丁香園臨床試驗(yàn)與藥理版版主，致力于提供世界級(jí)最優(yōu)認(rèn)知和最佳實(shí)踐，提升臨床試驗(yàn)行業(yè)資源轉(zhuǎn)化能力和轉(zhuǎn)換效率。
向企業(yè)和個(gè)人提供研究設(shè)計(jì)、方案開發(fā)、試驗(yàn)管理和數(shù)據(jù)管理方面培訓(xùn)，咨詢和管理服務(wù)。
本文介紹國(guó)外十余年來(lái)已成熟應(yīng)用的Risk Based Monitoring相關(guān)技巧和方法，尤其是最主要角色CRA在其中應(yīng)擔(dān)當(dāng)?shù)乃伎己凸ぷ鞑呗裕糠滞馄髮?shí)際上在中國(guó)已成熟運(yùn)用。
將在其它相關(guān)章節(jié)中，介紹Partial SDV，并介紹國(guó)外一些研究中SDV價(jià)值探討，反映為何FDA和EMA為主的ICH區(qū)域，對(duì)非關(guān)鍵數(shù)據(jù)和流程數(shù)據(jù)的態(tài)度。文章模塊分為CRO運(yùn)營(yíng)，監(jiān)查員，試驗(yàn)計(jì)劃與管理，ESP管理，CRC服務(wù)/中心受試者管理和數(shù)據(jù)管理六個(gè)基本模塊。
后續(xù)文章介紹，國(guó)外外包服務(wù)提供商ESP監(jiān)管走過(guò)的五個(gè)階段，這些技術(shù)手段和目前Remote Monitoring, Centralized Monitoring，Risk Monitoring 理念應(yīng)用是同步的。Monitoring的理解，可能很多同行理解存在不對(duì)的地方，并不是只有Moniotor去執(zhí)行Monitoring的，還要有醫(yī)學(xué)監(jiān)查員，統(tǒng)計(jì)師，數(shù)據(jù)管理員，并介紹相關(guān)中樞化管理幻燈。
我們文章屬于專業(yè)運(yùn)營(yíng)，付費(fèi)運(yùn)作，如未連貫閱讀，很難看懂。建議您加入VIP，連貫閱讀。作為科普的一部分，我們提及的Adaptive Monitoring這一部分，其中最重要的篇幅是基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查理念。
將以極其簡(jiǎn)練的方式，介紹風(fēng)險(xiǎn)管理工具在MonitoringPlan/Guidance中的應(yīng)用，本文所提及的工具，內(nèi)容包含外資企業(yè)對(duì)于Risk評(píng)估的具體表格，極具行業(yè)借鑒意義?？紤]到MDRA和FDA都有Risk評(píng)估和管理工具，考慮范圍較廣，制藥企業(yè)除非認(rèn)識(shí)到風(fēng)險(xiǎn)管理的意義，否則沒(méi)有任何應(yīng)用價(jià)值。
這些表格模板，均是國(guó)外在2013年由某外企開發(fā)，并得到推廣認(rèn)可，在全球很多地區(qū)廣泛使用。目前，基于這套工具，全球其他協(xié)會(huì)衍生出四個(gè)主要的變種標(biāo)準(zhǔn)，適應(yīng)于不同的外企+CRO圈。用戶可自行去互聯(lián)網(wǎng)搜索這些內(nèi)容。
簡(jiǎn)單的介紹下，如同我上述提及，ESP監(jiān)管走過(guò)五個(gè)階段，從最開始的低價(jià)中標(biāo)，走到臨床試驗(yàn)績(jī)效矩陣合作（遠(yuǎn)不止于固定外包合作服務(wù)提供商那樣簡(jiǎn)單）的第五階段，基于風(fēng)險(xiǎn)管理分配關(guān)鍵資源到關(guān)鍵數(shù)據(jù)和流程環(huán)節(jié)，是申辦方和ESP共同落實(shí)的措施，步驟，理念植入實(shí)踐的根源。
普及一下相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)管理的靈感和思路：
1 風(fēng)險(xiǎn)分類
· 藥政當(dāng)局審批規(guī)定
· 臨床試驗(yàn)批件內(nèi)容
· 研究用藥物管理
· 安全性警戒
· 試驗(yàn)文檔
· GCP檢查
· 方案規(guī)定的臨床操作程序相關(guān)安全性風(fēng)險(xiǎn)
· 受試者權(quán)利相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)
· 試驗(yàn)結(jié)果可信性風(fēng)險(xiǎn)
2 按照試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)因素，評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)可能性和后果，決定降低、緩解措施。
評(píng)價(jià)藥物治療干預(yù)手段的風(fēng)險(xiǎn)，需要分為如下三類，（這個(gè)計(jì)劃，在頂尖外企中應(yīng)都有灌輸和具體指引）
· A類=不高于標(biāo)準(zhǔn)治療風(fēng)險(xiǎn)
· B類=有點(diǎn)高于標(biāo)準(zhǔn)治療風(fēng)險(xiǎn)
· C類= 顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療風(fēng)險(xiǎn)
為便于讀者理解，我僅列舉適用于B類的幾種情況，
如試驗(yàn)用藥物已在國(guó)內(nèi)上市：
-這個(gè)產(chǎn)品將用于新適應(yīng)癥(不同受試者群體/疾病分期)
-已獲批適應(yīng)癥劑量和用藥方案調(diào)整
-疑似存在用藥合并干擾
如試驗(yàn)用藥物未在國(guó)內(nèi)上市：
-活性成分屬已在國(guó)內(nèi)上市的成分
3 將ABC三種風(fēng)險(xiǎn)類型，分別權(quán)衡研究藥物和上述風(fēng)險(xiǎn)八個(gè)分類進(jìn)行關(guān)聯(lián)，評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)自適應(yīng)性的結(jié)果和可能。
僅做簡(jiǎn)單舉例，如下
風(fēng)險(xiǎn)自適應(yīng)性
影響領(lǐng)域
1 涉及藥政當(dāng)局
2 申請(qǐng)內(nèi)容
3. 試驗(yàn)藥物標(biāo)簽
4. 安全性警戒
5. 研究用藥管理
6.文檔
7. GCP 檢查
備案或批準(zhǔn)（EMA和FDA，CFDA都有規(guī)定哪些人用試驗(yàn)無(wú)需審批，例如中國(guó)目前改革后的BE僅需要備案）
a)藥物文檔
b)研究者手冊(cè)
c) GMP遵循
a) 需試驗(yàn)標(biāo)簽（警告）
b) 標(biāo)簽內(nèi)容符合標(biāo)簽內(nèi)容法（如生物制品標(biāo)簽法規(guī)）
a) 不良藥物反應(yīng)記錄和報(bào)告
b)安全性監(jiān)測(cè)（中國(guó)有對(duì)應(yīng)法規(guī)）
a) 追蹤和管理職責(zé)
b) 存儲(chǔ)
a) TMF內(nèi)容
b) 關(guān)鍵文檔保存時(shí)間
a) 定期GCP系統(tǒng)性核查
b) 定期研究層面的GCP檢查
c) 頻率，時(shí)長(zhǎng)
4 分析可能性
將上述分析后，按照風(fēng)險(xiǎn)因素類別，再細(xì)化到具體的子類，予以分解。然后，按照相關(guān)影響（例如人體安全），強(qiáng)度（低中高），危害性，緩解措施做出一一評(píng)估。
另外，部分外企在華已于2013年同步運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理工具，建議身在外企的同行仔細(xì)去找尋這份文件，很有學(xué)習(xí)意義，否則只能靠自己摸索和臆測(cè)。
中國(guó)一些企業(yè)的臨床試驗(yàn)方案中，并沒(méi)有質(zhì)量管理措施的描述，我們建議提升方案設(shè)計(jì)水平，在一開始階段就考慮采納質(zhì)量控制措施和實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)。隨中樞化監(jiān)查實(shí)踐在外企和西方國(guó)家的盛行，有效和高效的管理理念會(huì)帶來(lái)人力資源水平的轉(zhuǎn)變和需求切換，我認(rèn)為，不管是試驗(yàn)管理，數(shù)據(jù)管理，或CRA，在無(wú)效的忙于工作之余，需要凝聚附加的時(shí)間用于分配完成中樞化監(jiān)查活動(dòng)。
我想再次提醒的一點(diǎn)，中樞化監(jiān)查并非僅指CRA的要求，實(shí)際上是研究計(jì)劃和實(shí)施管理的整體規(guī)劃，而行業(yè)申辦方和CRO經(jīng)常會(huì)忽視這一點(diǎn)，只會(huì)提出一些要求和看法，并沒(méi)有具體告知CRA該如何去執(zhí)行，更是錯(cuò)誤的將這些期望放在CRA一個(gè)角色上面，并且忽視中樞化監(jiān)查對(duì)系統(tǒng)工具的依賴為基本前提。
短期來(lái)看，現(xiàn)代監(jiān)查技能毫無(wú)疑問(wèn)將加重CRA工作負(fù)荷，但這也絕對(duì)是一個(gè)難得機(jī)遇獲取新技能以適應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查等新理念。認(rèn)定風(fēng)險(xiǎn)，管理風(fēng)險(xiǎn)，緩解并控制在合理的能接受的水平。
現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查，屬于QC措施的一部分，QA的現(xiàn)場(chǎng)稽查，CFDA的現(xiàn)場(chǎng)檢查或稽查，出發(fā)點(diǎn)并不是簡(jiǎn)單地?cái)?shù)據(jù)質(zhì)量，造假與否，這可能是行業(yè)自己最粗俗的理解，實(shí)際上，從管理學(xué)角度上講，監(jiān)查員的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查，或中樞性監(jiān)查，本質(zhì)都是一些抽查措施，不可能實(shí)現(xiàn)100%檢查一遍杜絕所有問(wèn)題，檢查只能發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，真正的質(zhì)量是設(shè)計(jì)并實(shí)施出的，監(jiān)控措施不可能提升和確保質(zhì)量。
因而當(dāng)局經(jīng)過(guò)這些年的發(fā)展，才會(huì)號(hào)召行業(yè)，重點(diǎn)不是100%SDV，基于人手資源不足的效率問(wèn)題，基于抽查的角度（我們前述文章已介紹過(guò)），做中樞化監(jiān)查，遠(yuǎn)程監(jiān)查，和現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查。
目的無(wú)非有二：
-受試者保護(hù)方面的問(wèn)題
-數(shù)據(jù)可靠性的問(wèn)題，以及是否可以提前宣布試驗(yàn)結(jié)束，例如基于Adaptvie Study Desgin的策略，確認(rèn)陰性結(jié)果或陽(yáng)性結(jié)果
發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，重在找出問(wèn)題的原因，并分析緩解措施的成本和得力植入結(jié)果，培訓(xùn)，和解決潛在問(wèn)題，并作出有效的行動(dòng)。現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查基于遠(yuǎn)程監(jiān)查和中樞化分析，更有針對(duì)性，如下圖所示
從藥政當(dāng)局的真實(shí)想法著手，他們檢查的問(wèn)題，主要是如下：
-未能遵循方案，研究者聲明，和法規(guī)
-方案違背，缺乏主動(dòng)報(bào)告和被動(dòng)監(jiān)測(cè)的能力
-報(bào)告保存不充分
-藥物管理職責(zé)不當(dāng)
-受試者安全性保護(hù)不當(dāng)，ICF材料不佳，過(guò)程不完善
-不良事件記錄和報(bào)告不充分
藥政當(dāng)局認(rèn)為，申辦方和監(jiān)查員責(zé)任引起的問(wèn)題，主要如下：
-監(jiān)查措施不令人滿意。需要注意的是，并不是一月一次固定監(jiān)查，就意味著令人滿意，監(jiān)查的質(zhì)量，效率，關(guān)鍵資源分配，問(wèn)題預(yù)防和處理的程度，是更令人看重的指標(biāo)
-不能確認(rèn)研究者依從性。中國(guó)CRA自身素質(zhì)客觀上來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期缺乏企業(yè)系統(tǒng)性培訓(xùn)，所學(xué)知識(shí)極為有限，態(tài)度，社交禮儀更存在問(wèn)題，醫(yī)生主任屬于全人類精英，這種對(duì)話過(guò)程和效果，可想而知。甚至大部分CRA，自身素質(zhì)不佳，方案不熟，法規(guī)不精通，連和主任對(duì)話的基本素質(zhì)都不具備，談不上通過(guò)對(duì)話和行為觀察其對(duì)方案的理解情況，和可能暴露的問(wèn)題。（應(yīng)該說(shuō)，大部分CRA看不懂我這段話的意思吧？看懂的，都算是受過(guò)良好教育的）
-不能遞交進(jìn)度報(bào)告。中國(guó)在這一兩年，開始學(xué)會(huì)年度報(bào)告和倫理定期審核的意義，雖然說(shuō)象征性成分還是大了一些，但總歸是進(jìn)步。研究者可能連報(bào)告都沒(méi)有時(shí)間去讀，更不要提應(yīng)由其起草，部分CRO在完成這些內(nèi)容方面，更是存在缺失。這和國(guó)外完全由PI主動(dòng)進(jìn)行的情況，存在顯著差別。
-藥物管理職責(zé)。FDA在其指南中，ICH在共識(shí)中，均認(rèn)為藥物給藥量屬于關(guān)鍵數(shù)據(jù)，但申辦方在這些綜合管理的設(shè)計(jì)和程序控制上，經(jīng)常容易犯錯(cuò)。
-未能獲得倫理持續(xù)審批。倫理委員會(huì)的年度審核，有些屬于走過(guò)場(chǎng)，有些甚至內(nèi)容和格式，完全不符合要求。這些年，倫理委員會(huì)的形式審查水平突飛猛進(jìn)，但在科學(xué)性上，顯然存在嚴(yán)峻的客觀挑戰(zhàn)，當(dāng)下并不能滿足需求。
過(guò)去的基于SDV為主的監(jiān)查方式，逐漸被FDA為代表的發(fā)達(dá)藥政機(jī)構(gòu)拋棄，歸根結(jié)底，在于這種抽檢的形式，像極GMP過(guò)程的樣品檢查：生產(chǎn)-發(fā)現(xiàn)缺陷產(chǎn)品-扔掉。
審查后扔掉那些不符合要求，例如方案違背，GCP違背的病例，在當(dāng)今追求效率的研發(fā)時(shí)代，早已不合時(shí)宜。不管中國(guó)制藥行業(yè)愿意與否，開多少形而上學(xué)然后繼續(xù)各干各的路子，是行不通的。唯有做臨床試驗(yàn)，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，并利用自適應(yīng)性監(jiān)查和中樞化監(jiān)查的智能手段，并建立在系統(tǒng)工具為基礎(chǔ)上，才是未來(lái)中國(guó)即將面對(duì)的風(fēng)景。
遠(yuǎn)程監(jiān)查，中樞化監(jiān)查，基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查，都是手段，并不是什么玄而又玄的東西，是分配關(guān)鍵資源控制關(guān)鍵活動(dòng)的管理措施，在國(guó)際多中心試驗(yàn)開展的情況下，不便于掌握遠(yuǎn)程臨床試驗(yàn)實(shí)施情況下，開發(fā)的遠(yuǎn)端管理技術(shù)。通過(guò)系統(tǒng)分析，找出問(wèn)題的趨勢(shì)和根源，予以解決，這是基本設(shè)計(jì)理念，這種科學(xué)思維方式，實(shí)際上對(duì)于我們工作，是大有裨益的。
限于篇幅，我們不再贅述。
站在2017年的年底，樂(lè)觀向前看，經(jīng)歷過(guò)2015年GCP核查，和2016年一致性評(píng)價(jià)，新的管理辦法改革，未來(lái)管理技能和資源管理水平要求的素質(zhì)將會(huì)越來(lái)越高，臨床試驗(yàn)監(jiān)查活動(dòng)的水平和期望趨于復(fù)雜，縱覽國(guó)內(nèi)，實(shí)際上很多CRO并不具備這樣的質(zhì)量管理水平和系統(tǒng)洞察力。中國(guó)的臨床試驗(yàn)技術(shù)和管理上存在的諸多問(wèn)題，并不是加入ICH就能解決的。
我已經(jīng)介紹國(guó)際上早就在通用的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的具體工作指引，風(fēng)險(xiǎn)分類標(biāo)準(zhǔn)，和國(guó)外六大權(quán)威機(jī)構(gòu)組織，這都是國(guó)際上已經(jīng)運(yùn)營(yíng)多年的良好認(rèn)知（有些商業(yè)培訓(xùn)機(jī)構(gòu)獲悉并開始將其商業(yè)化做培訓(xùn)），并建議申辦方考慮核心競(jìng)爭(zhēng)力，組織架構(gòu)的職責(zé)分工，再去考慮臨床試驗(yàn)部門的運(yùn)作：
建議將最主要精力放在價(jià)值鏈最高端的研究設(shè)計(jì)、方案設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建和供應(yīng)商管理上，通過(guò)質(zhì)量管理體系，管理合同范圍，通過(guò)基于合同交付物的供應(yīng)商合同管理，規(guī)劃與控制外包員工的活動(dòng)，確保產(chǎn)出滿足期望，將CRO的監(jiān)查服務(wù)變成可控成本較低的活動(dòng)購(gòu)買，低價(jià)值鏈全部外包，管理過(guò)程要注意資源日歷和關(guān)鍵鏈條（關(guān)鍵路徑已經(jīng)落伍，可以淘汰的一個(gè)詞語(yǔ)了Critical Path）之間的沖突，這在充滿人力活動(dòng)的臨床試驗(yàn)過(guò)程中是充滿挑戰(zhàn)的。
中國(guó)臨床試驗(yàn)行業(yè)，資源利用能力低下，粗糙管理導(dǎo)致效率低下，我們每位臨床試驗(yàn)從業(yè)者都有充分時(shí)間規(guī)劃未來(lái)，不管是CRA，PM還是運(yùn)營(yíng)總監(jiān)，均可思考在未來(lái)哪些工具和技術(shù)輕易替代我們的體力工作，或提升我們的運(yùn)營(yíng)水平，但前提是我們?nèi)绾稳タ紤]采用哪些現(xiàn)代化運(yùn)營(yíng)工具，成本負(fù)荷和產(chǎn)出效能達(dá)到怎樣的平衡，對(duì)申辦方而言這些成本開支的上漲通過(guò)哪些環(huán)節(jié)和渠道能加快上市效率最終受益受試者和最終的病人群體。
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