一位78歲女性患者，因為呼吸衰竭、軍團菌肺炎來到急診就診，既往有心力衰竭、房顫病史，正在服用地高辛、胺碘酮、阿司匹林、呋塞米。令人擔(dān)心的是，患者多種尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Torsade de Pointes，TdP）高危因素，服用了幾種引起QT間期延長的藥物，在該基礎(chǔ)上，為治療軍團菌感染，還能使用大環(huán)內(nèi)酯類或喹諾酮類抗生素嗎？這兩類藥物也可以延長QT間期，會不會導(dǎo)致TdP？
在回答問題前，我們先復(fù)習(xí)一下關(guān)于TdP的一些內(nèi)容。TdP一種特殊類型的多形性室速，通常在原發(fā)或繼發(fā)性QT間期延長(>500ms)的基礎(chǔ)上發(fā)生，心電圖QRS波形態(tài)多變，主波方向有如繞著等電位線上下扭轉(zhuǎn)，可發(fā)展成頻率更快、持續(xù)時間更長的室速，甚至演變?yōu)樾氖翌潉樱颊叱１憩F(xiàn)阿斯發(fā)作、暈厥或心源性猝死。1966年由法國Dessertenne首先系統(tǒng)性描述并命名。TdP的發(fā)生率缺乏資料，由于持續(xù)心電監(jiān)測和認(rèn)識水平不足等原因，相信其發(fā)生率被嚴(yán)重低估。
1. TdP的心電圖
心電圖表現(xiàn)有（1）最具特征性的心電圖改變是QRS波的振幅和形態(tài)圍繞等電位線發(fā)生扭轉(zhuǎn)，不一定同時見于所有導(dǎo)聯(lián)；（2）藥物誘發(fā)者通常以RR間期“短-長-短”為起始，初為短配對間期室早，之后為代償間歇，再后為R-on-T室早，由于存在QT延長，故R-on-T前的室早聯(lián)律間期較長，這與特發(fā)性室顫R-on-T室早不同；（3）溫醒現(xiàn)象，初始室性激動的RR間期比隨后的RR間期長，TdP的頻率為160～250次/分；（4）多數(shù)為自限性，但也可變?yōu)槭宜?、室顫而?dǎo)致猝死（圖1）。
若心電圖有如下幾種表現(xiàn)，需要警惕有可能發(fā)生TdP ：（1）QT間期延長，主要是由于T波終末部分（T波波峰至T波終末）時限延長所致；（2）T-U波畸形，T波畸形主要是T波形態(tài)的改變，包括T波低平或雙相、明顯T-U波融合、T波下降支斜率減低，這些改變使T波終點難以判定；（3）T波電交替，預(yù)警性非常高但罕見。見圖2。上述三種預(yù)警性心電圖表現(xiàn)中QT間期延長和早搏后T-U波畸形是發(fā)生TdP最強的預(yù)測指標(biāo)。
2. 發(fā)病機制
在心電圖上，TdP以QT間期延長為特征。理論上，凡是能夠引起心肌細(xì)胞跨膜凈內(nèi)向電流增加和（或）外向電流減少的因素均可以造成細(xì)胞膜復(fù)極不完全、動作電位時間和QT間期延長，導(dǎo)致心室復(fù)極延遲及不均一。一般認(rèn)為TdP與折返和觸發(fā)活動有關(guān)。目前許多已知的原發(fā)性和繼發(fā)性TdP的病因都是這樣發(fā)揮作用。
1．折返: 心室各層心肌的復(fù)極順序為心外膜、心內(nèi)膜和中層M細(xì)胞，正常情況下跨室壁復(fù)極的差異較小。在某些因素作用下，心肌復(fù)極不均一，QT間期延長和跨室壁復(fù)極離散度增大，形成類似“雙徑路”的折返環(huán)路，已被研究經(jīng)證實存在，說明折返在TdP中的重要作用。
2．觸發(fā)活動: 后除極延遲了正常復(fù)極過程，表現(xiàn)為QT間期明顯延長，為折返提供了條件。早后除極易發(fā)生于蒲肯野細(xì)胞及M細(xì)胞，主要由鈣離子內(nèi)流增多所引起，心率較慢時易于發(fā)生TdP；晚后除極是細(xì)胞內(nèi)鈣離子過多而引起短暫鈉離子內(nèi)流引起，可被兒茶酚胺和快速起搏所誘發(fā)。
觸發(fā)TdP的激動常源于心內(nèi)膜，進(jìn)而形成折返旋轉(zhuǎn)波，又可分裂成兩個同步的螺旋波，分裂的開始或終止均和右室前壁或左室前壁與室間隔之間的傳導(dǎo)阻滯有關(guān)，這兩個分裂的螺旋波分別激動右室和左室，形成周期性變化的獨特TdP心電圖圖形。
3. TdP分型
Jackman根據(jù)TdP的心電生理及臨床特點將其分為如下3個類型：
Ⅰ型（藥物性或間歇性依賴性LQTS）：在藥物、低鉀、低鎂或明顯心動過緩的基礎(chǔ)上發(fā)生，QT間期明顯延長，與明顯的長RR間期有關(guān)。與心室復(fù)極異常、觸發(fā)活動、多發(fā)性折返或早期后除極有關(guān)。
Ⅱ型（先天性LQTS或腎上腺素能依賴性LQTS）：可自嬰兒時期就發(fā)病，QT間期明顯延長，有巨大T波（TU融合波），有遺傳傾向。與心室交感神經(jīng)張力不平衡或與晚后除極的觸發(fā)活動有關(guān)。
Ⅲ型（聯(lián)律間期短的室早所致TdP或QT間期不延長的多型性室速）：該型室早的聯(lián)律間期通常為280~320ms之間，發(fā)病機理與觸發(fā)活動（早后除極）有關(guān)，一般稱之為多形性室速。
4.TdP的病因和危險因素
4.1藥物：抗心律失常藥和非抗心律失常藥均有致TdP的作用。非抗心律失常藥物導(dǎo)致TdP的風(fēng)險低于抗心律失常藥物，出現(xiàn)惡性心律失常的患者往往是采取大劑量快速靜脈用藥方式。靜脈用藥方式在急診重癥患者中更為常見。
（1）抗心律失常藥：Ia類藥能夠中等度阻斷K 通道，Ⅲ類藥能夠明顯阻斷K 通道，延遲復(fù)極化。心率緩慢可以增強Ⅰa和Ⅲ類藥物對鉀通道的阻斷作用，因此心率慢時易發(fā)生TdP。IA類和Ⅲ類抗心律失常藥物引發(fā)TdP的概率為1%～10%。除奎尼丁外，所有延長QT的藥物引發(fā)TdP的風(fēng)險與劑量有關(guān)。奎尼丁引發(fā)的TdP多見于小劑量用藥，大劑量時有阻滯鈉通道作用，抵消或減弱動作電位延長的作用，降低了TdP發(fā)生率。胺碘酮還能同時阻斷鈣、鈉通道，雖然顯著延長QT間期，但心室肌細(xì)胞跨壁復(fù)極離散度下降，引起TdP發(fā)生率小于1%。維拉帕米幾乎不引起TdP，因該藥既能阻滯快速內(nèi)向鉀通道，也是一種較強的L型鈣通道阻滯劑，減少Ca2 內(nèi)流，使動作電位延長幅度降低。
（2）抗精神病藥：TdP是應(yīng)用抗精神病藥物治療過程中最常見的室性心律失常。主要見于酚噻嗪類、三環(huán)類抗抑郁藥、安定類藥物。藥物的對心電的影響機制不相同，如氟哌啶醇阻斷心肌細(xì)胞K 通道，哌迷清主要阻斷鈣離子通道，氯丙嗪主要作用于鈉通道。
（3）抗生素：紅霉素引起TdP的報道較多。它導(dǎo)致的心肌細(xì)胞復(fù)極延長，與年齡、性別、充血性心力衰竭、冠心病、電解質(zhì)無關(guān)。該類藥物對心電的影響機制與Ⅰ類抗心律失常藥物相似。喹諾酮類抗生素和氟康唑等也有誘發(fā)TdP的報道。
（4）抗組胺藥：如特非那定或阿司咪唑延長QT。
（5）其他藥物：已退市的胃腸動力藥物西沙必利可以阻斷K通道。
（6）藥物相互作用：一種情況是是幾種致QT間期延長的藥物聯(lián)用，產(chǎn)生疊加或者協(xié)同效應(yīng)，另一種情況則不易發(fā)現(xiàn)，是致QT間期延長的藥物與肝細(xì)胞色素P450抑制劑聯(lián)用而影響藥代動力學(xué)，如維拉帕米與西沙必利聯(lián)用。使用肝細(xì)胞色素P450抑制劑需要警惕，尤其是抗真菌藥物、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、非二氫吡啶類鈣拮抗劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、喹諾酮類抗生素等6類藥物。
4.2心動過緩：心動過緩本身可以引起心肌復(fù)極延遲和離散度增加，特別伴有緩慢心室自主心律時。
4.3低血鉀：低血鉀可以抑制產(chǎn)電性Na泵的活性，減小凈外向電流；增加鈣內(nèi)流，增加內(nèi)向電流，因此TdP常在低血鉀狀態(tài)下發(fā)生。
4.4缺血和缺氧：理論上講缺血和缺氧使TdP易于發(fā)生，但目前缺乏直接證據(jù)。
4.5遺傳易感性：是指患者本身存在易感的基因或基因多態(tài)性，如先天性長QT綜合征（LQTS）中，約2/3的患者（LQT1和LQT2）有鉀通道基因的功能喪失（KCNQ1和KCNH2），動作電位3相延長；約5％~10％的患者（LQT3）存在鈉通道基因異常（SCN5A），動作電位2相延長。上述基因突變占先天性LQTS總數(shù)的75％。5～20％的藥源性TdP患者存在亞臨床遺傳性LQTS。雖然DNA分析對評價TdP風(fēng)險更敏感，但目前并不建議常規(guī)檢測。
4.6 TdP的危險因素： TdP相關(guān)危險因素包括：先天性QT間期延長（>500ms）、高齡、女性、電解質(zhì)紊亂（尤其是低鉀血癥、低鈣血癥和低鎂血癥）、肝/腎功能不全、心臟病基礎(chǔ)（如心衰、心肌梗死、心肌?。┮约熬徛孕穆墒С＃ㄈ绺]性停搏和房室傳導(dǎo)阻滯）、使用洋地黃類藥物、甲狀腺機能低下等。有報道指出96％的TdP患者具有一種以上危險因素，72％的患者具有兩種以上。
本文開始的急診重癥患者，具有高齡、女性、心衰、服用洋地黃、低血鉀等TdP高危因素。實際上，該患者是目前國內(nèi)大醫(yī)院急診患者就診現(xiàn)狀的典型代表：高齡，重癥，合并已知的或未知的多系統(tǒng)病變，在已經(jīng)應(yīng)用多種藥物的基礎(chǔ)上還需要加用一種或多種靜脈藥物（病情或者觀念使然），電解質(zhì)紊亂（更易忽視鎂離子），滯留急診，醫(yī)生對TdP的認(rèn)識（誤診為偽差或室顫）和警惕性不足（尤其是競爭P450的合并用藥），QT間期易被忽略等等。
該例TdP高?；颊?，新發(fā)軍團菌肺炎，需要加用藥物。首先，持續(xù)監(jiān)測的生命指標(biāo)中，還要強調(diào)監(jiān)測 QT間期，每8—12小時一次。QTc間期超過第99百分位數(shù)即為延長，長QT的診斷標(biāo)準(zhǔn)為QTc＞470 ms（男性）和＞480 ms（女性）。QTc＞500 ms為高度異常。先天性LQTS患者QTc每增加10ms，TdP發(fā)生率增加5%～7%；先天性和獲得性LQTS患者QTc＞500ms時發(fā)生TdP的風(fēng)險增加2～3倍。若QTc＞500ms或者QTc較基線水平延長＞60ms，特別是出現(xiàn)前述TdP預(yù)警心電圖改變時，應(yīng)立即停用或者替換相關(guān)藥物。
評價危險因素，給予相應(yīng)干預(yù)。評價該患者的心功能，長期應(yīng)用袢利尿劑后的血鉀血鎂水平，血氣指標(biāo)等，干預(yù)可以逆轉(zhuǎn)的危險因素，如改善心功能狀和缺氧態(tài)，保持血鉀水平在4.5—5mmol/L，盡量采用口服制劑，若心率緩慢可以考慮安裝起搏器，在等待期間，可使病情加用異丙腎上腺素提高心率。
如前述，非抗心律失常藥物導(dǎo)致TdP的風(fēng)險遠(yuǎn)低于抗心律失常藥物，出現(xiàn)惡性心律失常的患者往往是采取大劑量快速靜脈用藥方式。該患者屬于急診重癥，不及時靜脈應(yīng)用足量針對性抗生素，不僅僅對患者心功能雪上加霜，還可能導(dǎo)致多種并發(fā)癥甚至生命危險。因此，前述嚴(yán)密監(jiān)測、干預(yù)危險因素的前提下，加用必需的藥物，嚴(yán)密監(jiān)測心電圖和QT間期。一旦病情許可，調(diào)整藥物劑量和用藥途徑。
若患者還是發(fā)生了TdP，靜脈注射硫酸鎂（2g）是首選，不論其血鎂水平如何。必要時15分鐘后可以重復(fù)，使用時需要監(jiān)測血壓和腱反射。對于不能自行轉(zhuǎn)復(fù)或者轉(zhuǎn)為室顫的TdP，應(yīng)立即給予電復(fù)律。
作者：朱繼紅 張向陽
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