?抗精神病藥物和猝死
2011-11-11 89109 人閱讀
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王飚主任醫(yī)師
上海市精神衛(wèi)生中心精神科
抗精神病藥物和猝死
有資料顯示：精神分裂癥患者的死亡率是正常人群的2倍左右，而其中猝死的發(fā)生率也明顯高于正常人群中因心血管疾病引起的猝死（Rusohena報(bào)道：4.9倍于正常人群）。在這些病人中導(dǎo)致猝死的原因可能和窒息、心血管疾患、癲癇發(fā)作、肺動(dòng)脈血栓形成、過敏以及代謝性疾病等有關(guān)，且常常發(fā)生在身體狀況良好的年輕的精神分裂癥患者中。大多數(shù)的學(xué)者認(rèn)為可能和抗精神病藥物有關(guān)，但是其中的藥物在什么方面的作用導(dǎo)致猝死，目前還不十分清楚。 上海市精神衛(wèi)生中心精神科王飚
以色列的Mo多巴胺i.Ilan等（2000）對(duì)5479服用抗精神病藥物的病人進(jìn)行6年8個(gè)月的用藥后觀察，發(fā)現(xiàn)使用氯氮平的病人（561名，為10.24%）猝死的發(fā)生率是其他抗精神病藥物的3.8倍。在使用氯氮平的病人中發(fā)生猝死的多為年輕的病人，比使用其他藥物引起猝死的年齡平均要低10.75歲，這些病人的軀體狀況大多明顯好于非氯氮平治療的病人。美國(guó)的Walker（1997）在分析67072位使用氯氮平的病人中，發(fā)現(xiàn)859（12.8%）位病人死亡，雖然在他的報(bào)告中使用氯氮平的死亡率低于其他藥物，但使用氯氮平中因肺動(dòng)脈血栓形成和呼吸系統(tǒng)原因而導(dǎo)致的死亡是其他藥物的3倍左右。Peacock & Gerlach (1994)也認(rèn)為引起死亡的原因可能和肺動(dòng)脈血栓形成有關(guān)。此外在有人對(duì)1989年以來，有關(guān)氯氮平在單獨(dú)和聯(lián)合使用情況下引起猝死的12篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析后，認(rèn)為聯(lián)合使用時(shí)，病人更多的出現(xiàn)譫妄狀態(tài)，腦電圖的改變、唾液分泌的增加。以上情況的出現(xiàn)對(duì)及時(shí)作出診斷常常會(huì)產(chǎn)生影響
迅速增加劑量（有人認(rèn)為在治療的前2~3周，氯氮平的劑量不宜超過125mg/天）。輔之靜脈內(nèi)給藥如Lore、氯丙嗪等都可能導(dǎo)致猝死的發(fā)生。
Wayne A. Ray , Cecilia P. Chung(2009)等在一項(xiàng)大型的對(duì)照研究中在44,218和46,089分別服用經(jīng)典與非經(jīng)典抗精神病藥物的病人與186,600正常人群進(jìn)行觀察，出現(xiàn)因心血管疾病導(dǎo)致的突然死亡明顯高于正常組。
環(huán)境的因素：
Yosbl等報(bào)道：在高臭氧地區(qū)，臭氧能增加氯氮平的抗膽堿能作用，同時(shí)增加嗜酸性細(xì)胞增多癥的發(fā)生，從而引發(fā)心肌炎導(dǎo)致猝死，但這只在如澳大利亞等高臭氧地區(qū)，目前還沒有低臭氧地區(qū) 的對(duì)照研究。因此此種說法還須進(jìn)一步的證實(shí)
酶的因素：
Kilian等發(fā)現(xiàn)有個(gè)別的特殊人群，他們?nèi)狈PY4501A2和CPY4501A3酶，而這些酶被認(rèn)為可能影響氯氮平的代謝，由于代謝受到影響極易導(dǎo)致氯氮平中毒，而引起猝死。此外和SSIR中的氟伏沙明合用也因注意氯氮平的血濃度的變化
對(duì)心肌的毒性作用：
抗精神病藥物的直接的毒性作用：能直接抑制M2受體對(duì)心肌產(chǎn)生毒性作用，此外也有文獻(xiàn)報(bào)道大劑量的抗精神病藥物能直接引起心肌細(xì)胞出現(xiàn)炎性反應(yīng)。臨床上可發(fā)現(xiàn)T 波改變、QT延長(zhǎng)以及心律加快、失常等現(xiàn)象，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)惡性心律失常導(dǎo)致猝死。
窒息：傳統(tǒng)的抗精神病藥物因其對(duì)椎外系的影響，
肺動(dòng)脈血栓形成：
Vandenbroucke等（1998）對(duì)Leiden大學(xué)醫(yī)學(xué)中心從1970-1994年內(nèi)的14000尸解報(bào)告中發(fā)現(xiàn)，在27位因肺動(dòng)脈血栓而導(dǎo)致死亡的病人中有10位是因?yàn)榉每咕癫∷幬锼?。Walker(1997)發(fā)現(xiàn)在85399使用氯氮平的病人中有19位出現(xiàn)肺動(dòng)脈血栓形成，是使用其他藥物的5.2倍。在氯氮平引發(fā)的肺動(dòng)脈血栓猝死的病人中，尸體解剖的報(bào)告常提示肺動(dòng)脈血栓多發(fā)生在肺動(dòng)脈的支干上，這種現(xiàn)象在搶救過來的病人中通過CT也能發(fā)現(xiàn)。有關(guān)肺動(dòng)脈血栓形成的機(jī)理，Hagg 等(2000) 認(rèn)為可能和以下3種情況有關(guān)：1，抗精神病藥物對(duì)血小板的影響，使得血小板凝結(jié)。2，抗心脂抗體增加。3，抗精神病藥物的鎮(zhèn)靜作用常使得靜脈血流滯止或病人伴有靜脈功能不全。此外Hindersin等(1988)認(rèn)為可能和精神疾病急性期時(shí)腎上腺素分泌增加影響凝血系統(tǒng)有關(guān)。Kilin 等發(fā)現(xiàn)在23 位出現(xiàn)肺動(dòng)脈血栓的病人中有7位可能和心肌炎、心肌病有關(guān)，一般情況下出現(xiàn)肺動(dòng)脈血栓的病人前期可表現(xiàn)為發(fā)燒、頸V壓增高、嚴(yán)重的胸痛、以及有明顯的呼吸急促和心率加快， EKG以及超聲心動(dòng)圖一般都不會(huì)有任何異常發(fā)現(xiàn)，因此在有心瓣膜疾病、心率不齊以及曾有下肢手術(shù)史的病人中應(yīng)特別加以重視。
也有人認(rèn)為在精神分裂癥病人中，如有長(zhǎng)期臥床、進(jìn)食不良、肥胖、運(yùn)動(dòng)過少以及靜脈使用其他精神藥物史的，往往更易導(dǎo)致血栓栓塞形成。此外，由于上述病人大多以緊張或木僵狀態(tài)受住入院，不恰當(dāng)?shù)厥褂肊CT，在四肢肌肉強(qiáng)烈收縮的情況下，常常能使周圍深部地血栓脫落引發(fā)肺動(dòng)脈血栓形成，導(dǎo)致猝死。
抗精神病藥物、抗抑郁藥物常會(huì)引起體位性低血壓、心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、T波倒置、Q-Tc間期延長(zhǎng)等，甚至并發(fā)扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，而該心律異常是導(dǎo)致猝死的主要原因之一。
抗精神病藥物中引起QTc延長(zhǎng)危險(xiǎn)度較高的為甲硫噠嗪、氯丙嗪、三氟拉嗪、氟哌啶醇、舍吲哚、氯氮平等，非經(jīng)典抗精神病藥較少引起QTc間期延長(zhǎng)，但有研究顯示齊哌西酮比利培酮、奧氮平、氟哌啶醇更易引起QTc間期延長(zhǎng)，故在臨床應(yīng)用引起廣泛關(guān)注；
抗抑郁劑阿米替林、多慮平、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、氯丙咪嗪已經(jīng)被證實(shí)與QT間期延長(zhǎng)關(guān)。易引起心律失常的抗抑郁劑包括三環(huán)類(TCAs)有阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪、多慮平、曲米帕明、去甲替林，以及四環(huán)類馬普替林。馬普替林的抗膽堿作用較少，但由于半衰期較長(zhǎng)(48h)，一旦發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(torsades de pointes，TdP)，很難救治。
尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(TdP)，簡(jiǎn)稱尖端扭轉(zhuǎn)型室速，是一種特殊類型的多形態(tài)快速性室性心律失常，臨床分兩種情況：一為尖端扭轉(zhuǎn)型室速并Q-T間期延長(zhǎng)，其中少部分尖端扭轉(zhuǎn)型室速形態(tài)可不典型；二為尖端扭轉(zhuǎn)型室速不并Q-T間期延長(zhǎng)。因其發(fā)病機(jī)制和治療等有較大差異 多數(shù)學(xué)者將前者稱為“尖端扭轉(zhuǎn)型室速”，或“Q-T間期延長(zhǎng)并多形性室速”，后者則稱為“多形性室速”。尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速患者以反復(fù)暈厥、抽搐為主要臨床表現(xiàn)。
一、病因及發(fā)病機(jī)制
伴QT間期延長(zhǎng)的扭轉(zhuǎn)型室速常稱為長(zhǎng)QT綜合征（long QT syndrome,LQTS），根據(jù)病因、起病方式及治療的不同，尖端扭轉(zhuǎn)型室速分為先天性（腎上腺素依賴性）和獲得性（間歇依賴性）兩種。先天性Q-T間期綜合征并尖端扭轉(zhuǎn)型室速 多為腎上腺素依賴性，因與精神藥物關(guān)系不大，故本節(jié)不予描述。
獲得性Q-T間期延長(zhǎng)并尖端扭轉(zhuǎn)型室速 此型多見，多為長(zhǎng)間歇依賴性：病因包括：器質(zhì)性心臟病如心肌缺血性心臟病、充血性心衰、肥厚型心肌病、心肌炎、川崎綜合征等引起的心率緩慢；心動(dòng)過緩、房室和竇房傳導(dǎo)阻滯；電解質(zhì)紊亂如低血鉀最常見、低血鈣、低血鎂； 與藥物相關(guān)因素如多種藥物相互作用、細(xì)胞色素P450酶的抑制和誘導(dǎo)、聯(lián)合用藥；肝臟損害、年齡增大及女性易引起；藥物引起如抗心律失常藥、三環(huán)類抗抑郁藥、抗精神病藥（如氯氮平、氯丙嗪、甲硫噠嗪及舒必利）、非鎮(zhèn)靜抗組胺藥、大環(huán)內(nèi)酯抗生素、抗真菌藥、抗瘧藥等。
QT間期包括心室除極(Q波)和復(fù)極(T波)的過程，QT間期的生理學(xué)心率增加會(huì)縮短QT長(zhǎng)度，所以矯正心率因素后由QTc表示。QTc長(zhǎng)度通常在400ms左右，低于440ms被認(rèn)為是正常的，間期越長(zhǎng)，發(fā)生TdP的可能性越大，常以500ms作為分界值。藥物引起如抗心律失常藥、三環(huán)類抗抑郁藥、某些抗精神病藥、非鎮(zhèn)靜抗組胺藥、大環(huán)內(nèi)酯抗生素、抗真菌藥、抗瘧藥均可導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)和／或藥物引起的原因主要是由于藥物延緩了心室的復(fù)極，心室肌復(fù)極速度不均一、傳導(dǎo)速度不同，產(chǎn)生多發(fā)性折返而引起TdP的發(fā)作。心室除極是鈉離子選擇性通過鈉通道快速內(nèi)流的結(jié)果，三環(huán)抗抑郁藥(TCAs)可阻斷鈉通道，使除極減慢，QRS波增寬，進(jìn)而QTc延長(zhǎng)。心室復(fù)極涉及鈣、鈉和一些鉀通道，鉀通道Ikr在藥物所致的TdP中起關(guān)鍵作用。作為Ikr通道阻斷劑，甲硫噠嗪可導(dǎo)致TdP及猝死，與阻斷鈉通道的TCAs形成對(duì)比。這說明甲硫噠嗪與TCA相比較，雖然都會(huì)延長(zhǎng)QTc，但前者常與TdP的發(fā)作及猝死相關(guān)。研究表明，QTc延長(zhǎng)可能是發(fā)生TdP的警告。
二、臨床表現(xiàn)
扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速常表現(xiàn)為反復(fù)而短暫的發(fā)作，由于發(fā)作時(shí)心室率極快，心排血量銳減，常引起眩暈和暈厥。發(fā)作時(shí)間較長(zhǎng)則可引起抽搐及腦缺氧的表現(xiàn)，暈厥時(shí)間與心動(dòng)過速發(fā)作時(shí)間相一致，室速頻率較慢者，則較易耐受，暈厥常發(fā)生在心動(dòng)過速開始初期，以后盡管心動(dòng)過速依然存在，暈厥可暫時(shí)消失。扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速如未能及時(shí)控制，可不斷反復(fù)發(fā)作，最后轉(zhuǎn)為心室顫動(dòng)而死亡。
獲得性Q-T間期延長(zhǎng)并尖端扭轉(zhuǎn)型室速（間歇依賴性），可能發(fā)生此型TdP的高?；颊邽橛蠺dP發(fā)作史，器質(zhì)性心臟病，心動(dòng)過緩，應(yīng)用可延長(zhǎng)QT間期的藥物，低鉀或低鎂血癥等。
1．TdP發(fā)作前的心電圖 基礎(chǔ)心律可為正常竇性心律，也可為竇性心動(dòng)過緩、連接處心律、高度或完全性房室傳導(dǎo)阻滯等緩慢性心律失常，也可為房顫或其他異位心律。這些基礎(chǔ)心律的心電圖特征均有明顯的QT間期延長(zhǎng)，QT間期≥0.6秒為將發(fā)生TdP的高危指標(biāo)，約有1M5TdP發(fā)作前的QT間期＜0.5秒；約95%的患者，發(fā)作前最后一個(gè)室上性心搏有長(zhǎng)R-R間期（長(zhǎng)周期），促發(fā)TdP的室早落在前一室上性或竇性搏動(dòng)的Tu上（短周期），形成特殊的“短-長(zhǎng)-短”室速模式。
2．TdP發(fā)作時(shí)的心電圖 TdP發(fā)作時(shí)的心電圖呈現(xiàn)一系列形態(tài)增寬的心室波群，其頻率在160～230次Mmin，平均約為220次Mmin，節(jié)律不規(guī)則，心室波群的極性及振幅呈時(shí)相性變化，每隔5~20個(gè)心動(dòng)，QRS波的尖端即逐漸或突然倒轉(zhuǎn)其方向，形成了圍繞基線QRS波上下扭轉(zhuǎn)的形態(tài)（見圖）上述室速波形的扭轉(zhuǎn)形態(tài)不一定在所有導(dǎo)聯(lián)中均能見到，故最好采用多導(dǎo)聯(lián)同步描記以顯示此種現(xiàn)象。每次心動(dòng)過速發(fā)作時(shí)間為數(shù)秒至數(shù)十秒，可自行終止，但極易復(fù)發(fā)。如不及時(shí)治療，此種反復(fù)發(fā)作過程可持續(xù)并進(jìn)展為室顫。
三、診斷
心電圖改變：QTc≥480ms,尖端扭轉(zhuǎn)型室速，T波改變，3個(gè)導(dǎo)聯(lián)T波切跡，心率緩慢；臨床表現(xiàn)：用力或非用力時(shí)暈厥，有明確的LQT的家族史，直系親屬中年齡＜30歲有難以解釋的心原性猝死。典型TdP的診斷并不困難，發(fā)作期間心電圖顯示QT間期延長(zhǎng)，發(fā)作時(shí)的心電圖須與一般的室速或室顫相鑒別：一般室速表現(xiàn)為一系列形態(tài)幾乎恒定的寬大QRS波群，ST段與T波可以辨認(rèn)，發(fā)作往往不會(huì)自行終止，一般室速也可以有RonT室早誘發(fā)，但室早聯(lián)律間期較短。心室顫動(dòng)時(shí)無法辨認(rèn)波群及ST段與T波，發(fā)作持續(xù)可導(dǎo)致死亡。
服用精神藥物的個(gè)體QTc間期在原有基礎(chǔ)上升30―60ms時(shí)，應(yīng)考慮引起藥源性心律不齊的危險(xiǎn)性，對(duì)于男性，QTc間期少于430ms屬于正常，430―450ms屬于臨界值，超過450ms屬間期延長(zhǎng)；而對(duì)于女性，QTc間期少于450ms屬于正常，450―470ms屬于臨界值，超過470ms屬Q(mào)Tc間期延長(zhǎng)應(yīng)予以足夠重視。精神病人治療期間表現(xiàn)為陣發(fā)性暈厥、抽搐、心電圖有相應(yīng)的變化等應(yīng)考慮TdP發(fā)作的可能。
四、治療
間歇依賴性TdP的治療
1．解除病因或誘因 停用誘發(fā)QT間期延長(zhǎng)的藥物，糾正電解質(zhì)紊亂，對(duì)明顯的心動(dòng)過緩進(jìn)行治療。藥源性QT延長(zhǎng)和TdP處理，應(yīng)立即停用抗抑郁劑或抗精神病藥物，以及其他可能引起QTc延長(zhǎng)的藥物。
2．提高基礎(chǔ)心率 可用心房或心室調(diào)搏（≥110次／min），或用異丙腎上腺素靜脈滴注或阿托品注射(100次／min）。調(diào)搏治療：在房室傳導(dǎo)正常的患者，以心房調(diào)搏最好，可最大程度地減少心室復(fù)極差異，縮短QT間期，并可避免由于心室插管刺激心室，短期食管調(diào)搏也可奏效，調(diào)搏的最終目的是提高心率，治療一般持續(xù)到病因糾正為止。異丙腎上腺素：可縮短QT間期及提高基礎(chǔ)心率，心室復(fù)極差異減少。可用靜脈注射方法，調(diào)節(jié)劑量使心室率維持在90～110次／min，治療期間須嚴(yán)密觀察，隨時(shí)調(diào)節(jié)劑量。有心肌缺血及高血壓者為相對(duì)禁忌癥。阿托品有類似作用，但療效欠佳，不宜持續(xù)應(yīng)用。
3．靜脈補(bǔ)鉀和補(bǔ)鎂 鉀離子與復(fù)極過程密切有關(guān)，低鉀可使細(xì)胞膜對(duì)鉀的通透性降低，復(fù)極延遲?？捎寐然涭o脈滴注，鉀鹽總量據(jù)缺鉀程度而定。硫酸鎂雖不直接縮短QT間期及影響心率，但可激活細(xì)胞膜上ATP酶而使復(fù)極均勻化，抑制后除極，改變不應(yīng)期及改善心肌代謝。對(duì)TdP伴高血壓、心衰、房室傳導(dǎo)阻滯者有效，對(duì)不宜用異丙腎上腺素又無條件調(diào)搏者尤為適宜。將硫酸鎂加入葡萄糖液40ml中靜脈推注，以后可靜脈維持，以3～20mg／min持續(xù)靜滴。
4．其他 禁用Ⅰa、Ⅰc、Ⅲ類抗心律失常藥，禁用奎尼丁、雙異丙吡胺、胺碘酮、普魯帕酮、維拉帕米等藥物治療TdP?？稍囉芒馼類，如利多卡因1―3mg／kg靜滴。扭轉(zhuǎn)型室速持續(xù)發(fā)作時(shí)，應(yīng)按心臟驟停原則治療，包括胸外按壓、人工呼吸等，有室顫傾向者，可使用電復(fù)律，但由于電擊本身可使心肌鉀丟失，使發(fā)作加重，故應(yīng)避免反復(fù)電擊。對(duì)頑固發(fā)作且用藥矛盾的嚴(yán)重心動(dòng)過緩、嚴(yán)重傳導(dǎo)阻滯者，宜安裝永久調(diào)搏器。
五、藥源性QT延長(zhǎng)和TdP的預(yù)防
已有心血管疾病者應(yīng)慎用抗抑郁劑與抗精神病藥物，尤其是心功能減退者；有低血鉀者尤其應(yīng)該禁用，并及時(shí)糾正低血鉀或低血鎂；對(duì)女性、老年人，以及心功能較差和肝腎功能異常者，或患者親屬有QT間期延長(zhǎng)綜合征者，應(yīng)盡量選擇危險(xiǎn)度較低的新型抗抑郁劑SSRIs、SNRIs，或非經(jīng)典抗精神病藥奧氮平等不良反應(yīng)較少的藥物，同時(shí)應(yīng)及時(shí)觀察其心電圖的演變，一旦發(fā)現(xiàn)QTc延長(zhǎng)，或者突然發(fā)生不能解釋的暈厥，宜立即停藥并采取適當(dāng)措施；避免多種藥物聯(lián)合用藥，特別是聯(lián)用其它QT延長(zhǎng)藥或肝細(xì)胞色素P450CYP3A4同工酶抑制劑。
預(yù)防
1．有心臟疾患的病人，在接受精神治療期間，應(yīng)盡量避開服用損害心功能的精神藥物，如果治療需要，亦應(yīng)選擇對(duì)心臟副反應(yīng)輕微的精神藥物。
2．服藥期間病人應(yīng)定期檢測(cè)心電圖等各相關(guān)指標(biāo)，讓家屬也了解服藥注意事項(xiàng)，協(xié)同病人一起觀察心功能有無異常。
3．年老體弱的病人須密切觀察用藥反應(yīng)，感覺胸悶、心慌不適時(shí)，及時(shí)告知醫(yī)生，調(diào)整劑量或改服其他藥物。
4．長(zhǎng)期用藥的病人對(duì)藥物副反應(yīng)仍不可掉以輕心，需仔細(xì)和持續(xù)觀察，以發(fā)現(xiàn)早期征象，早期診治。
綜上所述，抗精神病藥物雖然對(duì)精神分裂癥的療效為大家所公認(rèn)，但其嚴(yán)重的不良反應(yīng)對(duì)病人造成的危害應(yīng)引起醫(yī)生所重視， 特別是具有以下情況者
1、病人的軀體情況不佳，如長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良，脫水，極度的興奮后。
2、伴有嚴(yán)重的軀體疾病，如心血管疾病，胰腺炎以及肝膽疾患。
3、可疑有腦器質(zhì)性疾病
4、糖尿病及其他代謝性疾病
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