第55屆美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO?）年會于當(dāng)?shù)貢r間5月31日在美國芝加哥盛大開幕。本次年會展出了眾多胰腺癌、膽管癌診療相關(guān)重要研究，本文聚焦大會胰腺癌、膽管癌領(lǐng)域進(jìn)展，將重要壁報匯總?cè)缦隆?/span>
背景：
胰腺癌是世界第四大致死性腫瘤，預(yù)計2030年將位居第二?；谑欠窨汕谐?，非轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者分為三類：1）可切除2）可能切除3）局部進(jìn)展。根據(jù)目前NCCN和ASCO的指南推薦，患者處于可切除狀態(tài)且無顯著升高的CA-19-9、大的原位腫瘤、局部大淋巴結(jié)或極其疼痛，應(yīng)在吉西他濱+卡培他濱或FOLFIRIN OX（5-FU、亞葉酸、奧沙利鉑和伊立替康）治療后直接手術(shù)。輔助治療的作用仍不清楚，但邊緣陽性切除尤應(yīng)考慮采用輔助治療。FOLFIRINOX是目前可能切除或局部進(jìn)展化療的優(yōu)選新輔助治療方案。臨床研究持續(xù)關(guān)注可切除腫瘤患者是否應(yīng)接受術(shù)前化療。我們比較了改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）新輔助治療與吉西他濱輔助治療（adj-gem）對行切除手術(shù)的胰腺癌患者的臨床轉(zhuǎn)歸與病理標(biāo)志。
方法：
本研究回顧性入組了2006年至2017年俄亥俄州立大學(xué)患者。雖然認(rèn)為接受吉西他濱輔助治療的患者可以通過手術(shù)切除，但機(jī)構(gòu)腫瘤委員會小組規(guī)定，接受neo-mFOLFIRINOX治療的患者分為可切除性（BR）或不可切除性（UR）胰腺癌患者。111例患者接受了adj-gem（平均周期為5.5），52例患者接受了neo-mFOLFIRINOX治療（平均周期為3.5）。采用Kaplan-Meier模型法計算各自生存率，并用Cox回歸及l(fā)og-rank檢驗(yàn)進(jìn)行了分析。
結(jié)果：
中位隨訪時間為21.3個月時，neo-mFOLFIRINOX組和adj-gem 組的中位OS分別為 35.4個月和21.8個月（HR 0.56，95% CI，0.37-0.84，p = 0.005）。neo-mFOLFIRINOX組和吉西他濱輔助治療組的3年OS率分別為46%和 22%（p = 0.001）。neo-mFOLFIRINOX組和adj-gem組的中位無疾病生存期（DFS）分別為18.6個月和12.0個月（HR 0.63，95%CI，0.43-0.93，p = 0.022）。neo-mFOLFIRINOX組和adj-gem組的3年DFS率分別為17%和11%（p = 0.02）。在手術(shù)病理標(biāo)本復(fù)查時，與adj-gem組相比，neo-mFOLFIRINOX組具有較低的腫瘤等級、神經(jīng)浸潤和淋巴管浸潤率、病理T分期、病理N分期和較少的陽性淋巴結(jié)數(shù)量，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（p < 0.05）。neo-mFOLFIRINOX組中R0切除率比adj-gem組高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（51.9%與40.4，p = 0.2）。兩組之間的平均年齡和體能狀態(tài)相似。
結(jié)論：
在本機(jī)構(gòu)，BR和UR胰腺癌患者接受neo-mFOLFIRINOX并行切除手術(shù)后，與直接接受手術(shù)和吉西他濱輔助治療的患者相比，OS、DFS延長，病理指標(biāo)更優(yōu)。但這些發(fā)現(xiàn)需要通過FOLFIRINOX新輔助治療與輔助治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較來驗(yàn)證。
背景：
PC有多種DNA修復(fù)缺陷，包括BRCA1/2基因和其他同源重組（HR）基因如FANC，ATM，ATR。PARP抑制劑（PARPi）促進(jìn)喜樹堿的DNA斷裂作用，與伊立替康有協(xié)同抗腫瘤作用。PARPi在具有BRCA1/2突變的mPC患者中具有活性。FOLFIRI/ ABT-888I期研究已經(jīng)顯示了其安全性和初步有效性。
方法：
患者納入標(biāo)準(zhǔn)：既往未接受過伊立替康或PARPi治療的患者；轉(zhuǎn)移性疾病的一線治療；白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療/吉西他濱治療局部腫瘤且疾病進(jìn)展≤3個月，治療前能夠并同意進(jìn)行活檢；ECOG PS 0-1，ANC ≥ 1500 ，Hb ≥9，Plt ≥100K，Tbili≤1.5xULN。143例患者隨機(jī)（1:1）分配至FOLFIRI組（D1-3 Q14D）和維利帕尼+mFOLFIRI組（維利帕尼200mg PO BID D1-7 Q14D +m FOLFIRI-無 5-FU，D3-5 Q14D）。主要終點(diǎn)為兩組患者的總生存期（OS）。次要終點(diǎn)為安全性、PFS、ORR。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)終點(diǎn)：生殖細(xì)胞和體細(xì)胞BRCA1/2突變（整合）、DNA修復(fù)基因BROCA-HR 、LOH評分（探索性）。
結(jié)果：
2016年9月至2017年12月累計入組123例患者，其中119例患者合格，108例可評估，106例評估了其安全性，106例有應(yīng)答。未經(jīng)基因篩選的患者接受FOLFIRI方案治療添加維利帕尼時，毒性增加且未提高OS和PFS。22/107（20%）mPC患者存在HRD，其中生殖細(xì)胞11%、體細(xì)胞9%；存在HRD的患者接受FOLFIRI±維利帕尼治療提高了OS、PFS和ORR/SD；關(guān)于BRCA突變或其他HRD患者接受PARPi添加至FOLFIRI方案是否提高OS，由于患者數(shù)量少無法得出確定性結(jié)論。以上結(jié)果支持研究納入基于伊立替康化療方案有HRD的mPC患者。
HRD Groups1+2+3的OS結(jié)果顯示維利帕尼+mFOLFIRI組和 FOLFIRI組無顯著性差異（7.4 mos vs 9.4 mos，P=0.26）。
總體人群：維利帕尼+mFOLFIRI組和 FOLFIRI組OS結(jié)果無顯著性差異（5.3 mos vs 6.5 mos，HR 0.78,95%CI 0.52-1.15，P=0.21）；ORR為 9% vs 10%，SD為 23% vs 40%；PFS結(jié)果也無顯著性差異（2.1 mos vs 2.9mos，HR 0.72,95%CI 0.49-1.05，P=0.085）。
背景：
吉西他濱聯(lián)合順鉑或S-1可作為晚期或轉(zhuǎn)移性膽管腺癌的一線治療。亞洲多項(xiàng)Ⅲ期研究發(fā)現(xiàn)，與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療相比，吉西他濱聯(lián)合S-1的治療并不占優(yōu)勢。白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合S-1對胰腺癌的治療是有效的，且具有良好的耐受性。
方法：
經(jīng)病理證實(shí)的晚期或轉(zhuǎn)移性膽管腺癌（膽囊癌、肝內(nèi)膽管癌ICC、肝外膽管癌ECC）患者接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合 S-1（d1和d8，120 mg/m2白蛋白結(jié)合型紫杉醇；d1-14，S-1 80-120mg/d；q21d）治療。6個周期后，達(dá)到PR或SD（RECIST 1.1）的患者接受聯(lián)合治療或S-1單藥維持治療。主要終點(diǎn)為ORR。次要終點(diǎn)為PFS，OS和安全性。本研究采用Simon二階段設(shè)計。
結(jié)果：
2016年3月至2018年9月，共招募54例患者，其中男性27例（50%）。中位年齡為58歲（34-73歲）。截至2018年12月31日，中位治療周期為4個周期（1-6個周期）。ICC患者33例，ECC患者5例，膽囊癌患者13例，所有患者的ECOG評分為0-1。對51例患者進(jìn)行了療效評價：
PR 14（27.5%），SD 22（DCR=PR+SD：70.6%），PD 15（29.4%）。中位PFS為6個月，中位OS為13.2個月。不同部位的腫瘤緩解率不同：膽囊癌53.8%（7/13），ICC 18.2%（6/33），ECC 20%（1/5）。常見的3/4級AE包括：白細(xì)胞減少癥17（31.5%）、高膽紅素血癥5（9.3%）、粘膜炎4（7.4%）、神經(jīng)毒性2（3.7%）、腹瀉2（3.7%）、嘔吐1（1.9%）、疲乏1（1.9%）、血小板減少癥1（1.9%）、ALT升高1（1.9%）。
結(jié)論：
白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合S-1作為晚期或轉(zhuǎn)移性膽管腺癌（尤其針對膽囊癌，ORR 53.8%）的一線治療是有效的，且具有良好的耐受性。此方案尚需進(jìn)一步探索。臨床試驗(yàn)信息：NCT03830606。
背景：
胰腺癌（PDAC）即使經(jīng)過手術(shù)切除治療，生存率仍然很低。圍手術(shù)期治療可改善多種實(shí)體腫瘤患者的預(yù)后。由于可切除PDAC的圍手術(shù)期治療數(shù)據(jù)有限，因此，新輔助治療是否會導(dǎo)致圍手術(shù)期發(fā)病率或死亡率的增加而影響后續(xù)手術(shù)仍存在爭議。
方法：
NEONAX是一項(xiàng)隨機(jī)II期研究（計劃入組166例患者），在圍手術(shù)期用吉西他濱/白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療原發(fā)性可切除PDAC患者（A組：術(shù)前2個周期和術(shù)后4個周期，B組：6個周期的輔助治療）。主要終點(diǎn)是入組后18個月的DFS。次要終點(diǎn)是3年OS率和DFS 率、新輔助治療期間的疾病進(jìn)展、R0/R1切除率和QoL。
結(jié)果：
2015年3月，在德國的26個PDAC手術(shù)中心啟動了NEONAX。數(shù)據(jù)代表了前48例患者的安全性中期分析（IA）。分別將25例和23例患者隨機(jī)分配至A組和B 組。患者的中位年齡為66歲（男女比例分別為56.3%和43.8%，ECOG 0比例為85.4%）。在A組的25例患者中，20例患者（80%）接受了手術(shù)，而在B組23例患者中，21例患者（91.3%）接受了前期手術(shù)。
A組和B組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率分別為45%和42.9%。（胰瘺：A組和B組分別為15%和9.5%，感染：A組和B組分別為10%和9.5%）。
術(shù)后60天，所有行切除手術(shù)的患者均存活。圍手術(shù)期治療組有60%至少發(fā)生1起NCI-CTCAE 3級不良事件（AE），輔助治療組則為39.1%。最常見的AE包括中性粒細(xì)胞減少癥（16.7%）、疲乏（10.4%）和感染（10.4%）。
結(jié)論：
圍手術(shù)期組NCICTCAE 3級事件數(shù)量增加，但在可管理范圍內(nèi)，不會導(dǎo)致圍手術(shù)期或術(shù)后死亡率增加。圍手術(shù)期組有8%的患者在術(shù)中檢測到轉(zhuǎn)移灶，因此未行切除手術(shù)，但術(shù)前經(jīng)影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。因此，無法確定這些轉(zhuǎn)移灶發(fā)生在新輔助治療之前或期間。總之，NEONAX試驗(yàn)首次中期分析顯示，該方案在可切除PDAC患者圍手術(shù)期治療中的應(yīng)用具有安全性。臨床試驗(yàn)信息：NCT02047513。
背景：
幾種實(shí)體腫瘤包括胰腺癌、卵巢癌和三陰性乳腺癌中糖皮質(zhì)激素（GC）表達(dá)上調(diào)，PDCA異種移植體中GC通過上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、TGFβ誘導(dǎo)和吉西他濱抵抗來介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展。卵巢癌患者中位PFS較低與GC高表達(dá)有關(guān)。GC介導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素受體（GR）通路活化抑制了吉西他濱和順鉑所致的PDCA異植體和細(xì)胞系死亡，以及吉西他濱和卡鉑所致的卵巢癌細(xì)胞系死亡。RELA（原名CORT125134，Corcept Therapeutics）是一種強(qiáng)效選擇性GR調(diào)節(jié)因子，它可以選擇性的抑制細(xì)胞中的GR而不影響雄激素或雌激素受體。胰腺癌在體研究中，RELA可恢復(fù)胰腺癌MIA PaCa-2異植體模型對紫杉醇的敏感性。卵巢癌在體研究中，GC存在的情況下，RELA可恢復(fù)OVCAR-5細(xì)胞系對吉西他濱、紫杉醇和奧沙利鉑的敏感性。使用卡鉑進(jìn)行評價時，該效應(yīng)呈現(xiàn)劑量依賴性。在臨床前實(shí)體瘤模型中，RELA與紫杉醇聯(lián)用可降低CTR，并能增強(qiáng)對腫瘤生長的抑制作用。
方法：
在ECOG狀態(tài)為0-1、骨髓功能正常、既往接受過三線細(xì)胞毒治療的晚期實(shí)體瘤患者中，給予RELA（100、150 或 200 mg）+ NP（60、80 或 100 mg/m2）治療。每日一次的連續(xù)（CON）或間歇性（INT）（給予NP的前一天、當(dāng)天和之后）給予RELA一次。每周給予一次NP，持續(xù)3周，28天為一個周期。
允許既往接受過NP的治療。
結(jié)果：
已入組72例患者[平均年齡為60 歲（18-81歲），評價治療線數(shù)為3次，既往紫杉烷（TXN）治療患者比例為54/72（75%）]。61例患者接受了1劑RELA。治療時最常見的≥3級的不良事件為中性粒細(xì)胞減少、腹痛、貧血、低鈉血癥、低磷血癥和嘔吐。連續(xù)給藥后3級AE比例為10%，包括：中性粒細(xì)胞減少癥（6/43，14%）；INT：中性粒細(xì)胞減少癥（6/18，33%）、貧血（2/18，11%）和粘膜炎（2/18，11%）。在隨后隊(duì)列中，必須給予預(yù)防性G-CSF。建議的II期劑量為：RELA100 mg-CON/150 mg-INT + NP 80 mg/m2（由于RELA會抑制CYP3A4，因此其暴露量與NP 100mg/m2相似）。疾病控制（DC）。在5/27例（19%）PDAC患者中，觀察到24周時：3例患者出現(xiàn)2起SD（27-50周時）。PDCA三線治療的歷史有效率為0%，卵巢癌三線治療的歷史有效率＜15%。3例患者在既往TXN治療期間，腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展，但仍獲益，達(dá)到疾病進(jìn)展時間（TTP）比既往TXN長 1.9-3.6倍。4/13 例（31%）OvCA患者出現(xiàn)了DC。24周時出現(xiàn)1起CR、1 起PR、2起SD（33-54 + 周）。1 例患者的TTP比既往TXN長 4.4倍。另外還觀察到3起PR：腺泡胰腺癌，TTP31 周（比既往TXN長 4.4倍）；外陰SCC HPV +，TTP為55周（比既往TXN長3.9倍）；膽管癌，DC 29 + 周。
GR調(diào)節(jié)基因參與了炎癥、凋亡和免疫功能。疾病被有效控制的患者中GR調(diào)節(jié)基因的表達(dá)明顯被抑制。GR調(diào)節(jié)基因的改變與白蛋白結(jié)合型紫杉醇的暴露量無相關(guān)性。
結(jié)論：
RELA 對PDCA患者、卵巢癌患者以及其它實(shí)體瘤患者的臨床療效顯著，能夠增強(qiáng)白蛋白結(jié)合型紫杉醇的效果和抑制GC控制基因?；颊呒膊∵M(jìn)展期比之前紫杉烷治療時要多幾倍，在疾病有效控制的患者中觀察到了GR特異的藥物PD，說明RELA對疾病控制有效。腫瘤晚期患者和既往接受治療的患者中均有不良反應(yīng)事件報道。通過預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子可以控制中性粒細(xì)胞減少癥。計劃在OvCA（NCT03776812）、PDAC和其他研究中進(jìn)行進(jìn)一步評估RELA的療效。臨床試驗(yàn)信息：NCT02762981。
背景：
局部晚期胰腺癌（LAPC）占所有胰腺癌表現(xiàn)的30％~40％，中位生存期為6-10個月。目前，LAPC標(biāo)準(zhǔn)治療僅限于化療或化放療。P-32微粒是一種近距離放射治療設(shè)備，將預(yù)定劑量的P-32通過超聲內(nèi)窺鏡（EUS）引導(dǎo)植入胰腺腫瘤。本文報告了聯(lián)合化療的初步研究結(jié)果。
方法：
合格患者接受GNP或FOLFIRINOX治療。并在第4周或第5周植入P-32。根據(jù)腫瘤體積計算P-32的劑量，吸收劑量為100 Gy。采用EUS和軔致輻射SPECT/CT成像評估P-32混懸液的擴(kuò)散模式。安全性數(shù)據(jù)按照CTCAE v4.0版進(jìn)行分級。按照RECIST1.1版評估療效，每8周進(jìn)行一次CT掃描，基線和第12周時進(jìn)行FDG(脫氧葡萄糖)-PET掃描。
結(jié)果：
共入組50例患者（意向治療人群ITT），其中42例植入該設(shè)備（符合方案人群（PP））。10例接受FOLFIRINOX治療，40例接受GNP治療。中位年齡為65歲，其中男性28例，PS均為0/1。共報告1070起不良事件（ITT）；其中153起（見于80%的患者）≥3級。血液學(xué)不良事件（39，46%）和胃腸道不良事件（30，34%）是最常見的AE（≥3級）。未報告與設(shè)備或放療相關(guān)的嚴(yán)重毒性。第16周時PP的局部疾病控制率為90%（95% CI：77-97%），第24周時為71.4%（95% CI：55-84%）?？偩徑饴剩∣RR）為 31%。中位腫瘤體積從基線到第16周和第24周的變化分別為-38%（+89%至-90%）和-27.5%（+139%至-79%）。中位總生存期為16個月，12個月生存率為64%。
結(jié)論：
PanCo研究表明：P-32植入聯(lián)合化療方案獲得可接受的局部腫瘤控制，并有降級切除治療的可能性；通過EUS引導(dǎo)的P-32植入治療LAPC患者可行，且聯(lián)合一線化療的安全性是可接受的；初步估計中位總生存期16個月。臨床試驗(yàn)信息：NCT03003078
背景：
在英國，2010年約8463例患者診斷為胰腺癌其中7901例 死亡。5年總生存仍極低，約5%。即使在可手術(shù)切除接受新輔助化療的患者，中位生存期僅約28個月。鑒于此，對于新輔助化療治療局部胰腺癌（可切除和可能切除）的關(guān)注越來越多。目前臨床最佳治療方案和手術(shù)前放化療的額外獲益尚不明確的。
由于難以招募，目前可切除和可能切除的胰腺癌無法對上腹部手術(shù)和新輔助化療進(jìn)行隨機(jī)化處理，因此該方面仍鮮有完整的研究。高達(dá)1/3的患者在新輔助治療中發(fā)生進(jìn)展，目前臨床上仍無法預(yù)測反應(yīng)者和無反應(yīng)者。本研究關(guān)注生物標(biāo)志物和液體活檢方法的發(fā)展以試圖檢出反應(yīng)者。
目前含鉑的聯(lián)合方案在PC治療中能帶來生存獲益。研究表明，一些稱為 “例外的反應(yīng)者”的晚期胰腺癌患者可存活3年甚至5年以上，存在BRCA1/2和其他范可尼貧血基因缺陷的腫瘤表現(xiàn)出具有DNA損傷修復(fù)反應(yīng)（DDR）缺陷，這賦予了鉑等DNA損傷劑的敏感性。通過確定含鉑方案反應(yīng)者的亞組人群，我們有望改善該部分人群的臨床轉(zhuǎn)歸，另外可篩選出后續(xù)可使用PARP、ART和WEE1抑制劑的人群。
方法：
PRIMUS-002研究是一項(xiàng)綜合的、開放標(biāo)簽、非隨機(jī)、II期臨床試驗(yàn)，比較2種新輔助化療方案（FOLFOX-A與AG）在綜合轉(zhuǎn)化過程中的療效和毒性，將入組Precision-Panc主方案中登記的患者。本研究旨在檢測接受FOLFOX-A方案的患者反應(yīng)性的潛在的DNA損傷缺陷生物標(biāo)志物，同時招募接受AG方案的患者。若該研究的I期研究單獨(dú)采用前瞻性安全性評估探索新輔助化療后的術(shù)后死亡率，若證明安全性，II期試驗(yàn)將添加采用傳統(tǒng)劑量的CRT （3600 cGy 15 fractions）聯(lián)合卡培他濱。持續(xù)監(jiān)測手術(shù)死亡率，若不可接受則轉(zhuǎn)為僅使用新輔助化療方案。安全性評估包括所有患者。
PRIMUS-002研究方案
