前言
mRNA疫苗與放化療及其他免疫療法聯(lián)用，是未來(lái)。
胰腺癌是一種惡性程度高、致死率高且診療和治療都十分困難的惡性腫瘤，通常來(lái)說(shuō)其患者5年生存率僅為10%。在各種胰腺癌亞型中，95%及以上都為胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）。其中即使是一小部分被診斷為局部、可切除腫瘤的患者，預(yù)后仍然很差，五年生存率也僅為20%。
近些年來(lái)，胰腺癌發(fā)病率逐年上升并在早期難以診斷，發(fā)現(xiàn)的時(shí)候通常已到晚期，預(yù)后較差。因此，胰腺癌也被成為“癌癥之王”。
目前，手術(shù)切除治療仍然是治療胰腺癌/PDAC的唯一有效方法，盡管接受手術(shù)切除的患者其5年生存率僅為10-25%。在手術(shù)后，有近90%的患者會(huì)在7-9個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。
在手術(shù)后輔助化療可以延遲PDAC復(fù)發(fā)，但效果并不顯著。此外，放療、生物制劑和靶向制劑（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑）也沒(méi)有顯著效果。
因此，如何治療胰腺癌/PDAC一直都是科學(xué)家和醫(yī)療工作者關(guān)注的重點(diǎn)。
而就在上個(gè)月，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Nature》上發(fā)表了題為“Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer”的研究論文。來(lái)自紀(jì)念斯隆凱·特琳癌癥中心、BioNTech、基因泰克（羅氏子公司）的研究團(tuán)隊(duì)合作開發(fā)了一種個(gè)性化mRNA疫苗策略——autogene cevumeran（BNT122），實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明該mRNA疫苗與與化療和免疫檢查點(diǎn)療法聯(lián)用時(shí)，能有效延緩術(shù)后PDAC患者的復(fù)發(fā)。
BNT122：個(gè)性化mRNA疫苗策略
那么BNT122究竟是個(gè)什么東西？它又是怎么發(fā)揮功能的呢？
在回答這兩個(gè)問(wèn)題之前，我們需要先來(lái)建立一個(gè)基礎(chǔ)概念：機(jī)體是怎么殺傷腫瘤細(xì)胞的。
這個(gè)過(guò)程簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)需要兩步：一是免疫細(xì)胞需要在正常細(xì)胞中找到腫瘤細(xì)胞，二是免疫細(xì)胞發(fā)揮功能把腫瘤細(xì)胞“干掉”。
在PDAC中，免疫系統(tǒng)之所以不能發(fā)揮功能，且對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）幾乎沒(méi)有響應(yīng)，其中一個(gè)很大的原因就是PDAC本身突變率低，看起來(lái)跟正常細(xì)胞差異很小，導(dǎo)致機(jī)體免疫細(xì)胞很難找到腫瘤細(xì)胞發(fā)揮免疫功能。
雖然胰腺癌腫瘤細(xì)胞把自己偽裝的很好，但是終究其還是有一部分基因發(fā)生了突變，其腫瘤細(xì)胞還是會(huì)跟正常細(xì)胞長(zhǎng)得不一樣，表達(dá)不一樣的抗原（也被稱為新抗原，neoantigen）。那么假如說(shuō)我們可以讓這些差異擴(kuò)大化，讓免疫細(xì)胞找到他們，理論上來(lái)說(shuō)就可以讓免疫系統(tǒng)發(fā)揮功能了。
BNT122干的就是這樣的工作。
BNT122，又稱autogene cevumeran，是一種癌癥治療性mRNA疫苗技術(shù)。其主要功能是可以根據(jù)病人腫瘤預(yù)測(cè)每個(gè)患者的特異性新抗原，再插入mRNA載體，最后回輸回到患者體內(nèi)，可以有效激活免疫系統(tǒng)對(duì)這些腫瘤特異抗原的免疫功能，抑制腫瘤生長(zhǎng)和復(fù)發(fā)。
那BNT122具體是怎么發(fā)揮作用的呢？我們來(lái)分步做個(gè)解釋：
1. 腫瘤切除
把胰腺癌腫瘤部分切除，消化處理為腫瘤單細(xì)胞。
2. 基因比對(duì)
將獲得的腫瘤細(xì)胞DNA與正常細(xì)胞的DNA比較，找到差異DNA，選擇其中合適的作為腫瘤新抗原相關(guān)DNA。
3. 插入mRNA載體
根據(jù)獲得的腫瘤新抗原DNA，構(gòu)建mRNA序列，隨后將多種不同腫瘤新抗原對(duì)應(yīng)的mRNA封裝在脂質(zhì)體（LNP）載體納米顆粒中，制成個(gè)人定制的autogene cevumeran。
4. 聯(lián)合給藥
將autogene cevumeran回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，mRNA會(huì)利用機(jī)體自身的核糖體轉(zhuǎn)錄生成胰腺癌新抗原蛋白，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，同時(shí)聯(lián)用mFOLFIRINOX（胰腺癌化療方案，包括亞葉酸、氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑），從而抑制胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)。
流程圖如下：
因此，BNT122并非一種藥物，而是一種根據(jù)不同個(gè)體定制腫瘤新抗原的mRNA疫苗技術(shù)，通過(guò)這種方式，可以有效激活機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)，從而有效治療不同種類的癌癥。
臨床結(jié)果：有效延緩PDAC患者復(fù)發(fā)
其實(shí)先前BNT122已經(jīng)在結(jié)直腸癌的臨床實(shí)驗(yàn)中取得了很好的結(jié)果。而在本次實(shí)驗(yàn)中，BNT122也被證明能有效延緩術(shù)后PDAC復(fù)發(fā)。
那我們一起來(lái)看看這次的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
本次研究進(jìn)行的是臨床Ⅰ期試驗(yàn)。研究團(tuán)隊(duì)納入了16名手術(shù)切除腫瘤的PDAC患者，在聯(lián)合使用mFOLFIRINOX方案化療和PD-L1單抗（阿替唑珠單抗）的基礎(chǔ)上，注射個(gè)性化mRNA疫苗autogene cevumeran。本次定制的mRNA疫苗中包含了20多種新抗原。
研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在50%的患者中觀察到明顯的T細(xì)胞響應(yīng)，這表明該個(gè)性化mRNA疫苗可以引發(fā)增強(qiáng)的免疫反應(yīng)。
本次試驗(yàn)追蹤了患者在回輸mRNA疫苗后的18個(gè)月中的RFS（relapse free survival，未復(fù)發(fā)生存）和免疫激活情況（T細(xì)胞活性）。
首先，很明顯的發(fā)現(xiàn)對(duì)疫苗具有相應(yīng)的患者未出現(xiàn)胰腺癌復(fù)發(fā)癥狀，而對(duì)疫苗沒(méi)有相映的患者在13.4個(gè)月之后出現(xiàn)了病情發(fā)展/復(fù)發(fā)（ (P?=?0.003, hazard ratio (HR)?=?0.08）。
同時(shí)，這個(gè)結(jié)果也跟免疫反應(yīng)增強(qiáng)有很大關(guān)系?？梢钥吹剑瑢?duì)疫苗有響應(yīng)的患者其外周血T細(xì)胞的比例是顯著升高的，并且在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)能夠維持在一個(gè)較高的水平。
同時(shí)這些在外周血的T細(xì)胞不是閑著沒(méi)事干的，相反，試驗(yàn)結(jié)果證明其能夠特異性的識(shí)別mRNA疫苗轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的腫瘤新抗原，同時(shí)具有較強(qiáng)的殺傷能力（高表達(dá)PRF1、GZMB、IFNG）。
綜上，對(duì)于像胰腺癌這樣的“癌癥之王”，mRNA疫苗可以顯著激活免疫系統(tǒng)，顯著緩解胰腺癌的再生。
治療性mRNA疫苗+免疫療法：未來(lái)可期
其實(shí)從先前的研究結(jié)果我們也可以看出，mRNA疫苗可以和化療、放療、免疫抑制劑聯(lián)合使用，這也許是治療甚至治愈多種癌癥的新希望。
早在2021年，mRNA疫苗就被全球知名科技媒體《麻省理工科技評(píng)論》評(píng)為“2021全球十大突破性技術(shù)”，并榮登榜首。
相比于其他免疫治療方案，mRNA疫苗有諸多優(yōu)勢(shì)：
1、 治療機(jī)制獨(dú)特：除了編碼抗原的mRNA能夠刺激針對(duì)腫瘤的特異免疫應(yīng)答外，mRNA本身也具有固有的免疫刺激特性。通過(guò)合理調(diào)節(jié)mRNA的免疫原性，可以使其充當(dāng)佐劑，提高疫苗的免疫效果。
2、開發(fā)周期短：相比于CAR-T、TIL等細(xì)胞療法，mRNA疫苗的開發(fā)周期較短，因?yàn)橐坏┐_定所需的mRNA序列信息，通過(guò)體外轉(zhuǎn)錄就可以實(shí)現(xiàn)快速、大規(guī)模生產(chǎn)。這種高效生產(chǎn)方式優(yōu)于傳統(tǒng)的活病毒或滅活病毒疫苗。
3、安全性高：相較于DNA疫苗和病毒載體疫苗，mRNA疫苗不會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核，因此不會(huì)導(dǎo)致潛在的基因組插入突變風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)mRNA在體內(nèi)可以通過(guò)自然途徑進(jìn)行降解，不會(huì)在體內(nèi)積累。
這也是為何目前許多公司都著力于mRNA疫苗的研究。如果來(lái)看現(xiàn)在mRNA腫瘤疫苗的研發(fā)情況，其實(shí)就BNT122而言，除了胰腺癌的顯著效果，其還在黑色素瘤和結(jié)直腸癌中發(fā)揮作用，目前正在進(jìn)行Ⅱ期的臨床試驗(yàn)。接下來(lái)也將進(jìn)行針對(duì)胰腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
圖 BNT122的臨床研究進(jìn)展
但是mRNA疫苗目前也存在許多挑戰(zhàn)，例如如何選擇更好的腫瘤抗原，如何更好地遞送mRNA疫苗等等。
但是從大方向來(lái)看，mRNA疫苗與放化療及其他免疫療法聯(lián)用，很可能是腫瘤治療的未來(lái)。
參考文獻(xiàn)：
[1]Mizrahi, Jonathan D et al. “Pancreatic cancer.” Lancet (London, England) vol. 395,10242 (2020): 2008-2020.
[2]Springfeld, Christoph et al. “Neoadjuvant therapy for pancreatic cancer.” Nature reviews. Clinical oncology vol. 20,5 (2023): 318-337.
[3]Rojas, Luis A et al. “Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer.” Nature, 1–7. 10 May. 2023,
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