文/陳根
作為對(duì)人類健康造成最重大威脅的疾病之一，一直以來(lái)，癌癥都是各國(guó)科學(xué)家們的重點(diǎn)研究方向。世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究署（IAR）發(fā)布的全球最新癌癥預(yù)估數(shù)據(jù)顯示，2020 年全球新發(fā)癌癥病例 1929 萬(wàn)例，死亡病例996 萬(wàn)例。尋找癌癥預(yù)防和治療的有效手段，依然刻不容緩。
盡管人類與癌癥的斗爭(zhēng)史非常漫長(zhǎng)，但時(shí)至今日，癌癥依然是一類讓我們感到畏懼的疾病——癌癥在基因水平上千變?nèi)f化，而人們用于治療的藥物和手段還非常有限。傳統(tǒng)的癌癥治療主要是手術(shù)、放療和化療，但隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，免疫治療、細(xì)胞治療等治療方式不斷涌現(xiàn)，也為癌癥患者提供了新的治療途徑。
其中，細(xì)胞療法作為第三代醫(yī)療手段，利用免疫細(xì)胞抗癌的過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療，正在異軍突起，展現(xiàn)出巨大的前景。
細(xì)胞療法走向臨床
從細(xì)胞水平到分子水平，是人類認(rèn)識(shí)生命本質(zhì)的一次飛躍；從分子水平回到細(xì)胞水平，人類更加理解細(xì)胞的行為，并且可以有目的地改造它用于疾病的治療，比如干細(xì)胞，又或者免疫細(xì)胞。其中，腫瘤的免疫細(xì)胞療法正在異軍突起，展現(xiàn)巨大的開發(fā)潛力。
免疫細(xì)胞療法是從患者體內(nèi)取出具有抗癌能力的T細(xì)胞，在體外進(jìn)行增殖，然后再注射回患者體內(nèi)，從而達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的作用。免疫細(xì)胞療法不同于常規(guī)的放療、化療，由于回注體內(nèi)的T細(xì)胞只針對(duì)腫瘤細(xì)胞高度特異性清除，對(duì)于身體的傷害較小，因此也成為目前極具潛力和挑戰(zhàn)的療法。
當(dāng)然，腫瘤免疫細(xì)胞療法也不是一個(gè)一蹴而就的過(guò)程。從免疫細(xì)胞療法的技術(shù)更新來(lái)看，免疫細(xì)胞療法至少經(jīng)歷了細(xì)胞因子技術(shù)、細(xì)胞技術(shù)、CIK細(xì)胞技術(shù)、CAR-T細(xì)胞技術(shù)四個(gè)階段。
從1976年Morgan等人發(fā)現(xiàn)白介素2 (IL-2)對(duì)T 細(xì)胞的擴(kuò)增效應(yīng)并大量生產(chǎn)后，科學(xué)家就開始利用IL-2誘導(dǎo)出LAK（Lymphokine Activated Killer）細(xì)胞，用于治療黑色素瘤、肺癌等多種惡性腫瘤。這是最早的腫瘤免疫細(xì)胞治療方法。
但是，因?yàn)?/span>LAK細(xì)胞需要依賴大劑量的IL-2，治療副作用較大，最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的毒副作用是出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征(CLS)，主要表現(xiàn)為全身性水腫和多器官功能失調(diào)，可引起胸腹腔積液、肺間質(zhì)水腫和充血性心力衰竭。因此，研究人員開始尋找更適合的腫瘤免疫細(xì)胞治療方法。
比如，在LAK 療法后，Rosenberg 等人從腫瘤附近組織中分離出TIL（tumor-infiltrating lymphocytes）細(xì)胞。與LAK療法相比，TIL 療法具有一定的腫瘤特異性，臨床效果優(yōu)于LAK 療法，小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)其殺瘤效果比LAK高50-100倍。TIL技術(shù)體系比較復(fù)雜，培養(yǎng)成功率不高，極大地限制了臨床應(yīng)用。
1991年斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院骨髓移植中心報(bào)道了具有高增殖力和高細(xì)胞毒性的CIK（Cytokine Induced Killer）細(xì)胞。CIK技術(shù)的出現(xiàn)，首次擺脫了細(xì)胞培養(yǎng)及回輸過(guò)程中對(duì)大劑量IL-2的依賴，明顯減少了患者的臨床副反應(yīng)。
在國(guó)內(nèi)，CIK技術(shù)大力發(fā)展，已有超過(guò)五百家醫(yī)院將CIK及CIK基礎(chǔ)上的細(xì)胞治療技術(shù)用于腫瘤患者的治療，并證實(shí)CIK技術(shù)能明顯改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)晚期腫瘤患者的生存期。
此后的DC 和CIK 治療聯(lián)用，構(gòu)建出了腫瘤特異的殺傷性T 細(xì)胞。自此開始，細(xì)胞治療進(jìn)入了一個(gè)“個(gè)體化，精準(zhǔn)化”的階段。隨著基因技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家嘗試以病毒為載體對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行改造。從患者體內(nèi)提取T細(xì)胞進(jìn)行體外擴(kuò)增的同時(shí)，向T細(xì)胞插入新的基因，增強(qiáng)它們識(shí)別攻擊腫瘤細(xì)胞的能力。
CAR療法就是通過(guò)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)使患者的T細(xì)胞能夠表達(dá)嵌合抗原受體CAR，將改造后的T細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，生成大量特異性識(shí)別腫瘤的CAR-T細(xì)胞從而殺死腫瘤細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞以非MHC限制性的方式識(shí)別腫瘤細(xì)胞，因此得到了更廣泛的應(yīng)用。到目前為止，CAR 載體構(gòu)建已發(fā)展到第4 代，具有更好的特異性。
自體免疫與異體免疫
作為免疫細(xì)胞療法的重要類型之一，近年來(lái)，基于工程改造的嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞取得了關(guān)鍵的突破，數(shù)個(gè)療法接連獲批，受到了市場(chǎng)的廣泛關(guān)注。根據(jù)供體來(lái)源，CAR-T療法可以分為自體細(xì)胞療法和異體細(xì)胞療法。
目前獲批的幾款CAR-T療法都是“自體細(xì)胞療法”。自體細(xì)胞療法先要從病患體內(nèi)獲得足夠數(shù)量和質(zhì)量的T細(xì)胞，進(jìn)行工程化改造，使之成為CAR-T細(xì)胞，隨后，擴(kuò)增到足夠的治療劑量，再重新輸入回患者的體內(nèi)，展開對(duì)癌癥的治療。從免疫的視角來(lái)看，理論上經(jīng)過(guò)工程化的自體T細(xì)胞可以在體內(nèi)發(fā)揮更長(zhǎng)時(shí)間的作用，不會(huì)產(chǎn)生機(jī)體的排斥反應(yīng)或被機(jī)體很快清除。
2017年，CAR-T療法迎來(lái)成功上市的先行者，來(lái)自Novartis的Kymriah用于治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）。之后來(lái)自Kite Pharma的Yescarta和Tecartus也成功上市，分別用于治療復(fù)發(fā)/難治性惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）成人患者。
行業(yè)壁壘的成功突破，帶動(dòng)了此后更多療法問(wèn)世，更多的自體細(xì)胞療法提上研發(fā)日程，進(jìn)入臨床研究中。目前，這種方法已經(jīng)取得一系列喜人的臨床結(jié)果。
自體CAR-T療法也有著一些天然的應(yīng)用局限。由于自體免疫細(xì)胞的來(lái)源為患者本人，因而自體的CAR-T治療策略對(duì)患者本身的要求非常高，這成為了自體細(xì)胞療法廣泛應(yīng)用的巨大挑戰(zhàn)，比如，有些患者病情嚴(yán)重，體內(nèi)已經(jīng)沒(méi)有足夠質(zhì)量和數(shù)量的T細(xì)胞用于工程化改造。
自體細(xì)胞療法的開發(fā)和制備需要數(shù)周的時(shí)間，這個(gè)等待時(shí)間，對(duì)于進(jìn)展迅速的疾病來(lái)說(shuō)，是巨大的風(fēng)險(xiǎn)；比如急性白血病患者，可能在等待自體細(xì)胞療法的時(shí)間里疾病迅速惡化。
另外，由于T細(xì)胞功能障礙，自體T細(xì)胞可能在一些患者中無(wú)效，這與癌癥微環(huán)境產(chǎn)生的多種免疫抑制機(jī)制有關(guān)。自體T細(xì)胞的生物學(xué)特性也受到以往治療的負(fù)面影響。雖然，接受治療前會(huì)經(jīng)過(guò)謹(jǐn)慎的評(píng)估，但可以預(yù)見(jiàn)，受限于患者自身的條件，短期內(nèi)由自體T細(xì)胞生產(chǎn)的細(xì)胞療法還很難成為一把“萬(wàn)能鑰匙”。
異體細(xì)胞療法，也稱為通用型細(xì)胞療法。與自體細(xì)胞療法不同，異體細(xì)胞療法所使用的T細(xì)胞來(lái)自于健康的第三方供體，因而這些細(xì)胞沒(méi)有受到癌癥及化療藥物的影響，相對(duì)于患者自身的細(xì)胞更為健康。
事實(shí)上，通用型CAR-T產(chǎn)品正是在自體CAR-T的技術(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)行研發(fā)。不同于自體CAR-T中所使用的病人體內(nèi)可能已經(jīng)大量功能受損的免疫細(xì)胞，以健康供體或多能干細(xì)胞為來(lái)源的通用型CAR-T產(chǎn)品擁有更強(qiáng)力、穩(wěn)定的T細(xì)胞，擁有更強(qiáng)的腫瘤殺傷作用的同時(shí)也大大降低了提取T細(xì)胞和制備CAR-T的難度，提高了CAR-T在臨床中的成功率。
而批量化生產(chǎn)制備、“立等可取”則是通用型CAR-T更大的優(yōu)勢(shì)所在。批量化的生產(chǎn)在一定程度上保證了細(xì)胞產(chǎn)品的穩(wěn)定性和一致性，更好地保障了這一療法的治療效果，使CAR-T療法得以成為一種“藥品”。
其“立等可取”的特性更是為癌癥晚期的患者帶來(lái)希望，因?yàn)楝F(xiàn)有的自體CAR-T療法長(zhǎng)達(dá)2-3周的制備時(shí)間可能會(huì)貽誤患者的最佳治療時(shí)機(jī)。因此，通用型CAR-T更能滿足臨床上的需求。
目前，中國(guó)已經(jīng)有335個(gè)進(jìn)行中的CAR-T臨床試驗(yàn)，其中包括19個(gè)通用型的CAR-T產(chǎn)品。這些通用型的CAR-T產(chǎn)品中，7個(gè)產(chǎn)品仍然在臨床前研發(fā)階段，1個(gè)產(chǎn)品在進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，11個(gè)產(chǎn)品處于臨床I期或I/II期，總體研發(fā)階段仍在早期階段。
盡管從臨床上而言，患者和相關(guān)研究人員都對(duì)通用型細(xì)胞療法寄予了厚望，然而在未來(lái)的商業(yè)化過(guò)程中通用型細(xì)胞療法仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)。
首先，通用型免疫細(xì)胞作為異體細(xì)胞，在回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后會(huì)被宿主體內(nèi)的免疫系統(tǒng)消除，這一問(wèn)題對(duì)于不能在宿主體內(nèi)擴(kuò)增、且本身生理周期就較短的NK細(xì)胞而言更為嚴(yán)重，極大地限制了細(xì)胞療法的作用。
其次，細(xì)胞療法有復(fù)雜的生產(chǎn)過(guò)程，同時(shí)在生產(chǎn)過(guò)程中需要嚴(yán)格的制備工藝和質(zhì)量管理，盡管與自體細(xì)胞療法相比，通用型細(xì)胞療法通過(guò)規(guī)?；?、批量化生產(chǎn)可在一定程度上降低成本，但總體生產(chǎn)費(fèi)用依然高昂。同時(shí)，通用型的細(xì)胞療法涉及到儲(chǔ)存和物流的步驟，在凍存和復(fù)蘇的過(guò)程中，相當(dāng)一部分細(xì)胞會(huì)失活甚至死亡，因此需要增加輸入量，進(jìn)一步提升生產(chǎn)成本。
最后，細(xì)胞療法的相關(guān)注冊(cè)方法包括按照新藥進(jìn)行注冊(cè)或按照醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行注冊(cè)。然而，按醫(yī)療技術(shù)注冊(cè)的細(xì)胞療法主體需為醫(yī)療機(jī)構(gòu)，在商業(yè)化方面也將有很多限制。而國(guó)內(nèi)尚無(wú)按照新藥進(jìn)行注冊(cè)的細(xì)胞療法產(chǎn)品上市，進(jìn)展最快的CAR-T產(chǎn)品為復(fù)星凱特的Yescarta，該產(chǎn)品的NDA申請(qǐng)?jiān)?/span>2020年2月獲得NMPA的受理，目前尚未獲批。
細(xì)胞療法的臨床路徑仍然有待驗(yàn)證。此外，我國(guó)明令禁止血液制品的交易，相關(guān)企業(yè)如何獲得用于細(xì)胞療法的免疫細(xì)胞也是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。
不可否認(rèn)，數(shù)十年來(lái)基礎(chǔ)免疫學(xué)、遺傳工程學(xué)、基因編輯技術(shù)和合成生物學(xué)領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，都為T細(xì)胞免疫治療的發(fā)展與應(yīng)用提供了有益的發(fā)展契機(jī)。盡管當(dāng)前T細(xì)胞免疫治療猶有困境。
但從現(xiàn)有的研究來(lái)看，細(xì)胞療法的優(yōu)勢(shì)是明顯的，我們有理由相信，隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)步，細(xì)胞療法很可能會(huì)和化療、放療一樣，成為許多腫瘤的常規(guī)治療手段。人類長(zhǎng)期抑制、甚至治愈腫瘤的夢(mèng)想也是有可能實(shí)現(xiàn)的。
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