（知情，推薦，患者來源）
? -激活研究中心更多自身資源投入研究中（病房，教授加入）
? -提供額外的資源例如廣告費（招募公司，App新媒體，公眾號）
僅知道受試者入組低于進(jìn)度時不夠的，必須確定其原因。例如，研究協(xié)調(diào)員可能受累于另一項研究。研究中心在知情同意方面缺乏足夠認(rèn)真和技能。可能在受試者來源方面定位錯誤。招募材料可能被倫理拒絕。監(jiān)查員可以具體和研究中心探討，認(rèn)定和解決這些問題。
對于中心不熟悉受試者招募技能的情況，培訓(xùn)可能非常有效。培訓(xùn)主題可以選作滿足中心需求。可有大量方式完成培訓(xùn)，一對一，講座，角色扮演，打印材料和在線方式。申辦方應(yīng)認(rèn)定通用培訓(xùn)需求并對這些話題結(jié)合申辦方資源開發(fā)出有效方法。
例如，當(dāng)監(jiān)查員曾擁有過研究者協(xié)調(diào)者經(jīng)歷且在招募受試者方面富有經(jīng)驗時，面對面培訓(xùn)對那位監(jiān)查員來說是最有效的，但對于其他監(jiān)查員來說在線培訓(xùn)可能更有效。
現(xiàn)實來說，存在大量因素阻礙研究中心改善績效。例如，研究協(xié)調(diào)員可能富有激情想改善入組，但PI可能不支持，并分配他去做其它的事情。研究者可能想多入組，可能具體負(fù)責(zé)招募的Sub-I缺乏時間和精力不愿多入組。
另外，研究中心可能有一些政策、程序或內(nèi)部政治因素導(dǎo)致提升績效很難，例如：
-科室主任實質(zhì)上指揮不動科室的副教授和教授們；
-財務(wù)處經(jīng)常拖延研究經(jīng)費，導(dǎo)致科室要墊支臨床試驗費用；
-教授們不愿將手頭受試者推薦到試驗中；
-其它Sub-I在同期開展類似研究并搶奪潛在受試者群體；
-獎金分配基數(shù)不公平影響研究團(tuán)隊積極性；
-研究者觀察費大量開支不合理；
-研究中心可能關(guān)注更大的問題和更大績效。
接受專業(yè)訓(xùn)練的監(jiān)查員，可以通過績效矩陣和Checklist，迅速診斷出上述問題。我們后期將通過付費運營網(wǎng)站的形式，幫助VIP會員建立在線檔案，實現(xiàn)這些功能基于云端的策略，當(dāng)然，這是一個長期目標(biāo)。
目前，我們只能暫時將很多經(jīng)典的工具，通過單獨的EXCEL形式推送給讀者，我們很抱歉不能更靈活的幫助您創(chuàng)造價值。幫助您創(chuàng)造價值，提升臨床試驗執(zhí)行能力和實施效率，是我們公眾號的使命，并提供嚴(yán)謹(jǐn)、專業(yè)和真誠的服務(wù)。即便這種面對個人的服務(wù)是虧錢運作，花費的時間和回報遠(yuǎn)不成正比，但臨床試驗運營是必須借助于人的活動才可以實現(xiàn)的，我期望后期能借助各位專業(yè)人士力量，形成良好的運營管理和試驗實施。
研究職員典型的面臨優(yōu)先級沖突，例如中國繁重的臨床醫(yī)療任務(wù)。監(jiān)查員很熟悉常見的激勵方法，例如鼓（feng）勵（cheng），威（gui）逼（qiu），利（gei）誘（qian）。
除這三板斧之外，我們建議考慮以下非常規(guī)武器手段：廣告費。
必須承認(rèn)，受試者短缺時再投放廣告招募費通常可能不會有效，除非
-(1)引起短缺的原因確定為缺少廣告
-(2) 一種特定的廣告方式可能更有效，例如特定的招募公司（并非任何公司，每個地區(qū)，每個適應(yīng)癥，每個醫(yī)院，這些情況并不是招募公司都能熟悉的，要慎重考察和謹(jǐn)慎決斷）和定向客戶群體的App會有效。
監(jiān)查員應(yīng)根據(jù)研究中心所遇具體問題制定有效的廣告策略（一般素質(zhì)的監(jiān)查員只會印刷海報，放在檢驗科、影像科、病理科或走廊處），這就是現(xiàn)代化監(jiān)查理念和認(rèn)知。
研發(fā)企業(yè)，最緊缺的通常是錢，最最緊缺的是具備解決問題的超強CRA和PM，這一點，大部分申辦方運營總監(jiān)都能深有感觸，這意味著，不單CRA培訓(xùn)和管理關(guān)鍵流程，關(guān)鍵數(shù)據(jù)，分配關(guān)鍵時間和精力，運營總監(jiān)必須按照品種特點，優(yōu)先級，分配合適的職員到合適的項目，合適的研究中心。
分配資源時，申辦方應(yīng)評估當(dāng)前研究中心績效表現(xiàn)，自身能幫助研究中心的程度，每家中心的能力范圍和接受幫助的意愿水平。分配每類型資源應(yīng)按優(yōu)先級投放。每家中心單獨評估以使資源達(dá)到最大效果使用。例如：
分配資源時，申辦方應(yīng)評估當(dāng)前研究中心績效表現(xiàn)，自身能幫助研究中心的程度，每家中心的能力范圍和接受幫助的意愿水平。分配每類型資源應(yīng)按優(yōu)先級投放。每家中心單獨評估以使資源達(dá)到最大效果使用。
? 如某中心不熟悉受試者招募并愿意接受培訓(xùn)，培訓(xùn)可能是有效的。這種情況下，廣告招募費是一種浪費而培訓(xùn)有效。
筆者曾在一家中醫(yī)院做過內(nèi)分泌患者，科室主任極具威望，專業(yè)很強，但對于知情同意方面觀念淡薄，都是找科室醫(yī)生代簽的，存在嚴(yán)重的違規(guī)問題。
在9個月入組期的前三個月，中心缺乏知情技巧，主任一再找我說，繼續(xù)代簽，我嚴(yán)肅拒絕。我?guī)麄內(nèi)チ硪患覐V州醫(yī)院，觀摩。并模擬研究者身份，讓他模仿患者，聽我談話并提問。在入組首例受試者的時候，我在門外瞧著，副主任舉著知情同意書，面紅耳赤抓耳半天，突然舉起知情同意書，對患者說“你簽了吧！”，門外的我直接倒了……。
好在患者是他親戚，高度信任。但經(jīng)過這種情況，我建議PI并同意后更換一位年輕的醫(yī)生，溝通技能強，后面培訓(xùn)后，入組效率極高，在全國的40家中心排名第一的入組。
堅持自己應(yīng)該堅持的，選擇正確合適的途徑和方式，對于CRA實在重要的，需要正確評價研究中心特點而定。
?如研究中心招募受試者富有經(jīng)驗，但廣告對某特定的研究并非有效的受試者招募工具，這時候招募費將浪費。例如，筆者曾經(jīng)在某院長和某院士合作過西那卡塞片（2014年度中國十大新藥上市品種），這項研究是腎透析患者，招募失敗率主要是iPTH值過高的原因，主任們都很有臨床試驗經(jīng)驗，腎透析患者的規(guī)律很穩(wěn)定，固定透析醫(yī)院和頻率，因此這時候額外的廣告尋覓其它受試者就沒有價值。
如研究中心期望接受受試者招募的培訓(xùn)，但關(guān)于受試者招募方面的經(jīng)驗和知識儲備高于該中心的監(jiān)查員或擁有培訓(xùn)資源，這時候提供培訓(xùn)毫無價值。例如，某中心的協(xié)調(diào)者是接受過國際多中心臨床且長期閱讀NIH文獻(xiàn)，監(jiān)查員是經(jīng)驗不足的新手，這時候監(jiān)查員是無法提供給研究職員期望水準(zhǔn)的專家注入的。
?如廣告有效，但研究中心無法及時的接聽垂詢者，廣告費同樣會浪費。實際上，提供給研究中心響應(yīng)時間與入組的比較可能有助于研究中心解決這個問題。
筆者曾在某醫(yī)院內(nèi)分泌科做臨床試驗時，科室協(xié)調(diào)者是畢業(yè)于湘雅系統(tǒng)的博士，長相俊美，身材高挑，年紀(jì)輕輕就獲得副主任職稱，她入選受試者的經(jīng)驗就是科室推薦，和篩選，這時候我們項目統(tǒng)一配備的廣告對她就無法適用，因為她沒時間接聽太多電話，她一個人發(fā)藥，寫病史，填寫病例報告表。
通過科室的長期糖尿病患者，和門診具體的推薦，實地接待是最好的方式，最終這家醫(yī)院同樣出色完成受試者入組承諾并高于平均水平。
對于中國同行，在缺乏系統(tǒng)技術(shù)條件下，實施Risk-Based Monitoring基于風(fēng)險的監(jiān)查實踐植入建議和思考
質(zhì)量控制系統(tǒng)的一部分，臨床研究行業(yè)開發(fā)出眾多現(xiàn)代化監(jiān)查手段，遠(yuǎn)程監(jiān)查（eSourceData，關(guān)于電子化原始資料的介紹，請查看作者推送的FDA指南后再審閱本文），Centralized Monitoring（綜合所有數(shù)據(jù)推送后的中樞化監(jiān)查，需要大量數(shù)據(jù)源并集中處理才有價值），risk-basedmonitoring基于風(fēng)險的監(jiān)查應(yīng)和MonitoringVisit（現(xiàn)場拜訪監(jiān)查）等手段充分結(jié)合，才能有效達(dá)到現(xiàn)代化運營效率提升的目標(biāo)，QRM（質(zhì)量風(fēng)險管理）綜合運用和合理控制。
新監(jiān)查實踐隨著電子管理系統(tǒng)的成熟運用，不斷升級換代，外企十幾年前已成熟應(yīng)用QRM理念，FDA謹(jǐn)慎觀察后順勢推出基于風(fēng)險的監(jiān)查理念，因為這些理念引領(lǐng)下的試驗數(shù)據(jù)已得到FDA審核批準(zhǔn)相關(guān)藥物最終上市。
和FDA強調(diào)的一點是相同的，基于風(fēng)險的監(jiān)查是一種智能化手段和理念的產(chǎn)物，這并非是取代面對面拜訪行為，也并非消除物理接觸原始文檔和數(shù)據(jù)的潛在思考，即便原始文檔電子化采集也需要現(xiàn)場去確認(rèn)數(shù)據(jù)采集工具和設(shè)備的有效性并定期確認(rèn)有關(guān)的風(fēng)險和疏漏，更包括相關(guān)設(shè)施，設(shè)備，藥物管理，實驗室檢驗，實驗操作流程，相關(guān)員工操作程序發(fā)生的變更。
所以Risk-Based Monitoring，RemoteMonitoring，CentralizedMonitoring這些手段都是綜合手段之一，和MonitoringVisit，Contact等手段合并起來，實現(xiàn)臨床試驗進(jìn)程效率提升的目標(biāo)，這些需要依據(jù)綜合性數(shù)據(jù)，例如，
-CTMS（試驗進(jìn)度和預(yù)算變更控制，干系人聯(lián)系方式和地址）
-EDC（數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量控制）
-eTMF（原始文檔管理和存儲系統(tǒng)）
-IWRS（隨機系統(tǒng)存儲和相關(guān)受試者知情信息）
-IP Shipment系統(tǒng)（確認(rèn)每家藥物運輸和發(fā)藥信息，監(jiān)查時管理藥物存貯和發(fā)放結(jié)合）
-SampleTracking系統(tǒng)（樣本寄送和結(jié)果確認(rèn)的信息系統(tǒng)）
-QRM系統(tǒng)（生成相關(guān)的報告，分析和認(rèn)定潛在的問題，提供決策思路）
時光回到2011年夏天，FDA通過這項指南《HumanSubject Protection/ Bioresearch Monitoring Initiative》，描繪并計劃處現(xiàn)代化研究監(jiān)管的新策略和思路。需提醒的是，監(jiān)管當(dāng)局的這一舉措，是建立在一些頂尖制藥企業(yè)和行業(yè)協(xié)會成功實踐為基礎(chǔ)，如MCC最佳實踐（已介紹過多次）,某些外企成功運營智慧和策略工具，分享給其它制藥廠商和CRO。
我曾經(jīng)和某創(chuàng)新企業(yè)排名第一的首席醫(yī)學(xué)官表達(dá)一個觀點，NIH和ECOG的理念是最正確的，勝過外企巨頭的Monitoring理念和試驗監(jiān)管思路，他們真正實現(xiàn)質(zhì)量源于設(shè)計和重視培訓(xùn)的手冊與策略，這是解決問題的唯一途徑，F(xiàn)DA的指南中曾經(jīng)很慚愧的反省過，NIH的數(shù)據(jù)三年監(jiān)查一次才只有1%的數(shù)據(jù)問題而且是非關(guān)鍵數(shù)據(jù)問題，很多申辦方花費巨資管理卻檢查出3%的問題來毫無意義，所以FDA才建議行業(yè)改善，該醫(yī)學(xué)官基于長期在美國定居的“經(jīng)驗”對我批駁一通，我后來再也沒興趣聊。和個人經(jīng)驗相比較，我更愿意相信很多篇文獻(xiàn)期刊綜合出來的立體輪廓，整體形象。
我曾讀過大量績效矩陣，現(xiàn)代化管理軟件和新技術(shù)工具植入的書籍和介紹，和一些學(xué)者交流過程中，深感共鳴的一點在于：一些廠家開始質(zhì)疑自己，大成本高代價的開發(fā)一些軟件和工具以提升臨床試驗績效，究竟是否能帶來重大的提升？
在內(nèi)資CRO和藥廠期間，公司需要設(shè)計OA，閑談或者找我咨詢的時候我都只講一句話“任何軟件都最終是需要人去錄入的，軟件并不能提高數(shù)據(jù)的水平，所以核心因素要去找到責(zé)任心強，崗位勝任的人，技術(shù)性的優(yōu)勢并不是這些制藥廠家競爭力高的原因?！?。
我說的第二句話是“很多企業(yè)老板連臨床試驗管理系統(tǒng)是什么都不知道，期望解決什么問題？工具的定位是什么？每個流程我們需要配備哪些組織架構(gòu)和運作機制去實現(xiàn)它？數(shù)據(jù)保密性和安全性是什么？搞清楚租賃權(quán)和使用權(quán)，擁有權(quán)的概念了嗎？”這些沒有搞通，浪費的錢不勝枚舉。這樣的聲音并不在少數(shù)，有位學(xué)者說過類似的話“技術(shù)可能加速運營，但缺乏人的因素將會無法實現(xiàn)這一目標(biāo)”。
至于能聽進(jìn)去多少，或聽明白多少，就不知道了。過去行業(yè)不規(guī)范，一些老板取得一些產(chǎn)品批件，就不把專業(yè)認(rèn)知放在眼里，幸好有722教訓(xùn)這幫人，不過看著某些巨頭CRO坑蒙拐騙，借著所謂的高質(zhì)量撈錢，質(zhì)量是外企CRO的基本目標(biāo)而已，這也算核心競爭力？立足于質(zhì)量目標(biāo)，實現(xiàn)高效率低成本，這才是牛企業(yè)。
低質(zhì)量，不斷返工，無窮無盡的浪費資源，這的確是國內(nèi)一些現(xiàn)狀，但中國在進(jìn)步！
所以我們在監(jiān)管臨床試驗時，需要明確，我們需要設(shè)計哪些Monitoring的工具和目標(biāo)？Monitor和Monitoring如果分不清楚，以為Monitor需要去做所有的監(jiān)管，這最終是無法實現(xiàn)的。只要清楚設(shè)定不同質(zhì)量控制手段，并分配不同的角色，例如CRA，培訓(xùn)師，質(zhì)控經(jīng)理，DM，風(fēng)險監(jiān)管和質(zhì)量評估結(jié)果才能反饋到位，綜合告知我們需要如何去確保受試者安全性，以保證數(shù)據(jù)質(zhì)量和完整性。
任何CRO和廠商都應(yīng)明白一個常識：GCP是過程要求（規(guī)范性），數(shù)據(jù)質(zhì)量是真實性、完整性，兩者相結(jié)合才是數(shù)據(jù)可信，支持藥物審評依據(jù)充分。所以臨床試驗管理，就是GCP管理和數(shù)據(jù)管理。明白這個簡單思路，以上某培訓(xùn)大師的高見，自然就知道是不應(yīng)該出現(xiàn)的。
所以，我們該去往何方？
眾多CRA都深感茫然的一點，公司的SOP完全不知所欲，無從執(zhí)行。實際上，從我們的思路第一步，將基于風(fēng)險的監(jiān)查放在首位。舉例來說，你的研究中心富有經(jīng)驗，剛做完外企規(guī)范的試驗，這時候其它中心缺乏經(jīng)驗水平的問題就不太可能會發(fā)生，而是會犯一些經(jīng)驗主義的錯誤，直接將前面類似方案的認(rèn)知和執(zhí)行力度應(yīng)用于你的研究中，而忽視對方案的真正理解和要求。
這樣做，監(jiān)查員就會提前規(guī)劃我們的活動，而不會認(rèn)為監(jiān)查就是現(xiàn)場活動。實際上，我們要根據(jù)藥物，研究操作，試驗計劃，研究中心狀況，目前績效結(jié)論，總體風(fēng)險和問題，做出系統(tǒng)性的風(fēng)險評估程序?qū)徱曉撝行脑谂R床試驗實施過程中數(shù)據(jù)收集和處理的流程有無問題，質(zhì)量缺陷環(huán)節(jié)在哪里，如何改善，具體是哪個崗位哪個人的問題，但要注意我們之前建議的，我們要去提高這個崗位人的操作水平，而不是對人發(fā)出批評，這并不是目的，而是手段。
GCP的P，是Practice，實踐，理論必須聯(lián)系實踐，并改善實踐認(rèn)知，才有價值。形而上學(xué)，亂扯一通法規(guī)，不知所云，這種假大師在中國數(shù)不勝數(shù)，恐怕他自己都不知道自己到底在扯什么。偏偏絕大多數(shù)讀者，會認(rèn)為，有人會給你花費巨大精力
我建議監(jiān)查員在PM帶領(lǐng)下，在方案制定階段就去了解試驗設(shè)計和方案需求，PM需要理順資源需求和提供這些服務(wù)的內(nèi)部或外購解決方案，而CRA著力于去解決研究中心對接方面存在的問題。
FDA所建議的現(xiàn)代化監(jiān)查手段，應(yīng)在開始階段認(rèn)定：
-內(nèi)在風(fēng)險（受試者群體，試驗操作，疾病階段和治療手段）
-影響到研究可信度關(guān)鍵數(shù)據(jù)（受試者疾病診斷，療效結(jié)果評價的手段，是否客觀性）
-關(guān)鍵的流程，影響到數(shù)據(jù)可信度，方案依從性，受試者安全性影響（獲取PK樣本）
（具體的評估表格，限于篇幅，省略掉）
現(xiàn)代化監(jiān)查手段的利弊
基于風(fēng)險的監(jiān)查手段，需要依賴于公司整體QRM水平和認(rèn)識，以及資源支持情況，并且需要CRA一些額外的時間和精力，去學(xué)習(xí)和理解，并具體應(yīng)用。如果一個公司和這些CRA本身資質(zhì)和積極性興趣不大的話，這些手段就是紙上談兵。
根據(jù)行業(yè)估算，全球CRA的工作量和公開的數(shù)據(jù)表明，在試驗完成前，CRA的時間約有60%花在研究中心方面。管理CRA的地區(qū)經(jīng)理會在Timesheet中發(fā)現(xiàn)一些和良好管理認(rèn)知背道而馳的現(xiàn)象：人力資源本來是一個可以通過工作實踐提升的資源，越資深的CRA其單位時間產(chǎn)值理應(yīng)高企，但你會發(fā)現(xiàn)三年CRA和一年CRA花在研究中心的時間上都不高，甚至有些只有41%。
按照我們的行規(guī)，一個CRA需要每22.5個工作日執(zhí)行8個工作日的現(xiàn)場監(jiān)查才能起1.0FTE價值回報的話，考慮到差旅，培訓(xùn)，報告，準(zhǔn)備等工作時間，這些時間花費和產(chǎn)出，成果和效率方面都是差強人意的。盡管事件分配在全球存有差異，但美國CRA可以花更多時間在中心上，為什么？
答案之一，他們不進(jìn)行現(xiàn)場監(jiān)查的時候，一樣可以通過遠(yuǎn)程訪問數(shù)據(jù)終端的方式解決問題。而我們國內(nèi)CRA跟我說的最多的一句話就是，回到辦公室，坐到位置上，我該干什么好呢？給她一周的時間去學(xué)習(xí)方案，一周后，她什么都記不住。
一個缺乏訓(xùn)練的人，總是等待別人分配工作，但真正別人分配的時候，這樣很難主動去做。放到項目層面上，缺乏Creative和Motivate精神內(nèi)在的人，是無法做CRA這種工作的，因為有太多借口和問題，讓你報告給項目經(jīng)理。這種畢業(yè)一年就死去，重復(fù)這種單調(diào)技能十幾年的人，就是以上時間分配不合理的原因之二。
下面內(nèi)容節(jié)選自作者制定Adaptive Monitoring的一部分，將繼續(xù)介紹該理念在臨床試驗中的應(yīng)用，指標(biāo)數(shù)據(jù)來源，對研究中心關(guān)系影響。
自適應(yīng)管理
在研究中心篩選和啟動階段，申辦方經(jīng)常評估中心資質(zhì)合格程度，興趣意愿和可能的績效表現(xiàn)。受制于信息匱乏，很多申辦方的評估程序淪為走過場或最多只能掌握個大概，考慮到研究中心地理位置分布將決定CRA人手、SMO伙伴布局、藥物運輸、標(biāo)本采集和稽查安排所需的寶貴資源，你很難決定分配資源給某家中心而非另一家，所以我們做出的初始分配往往在一開始的階段是平均分配，毫無重點。在中國這樣巨大面積的國家，漫無目標(biāo)的選擇研究中心，給后續(xù)人手招募和管理上帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。
建議申辦方、CRO和SMO，要在不同的區(qū)域形成優(yōu)勢地位，通過和另一家地區(qū)性組織聯(lián)盟的方式，形成資源共享。西部（成都重慶和西安），南部（廣州，南寧，武漢，長沙），東部（上海，南京，蘇州，杭州），中部（太原，鄭州），北部（石家莊、北京、天津）和東三省。并不是說各位同行沒有這個能力，或者說一定要體現(xiàn)你的這種能力，是真的沒這個必要。
不過，講到中國同行的利益分配機制和在算計方面的聰明才智，這種合作雙贏利益共享的局面不可行，需要格局觀戰(zhàn)略思維的行業(yè)大家出面才能達(dá)成一致，不過這種資源浪費真的很痛心。還要考慮不同服務(wù)提供商ESP管理理念和能力的差距，確實五分天下相當(dāng)難。
我就喜歡看誰也吃不掉誰都拿對方?jīng)]脾氣卻不合作的樣子，北京有xx，xx，xx，xx，xx和xx（天津有xx），上海有xx和xx（杭州有老大xx），東北有某著名的某某，南方有xx、xx和xx。武漢和長沙有某CRO布局的數(shù)據(jù)管理部門，還有某CRO布局的I期，因出事或特殊考慮，不點名。
隨研究進(jìn)行，申辦方將逐漸獲知研究中心真實水平，態(tài)度和現(xiàn)階段體現(xiàn)的績效水平。根據(jù)這些更新到的信息，將這些產(chǎn)能去和我們之前分配的資源做出評估。例如，
-初始廣告預(yù)算（病源推薦，彩頁傳單，患者教育，數(shù)據(jù)庫專業(yè)招募公司招募）是否帶來受試者入組？
-研究中心歡迎培訓(xùn)（認(rèn)真聽講而非玩弄手機）嗎？
-數(shù)據(jù)登錄和CRF完成規(guī)范的培訓(xùn)是否帶來數(shù)據(jù)質(zhì)量的提升？
-監(jiān)查的CAPA措施是否能夠提升研究中心的綜合績效表現(xiàn)？
申辦方據(jù)此調(diào)整資源分配，再評估，持續(xù)加重優(yōu)勢資源對可提升績效的中心進(jìn)行資源再分配。
這種理念，就是Adaptive Monitoring。需要提醒的是，這種分配并不會聚焦產(chǎn)生最大的價值，因為在研究一開始我們并不能獲取完美信息（實際上，在研究起始階段，信息不明朗也是管理的本質(zhì)特性），而且即便初始階段調(diào)研清楚也不代表情況會沿著預(yù)期進(jìn)行下去。
例如，一家研究中心為參加一項競爭性研究可能會將一位經(jīng)驗豐富的Sub-I抽調(diào)走而替換以一名初學(xué)者。一家CRO承諾給你做項目而配某位項目經(jīng)理，但這位PM會離職或者被抽調(diào)走做其它項目。
資源分配因而被迫隨著研究進(jìn)程做出出乎意料的調(diào)整和轉(zhuǎn)換，這就是說，申辦方必須準(zhǔn)確了解研究狀況，綜合判定后，及時決策增加或減少既定研究預(yù)算總量，或在研究間調(diào)配不同資源。
例如，呼吸和泌尿系統(tǒng)的感染，帶有明顯的季節(jié)性，東北地區(qū)和南部在春天和冬天之間所需的資源會發(fā)生巨大變異，這些資源日歷應(yīng)在項目管理進(jìn)程中予以規(guī)劃并在季節(jié)轉(zhuǎn)換時予以合理調(diào)配，和其它項目進(jìn)行資源置換。
這種程序就是典型的中心管理技能中的自適應(yīng)性手段。貝式統(tǒng)計用于分析安全性和療效數(shù)據(jù)，同樣可用于測量資源分配和指導(dǎo)再分配的影響。
實際上，統(tǒng)計方法需要數(shù)據(jù)（上述測量結(jié)果被量化）。
-廣告費用和受試者招募培訓(xùn)的影響可被受試者入組數(shù)量衡量。
-數(shù)據(jù)登錄的培訓(xùn)效果可被監(jiān)查員和數(shù)據(jù)管理員發(fā)現(xiàn)的錯誤數(shù)量衡量。
監(jiān)查員可將這些因素量化，培訓(xùn)效果使用清單做評分。
自適應(yīng)性方法需及時和可分析的數(shù)據(jù)，因此傳統(tǒng)非量化的按傳統(tǒng)時限存檔監(jiān)查報告難以應(yīng)用于該項分析。監(jiān)查員可按照我們的量化數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化公式，通過在線系統(tǒng)將所需的數(shù)據(jù)提交成評分表，將數(shù)據(jù)源整合后輸出一個資源再分配結(jié)果。
對研究中心關(guān)系的影響
研究中心常抱怨申辦方對待他們像生意和商品，機構(gòu)辦和研究者在臨床研究協(xié)議方面不認(rèn)為申辦方購買數(shù)據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量屬于合同一部分，經(jīng)常會要求刪除入組承諾和質(zhì)量的要求，因為他們覺得受試者參加研究的結(jié)果和效率不可控的，他們無法承諾效率和質(zhì)量，任何付出的勞動都應(yīng)當(dāng)被付費。
作為申辦方和CRO的代表，我深知研究中心感受，在被當(dāng)做商品時倍感沮喪（治療患者的榮譽感是不同的）。實際上，這種抱怨完全可以理解，申辦方應(yīng)集中精力持久培訓(xùn)研究中心，而不是要求研究中心調(diào)整他們習(xí)以為常的工作方法。
采用自適應(yīng)性中心績效管理方法，研究中心將察覺到他們并非被當(dāng)做商品，通過監(jiān)查員杰出的工作技能，他們能感受到資源調(diào)配所彰顯的科學(xué)管理價值觀。而且，如申辦方解釋因果關(guān)系并貫穿始終改善績效時，聰明的研究中心會從中吸收管理智慧并加以改善。限于篇幅，在本環(huán)節(jié)不再舉例。
如何提高精確度呢？
自適應(yīng)性并不是一個管理實踐新玩意兒；任何杰出的經(jīng)理都可以學(xué)習(xí)和適應(yīng)它。貝式分析和自適應(yīng)方法已被成百上千的臨床試驗用于評估安全性和有效性數(shù)據(jù)。目前一些行業(yè)已經(jīng)在應(yīng)用這種專家觀點改善臨床研究中心績效管理。根據(jù)一些外企廠家的成熟運用成果，F(xiàn)DA目前推出包括遠(yuǎn)程監(jiān)查，基于風(fēng)險的監(jiān)查，中樞化監(jiān)查等各種手段應(yīng)用這種自適應(yīng)技術(shù)。
預(yù)獲知詳情，俱樂部會員可付費獲取相關(guān)文檔：
《研究監(jiān)查計劃》
《中心監(jiān)查計劃》
《監(jiān)查抉擇路徑和策略分析》
《CDP》
《Trial Plan》
幾乎所有的《監(jiān)查計劃Moniroring Plan》都是錯誤的，而且?guī)缀跛械谋O(jiān)查就只有監(jiān)查員層面上而缺乏項目經(jīng)理層面的。
這僅是CRA層面的指引：
下面這份15頁的監(jiān)查計劃，才是真正Study 層面的：
該些內(nèi)容將在陽思明語俱樂部會員的Trial Management Manual中予以呈現(xiàn)，并將在2019年每月一次培訓(xùn)幻燈，廣州本地加外地幻燈視頻的形式，僅提供給俱樂部會員。
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