圣路易斯華盛頓大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種可以使胰腺癌細胞更容易受到化療影響的藥物化合物。對小鼠模型的研究表明，試驗性抗炎藥ATI-450也可能減少化療雞尾酒FOLFIRINOX（葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑的組合）的一些破壞性副作用，后者通常用于治療胰腺癌。ATI-450目前正在作為類風濕性關節(jié)炎的治療進行臨床試驗。
“對于胰腺癌來說，迫切需要新的、更好的治療方法?！辟Y深作者、醫(yī)學腫瘤學家、醫(yī)學副教授Kian-Huat Lim醫(yī)學博士說，“我們現(xiàn)在使用的藥物藥效很強，但往往會引起嚴重的副作用，因此不可能增加更多的化療。這種新藥似乎可以削弱癌細胞，并使它們對這種特殊的化療方案更加敏感。事實上，接受化療加這種藥物治療的小鼠似乎比單獨接受化療的小鼠更健康，因此這種新藥有可能減輕副作用。”
Lim與共同資深和主要作者、醫(yī)學腫瘤學家、醫(yī)學助理教授Patrick M. Grierson醫(yī)學博士一道，在《Science Translational Medicine》上的一篇題為“The MK2/Hsp27 axis is a major survival mechanism for pancreatic ductal adenocarcinoma under genotoxic stress”的文章中報告了他們的新發(fā)現(xiàn)。根據(jù)他們的數(shù)據(jù)，為該研究提供ATI-450的Lim、Grierson和Aclaris Therapeutics已就胰腺癌治療方法申請了專利。
作者寫道，胰腺導管腺癌（PDAC）目前是美國第三大癌癥相關死亡原因，預計到2030年將成為第二大癌癥相關死亡原因?！?021年, 60430例患者被診斷出患有PDAC，其中約80%的患者預計將在確診后的1年內(nèi)死于該疾病，這凸顯了制定更有效治療策略的迫切需要。”
胰腺癌非常難以治療。到被發(fā)現(xiàn)時，癌癥通常已經(jīng)發(fā)展到了晚期，患者通常在確診后存活時間不超過一年。研究小組繼續(xù)說，目前，包括FOLFIRINOX在內(nèi)的聯(lián)合化療代表了胰腺癌的一線治療方法，并且是唯一有效延長PDAC患者生存期的系統(tǒng)性治療方法。然而，只有大約三分之一的患者在接受這種治療后腫瘤會縮小。任何回應可能只會持續(xù)六到七個月。副作用也很常見，包括惡心、嘔吐、腹瀉、疲勞、脫發(fā)、低血細胞數(shù)和食欲不振。
研究人員著手確定和描述對FIRINOX化療方案（5-氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑的組合）的耐藥機制。使用無偏反相蛋白質(zhì)陣列，使用無偏的反相蛋白質(zhì)陣列，研究小組檢測到熱休克蛋白27（Hsp27）的磷酸化激活作為FIRINOX治療PDAC細胞后最上調(diào)的事件。有趣的是，使用RNA干擾或小分子抑制劑沉默HSP27，可增強FIRINOX在體外引起的細胞凋亡。
進一步的研究確定了一種名為MK2的分子在該信號通路中的作用，并證明MK2對胰腺腫瘤細胞在化療后存活至關重要。作者解釋說：“從機制上講，F(xiàn)IRINOX上調(diào)腫瘤壞死因子-α（TNFα），導致自分泌磷酸化和轉(zhuǎn)化生長因子-β激活激酶1（TAK1）、MAPK激活蛋白激酶2（MAPKAPK2或MK2）的激活，最終導致Hsp27的激活?！盇TI-450 是一種很有吸引力的藥物，可以測試這些癌細胞，因為它是一種MK2抑制劑。
“MK2開啟了促生存機制，使癌細胞能夠適應化療的嚴重壓力?！盙rierson說，“它還抑制了一種稱為程序性細胞死亡的細胞死亡，從而防止腫瘤細胞在化療面前死亡?！盠im和Grierson，他們都在巴恩斯猶太醫(yī)院的Siteman癌癥中心和華盛頓大學醫(yī)學院治療胰腺癌患者，他們的同事在實驗室中生長的胰腺癌細胞系中，在體內(nèi)，在攜帶人類胰腺癌細胞的小鼠中，以及在自然發(fā)生胰腺癌的KPC小鼠模型中測試了該藥物的效果，因為它在遺傳上易患這種疾病。
與單純化療相比，ATI-450加化療的組合可使腫瘤體積縮小約一半。接受聯(lián)合治療的小鼠的存活時間也更長，治療開始后平均存活41天，而單獨接受化療的小鼠平均存活28天。研究小組指出：“ATI-450作為一種單一藥物，延緩了KPC小鼠PDAC的進展，KPC小鼠是一種高度攻擊性的原位PDAC小鼠模型。將ATI-450添加到FIRINOX中可消除KPC小鼠的PDAC病變，我們認為這一結果有助于將該方案推向臨床……靶向MK2與FIRINOX樣方案相結合可能是PDAC患者的一種有效且可轉(zhuǎn)化的治療策略?！?/p>
“這種新藥抑制MK2，因此當小鼠在接受化療的同時接受該藥物治療時，腫瘤細胞更容易死亡?！毖芯咳藛T繼續(xù)說道，“存活率提高近50%是一個顯著的改善。除此之外，令人印象深刻的是，該藥物并沒有使副作用惡化。胰腺癌的化療存在一個問題，即加入額外的藥物會使治療更難以耐受。我們監(jiān)測了血細胞計數(shù)并評估了小腸和結腸的毒性，在這些地方我們經(jīng)?？吹接邢薜亩拘裕?lián)合治療的副作用并沒有惡化?！?/p>
研究人員補充道，“化療的許多副作用都是由于被稱為細胞因子的分子引起的炎癥引起的。該藥物最初開發(fā)用于治療類風濕性關節(jié)炎的成功基準是減少這些細胞因子。我們可能在這些小鼠身上看到同樣的效果。”
研究人員計劃繼續(xù)研究ATI-450對胰腺癌的治療作用，包括該藥物加化療是否也可以與其他研究性治療方法相結合，例如免疫療法。他們認為，該藥物也有可能改善使用類似化療方案治療的其他癌癥的治療，包括結腸癌和其他胃腸道癌癥。
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