子宮肌瘤是起源于子宮平滑肌單克隆腫瘤[1]，發(fā)病率為50~60%，50歲時達(dá)到70%，30%的患者會出現(xiàn)異常出血、盆腔包塊、壓迫癥狀（泌尿系癥狀，便秘和下墜）、盆腔疼痛、不孕和產(chǎn)科并發(fā)癥。
高危因素：（1）種族 35歲非裔美國婦女中子宮肌瘤發(fā)病率為60%，50歲時超過80%，子宮肌瘤剔除術(shù)后4~5年復(fù)發(fā)率高達(dá)59%[2]，年輕患者癥狀嚴(yán)重，常需要手術(shù)治療[3]。（2）年齡 Peddada應(yīng)用MRI對72名患者中262個肌瘤進(jìn)行半年以上隨訪，平均增長率為9%，白人女性35歲以下者比45歲以上者增長更快。（3）月經(jīng)初潮早 不僅增加子宮肌瘤的發(fā)病風(fēng)險，也增加性激素相關(guān)疾病的風(fēng)險，如：子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌，孕次是子宮肌瘤的保護(hù)因素，可能與子宮重塑過程肌瘤組織在對缺血敏感性增加，微小病灶選擇性凋亡有關(guān)。（4）咖啡因和酒精 攝入量與子宮肌瘤的發(fā)生有關(guān)[3]。（5）基因 某些特定基因改變與肌瘤生長有關(guān)，Mehine對38例子宮肌瘤與肌層進(jìn)行了全基因組測序和基因表達(dá)檢測，發(fā)現(xiàn)肌瘤組織染色體碎裂現(xiàn)象普遍發(fā)生[4,5]。（6）其他因素 整體健康狀況可預(yù)測肌瘤的生長，如肥胖和高血壓等，富含紅肉的飲食似乎增加了子宮肌瘤的風(fēng)險，吸煙會降低該風(fēng)險，原因不明。
分類 子宮肌瘤分類眾多，主要依據(jù)肌瘤與肌層的關(guān)系和/或子宮腔變形程度。ESGE（歐洲婦科內(nèi)鏡學(xué)會）分類如下：G0 宮內(nèi)肌瘤有蒂，G1 > 50%在子宮腔，G2 > 50%在子宮肌層。FIGO（Munro 2011）分為10型：8型肌瘤和2型混合瘤。0 =蒂，腔內(nèi)； 1 =黏膜下，＜50%肌壁；2 =黏膜下，≥50%肌壁；3 =臨近子宮內(nèi)膜，100%肌壁； 4=肌壁間； 5 =漿膜下，≥50%肌壁；6 =漿膜下，＜50%肌壁； 7 =有蒂，漿膜下；8 =其他（如宮頸，寄生）。 數(shù)字（2–5）：第一個數(shù)字是指與子宮內(nèi)膜的關(guān)系，而第二個是指與漿膜的關(guān)系；如：2–5 =黏膜下和漿膜下，各有不到一半分別在子宮內(nèi)膜與腹腔。
癥狀 約30%~40%為癥狀性肌瘤，取決于肌瘤位置和大小?？杀憩F(xiàn)為月經(jīng)過多和繼發(fā)貧血，較大肌瘤可出現(xiàn)膀胱直腸壓迫癥狀，嚴(yán)重者因輸尿管壓力增加出現(xiàn)腎積水，或出現(xiàn)盆腔靜脈曲張，影響生活質(zhì)量[2]；痛經(jīng)、盆腔疼痛、不孕及反復(fù)流產(chǎn)也較為常見。肌瘤也可影響妊娠結(jié)局，早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、臀位及低出生體重兒發(fā)生率顯著增加。
診斷 除雙合診和超聲檢查外，宮腔注水后超聲檢查可清楚顯示肌瘤的位置，四維超聲也可使用；宮腔鏡檢查簡單易行，有助于鑒別粘膜下肌瘤和子宮內(nèi)膜息肉，檢查異常者可行內(nèi)膜活檢；MRI 可顯示肌瘤的數(shù)量、大小、血供、與宮腔和漿膜的關(guān)系及與肌層的界限。無論超聲和MRI均不能確定良惡性，期待有新型成像技術(shù)來提高肉瘤檢測的準(zhǔn)確性[6]。
目前的治療策略 主要是手術(shù)治療，需要參考患者的年齡、生育要求或保留子宮的要求。具體方法包括：全子宮切除術(shù)、宮腔鏡，開腹或腹腔鏡下肌瘤切除、子宮動脈栓塞（UAE）以及其他X線或超聲引導(dǎo)下的干預(yù)方法。
1.腹腔鏡子宮切除術(shù)(LH) 子宮切除術(shù)是治療癥狀性壁間肌瘤和粘膜下肌瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，適用于無生育要求或圍絕經(jīng)期婦女。美國每年有超過600000例患者切除子宮，而丹麥整體子宮切除率約為180／100000。LH現(xiàn)已成功替代開腹手術(shù)，在某些機(jī)構(gòu)其比率超過90%，子宮體積≥13~14孕周者為腹腔鏡相對禁忌征。Donnez研究發(fā)現(xiàn)LH、陰式及腹式子宮切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相同（0.44%）。
2.宮腔鏡下子宮肌瘤切除 該技術(shù)安全有效，為FIGO 0~1型肌瘤的首選方法。使用單極能量切除較大肌瘤時，損傷周圍肌層以及手術(shù)并發(fā)癥（穿孔、出血和液體吸收）的風(fēng)險增加，使用雙極能量或激光以及生理鹽水膨?qū)m可避免該風(fēng)險。肌瘤切除可明顯改善出血癥狀，術(shù)后妊娠率為16.7%~76.9 %，平均45%[2]。
3．腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù) 對生育的影響與開腹手術(shù)相當(dāng)，但有術(shù)后妊娠子宮破裂的報道，根據(jù)肌瘤的部位來選擇垂直或橫向切口，充分縫合肌層缺損，術(shù)中結(jié)扎子宮動脈可有效減少出血。機(jī)器人腹腔鏡手術(shù)也有報道，但缺乏前瞻性研究，該技術(shù)的優(yōu)勢尚未確定[9].
該術(shù)式的相對禁忌征為壁間肌瘤＞10cm或肌瘤多發(fā)（≥4），但手術(shù)方式的選擇根本在于醫(yī)生縫合的技巧和能力。不孕方面的研究表明：肌瘤造成宮腔變形者，剔除肌瘤可降低流產(chǎn)率。Donnez , Jadoul和Somigliana報道腹腔鏡下子宮肌瘤剔除者累積妊娠率為49%~57 %，在累積妊娠率、產(chǎn)科或圍產(chǎn)期結(jié)局方面腹腔鏡與開腹手術(shù)沒有差異[10]。
肌瘤通常使用電力分碎器取出，有些醫(yī)生建議通過道格拉斯窩經(jīng)陰道取出或小切口取出，以避免分碎術(shù)組織碎片播散種植的風(fēng)險，術(shù)中需要大量液體行腹腔灌洗并仔細(xì)清除所有碎片，以減少并發(fā)癥的發(fā)生。子宮平滑肌肉瘤分碎是一個熱門話題，F(xiàn)DA曾警告電力分碎器的使用，袋內(nèi)碎瘤技術(shù)也稱Sydney技術(shù)，可用于大肌瘤的分碎，可將組織播散的風(fēng)險降到最低[11]。一般來講，子宮肉瘤非常罕見，Bojahr研究發(fā)現(xiàn)731例子宮肌瘤的臨床資料中肉瘤的患病率為0.06%，挪威4791例樣本中患病率為1/2000[12]，Brohl的結(jié)論認(rèn)為平滑肌肉瘤誤診為子宮肌瘤的比率為1 /340，隨著年齡增加風(fēng)險增大，30歲以下者為1/500，75-79歲者為1/98[13]。
4．腹腔鏡冷凍和熱凝消融 兩種方法目的都是減少或阻斷血供，使肌瘤收縮。冷凍是將探針插入肌瘤，冷卻溫度低于-90°C，而熱凝消融是將單極或雙極探頭插入肌瘤并通電，還有一些研究應(yīng)用激光束（YAG）治療，這類技術(shù)的局限性是對肌瘤組織學(xué)評價不足。
5.子宮動脈栓塞(UAE） 1995年始用，在全球范圍廣泛播散。雖然UAE對于癥狀控制非常有效，再次手術(shù)的風(fēng)險也不可回避：栓塞后15-20%的患者以及50%不完全梗死的患者需手術(shù)處理[14]，治療后兩年內(nèi)再次手術(shù)的幾率為15%-32% [15]。肌瘤缺血壞死可引起腹痛和感染，對卵巢儲備功能的不良影響也值得關(guān)注，卵巢功能下降主要發(fā)生在45歲以上患者，有生育要求者是相對禁忌征。
6.經(jīng)陰道/腹腔鏡子宮動脈閉塞 經(jīng)陰道夾閉子宮動脈6小時，使肌瘤缺血。研究發(fā)現(xiàn)該方法可使肌瘤體積減少24%，51%患者子宮出血緩解，但缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持，不適合有生育要求的患者。腹腔鏡下子宮動脈閉塞與陰式相比沒有特別的優(yōu)勢，相比UAE，肌瘤縮小和血供減少都差些。
7.高頻磁共振引導(dǎo)聚焦超聲手術(shù) (MRgFUS) 是MRI肌瘤定位后進(jìn)行熱消融，超聲能量聚焦于肌瘤部位，造成組織凝固性壞死，但對鄰近結(jié)構(gòu)的影響不能避免。MRgFUS適用范圍局限，費用昂貴，對生育有潛在風(fēng)險，且治療后2年內(nèi)約30%的患者可能需要進(jìn)一步手術(shù)，嚴(yán)格篩選和應(yīng)用MRI建立預(yù)測模型，可能會降低治療失敗的風(fēng)險。Clark[16]研究發(fā)現(xiàn)MRgFUS術(shù)后妊娠并發(fā)癥發(fā)生率高。
目前的藥物治療 GnRH a 可誘導(dǎo)低雌素與暫時性閉經(jīng)，Gutmann and Corson報道術(shù)前使用GnRHa對粘膜下子宮肌瘤有益，可改善貧血，縮小瘤體，提高可視度，減少子宮內(nèi)膜厚度、肌瘤血供以及術(shù)中液體的吸收，使宮腔鏡電切術(shù)如期進(jìn)行[17]。不利的方面是點火效應(yīng)引起子宮內(nèi)膜剝脫出血，而且不宜長期應(yīng)用，副作用明顯，如潮熱和骨丟失，反加療法（替勃龍，雷洛昔芬，雌三醇等）有助于減少骨丟失，MPA和替勃龍可調(diào)節(jié)血管舒縮癥狀[18]。
兩項Cochrane系統(tǒng)綜述評價了中草藥制劑和芳香化酶抑制劑的作用，沒有證據(jù)支持兩者用于治療子宮肌瘤。一些合成的、天然的化合物以及生長因子尚在研究階段，水果、蔬菜、低脂飲食可降低肌瘤發(fā)生的風(fēng)險，均缺乏有力證據(jù)。
既往認(rèn)為雌激素是子宮肌瘤發(fā)生的主要因素，Tsigkou研究表明PR-B mRNA和PR-A、B蛋白大多集中在肌瘤內(nèi)[19]，肌瘤組織中PR-B mRNA水平與肌瘤數(shù)目直接相關(guān)，黃體期肌瘤細(xì)胞增殖活性明顯增強(qiáng)；Kim 和Sefton研究發(fā)現(xiàn)孕激素可激活快速膜啟動效應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中第二信使的產(chǎn)生；PI3K/AKT通路由孕酮及其受體介導(dǎo)，活化此通路，肌瘤生長加速。孕激素和生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相互關(guān)聯(lián)，調(diào)節(jié)生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的表達(dá)，參與增殖和凋亡相關(guān)基因的調(diào)控。事實證明孕酮及其受體在肌瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
確立孕激素在肌瘤生長中的重要作用，就可應(yīng)用SPRMs來調(diào)節(jié)孕激素通路[20]，SPRMs是一種化學(xué)合成物，對孕酮受體調(diào)節(jié)劑（PRS）發(fā)揮激活或拮抗作用，使受體與共激活或抑制因子相互作用，影響特定細(xì)胞的功能，從而判斷SPRMs為激動劑或拮抗劑。SPRMs與PRS的作用機(jī)制取決于其結(jié)構(gòu)及其調(diào)節(jié)PR構(gòu)象，使特定結(jié)合域暴露或失活，活性受組織學(xué)類型和生理條件的制約。II期臨床試驗證實：4種SPRMs（米非司酮、asoprisnil、UPA和特拉司酮醋酸酯）均能縮小瘤體和減少出血，呈劑量依賴性。大量臨床試驗論證了UPA的有效性和安全性。兩項RCT比較了UPA與醋酸亮丙瑞林的療效，90%UPA（13周）治療的患者出血得到控制，中位作用時間（5–7天）比在亮丙瑞林（21天）明顯縮短[21]；UPA治療1程后療效持續(xù)超過6個月，而GnRHa停藥后肌瘤迅速增大，6月后恢復(fù)治療前大小。大約70%接受SPRMs治療的患者出現(xiàn)孕酮受體調(diào)節(jié)劑相關(guān)的子宮內(nèi)膜變化（PAECs），屬良性、可逆的病理改變，治療結(jié)束后2月恢復(fù)[22]。
SPRMs長期間歇性應(yīng)用可能是手術(shù)治療的替代方案：多療程的SPRMs可以最大限度地控制子宮出血和縮小肌瘤體積。II期試驗證明UPA 5mg間歇性治療4程的方案中，1~4程治療后閉經(jīng)率分別為75.8%、84.1%、86.4%和87.5% ， 應(yīng)用PBAC評分篩選和評估1、2和4程治療后月經(jīng)量，治療前PBAC為224，治療后明顯下降，4程治療結(jié)束后達(dá)到77.5，瘤體縮小超過25%，最大超過50%，證明重復(fù)治療可發(fā)揮最大效應(yīng)[23]。UPA間歇性治療耐受性好，絕大多數(shù)不良反應(yīng)是輕或中度，頭痛和潮熱最為常見（發(fā)生率不足11%），乳房疼痛或不適的發(fā)生率為3%。嚴(yán)重的不良反應(yīng)有月經(jīng)過多、躁郁癥、肌瘤自發(fā)排出、腰腹疼痛。接受4個療程UPA治療后，13.3%的患者出現(xiàn)PAEC，沒有非典型增生或子宮內(nèi)膜癌等嚴(yán)重病變，治療結(jié)束月經(jīng)復(fù)潮后PAEC快速逆轉(zhuǎn)，恢復(fù)正常；治療前后子宮內(nèi)膜厚度無明顯變化，至治療結(jié)束后3個月持續(xù)穩(wěn)定。
子宮肌瘤管理新策略 對生育的需求推動了子宮肌瘤新方法和新規(guī)則的實施，眾多研究證明UPA不僅有利于微創(chuàng)手術(shù)的實施，部分患者可免于手術(shù)，UPA長期間歇性治療開辟了子宮肌瘤管理新策略。根據(jù)肌瘤FIGO定位、大小、患者自身特點和意愿，現(xiàn)分型介紹：
0型肌瘤 宮腔鏡下切除瘤蒂是首選方案。
1型肌瘤 大多數(shù)情況下有經(jīng)驗的醫(yī)生會直接選擇宮腔鏡電切，尤其是直徑小于3cm者，如果超過3cm或合并貧血，術(shù)前可給予1~2個療程的藥物治療（UPA或GnRH a），大多數(shù)1型肌瘤會有反應(yīng)，體積縮小，能夠在貧血糾正后完成手術(shù)，甚至避免手術(shù)。
2型或2–5型肌瘤 宮腔變形，容易造成不孕，需要UPA預(yù)處理，治療結(jié)束月經(jīng)復(fù)潮后行宮腔鏡電切，在一些病例中肌瘤縮小，宮腔形態(tài)恢復(fù)正常，可避免手術(shù)；對于肌瘤多發(fā)（≥2）或不同類型（2–5型），可予UPA治療2~3程，對于瘤體明顯縮小（> 50%），宮腔恢復(fù)正常，第二次月經(jīng)周期后可嘗試受孕或接受輔助生殖，已有成功例證；如果療效差或無反應(yīng)，宮腔變形，可行手術(shù)治療[24]。
眾所周知，子宮肌瘤切除后4~5年復(fù)發(fā)率可達(dá)60%，二次子宮肌瘤剔除術(shù)使盆腔粘連的風(fēng)險顯著增加。年輕癥狀性子宮肌瘤患者，暫時不想生育者，可服用UPA4療程， 80%的患者肌瘤縮小≥25%，超過90%的患者出血控制，能夠避免手術(shù)[25]。如果近期不想妊娠者，盡管子宮腔變形和/或大的肌瘤仍然存在，也沒有必要立即手術(shù)，即使癥狀會復(fù)發(fā)，藥物治療仍然有效，長期間歇性治療有助于避免或減少手術(shù)需求；當(dāng)患者有生育要求時，肌瘤仍然較大（> 3–4cm），宮腔變形，影響受孕時，才考慮子宮肌瘤剔除術(shù)[26]。
Pritts和Sunkara薈萃分析發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤患者妊娠率和移植成功率顯著下降，尤其是粘膜下或肌壁間肌瘤宮腔扭曲者；2014年Yan研究發(fā)現(xiàn)壁間肌瘤直徑>2.85cm顯著降低IVF/ ICSI患者的分娩率。因此，對于子宮肌瘤患者建議在移植前給予1~2個療程UPA，以縮小肌瘤，恢復(fù)宮腔形態(tài)，提高移植成功率[27]。
對于絕經(jīng)前癥狀性子宮肌瘤、希望保留子宮者，可給予UPA 治療以誘導(dǎo)絕經(jīng)。該類患者往往多發(fā)，子宮體積大或為2–5型大肌瘤。Donnez等應(yīng)用UPA 治療4程，第1程子宮體積縮小62.3%，4程后縮小78.1%，重復(fù)治療療效增加。瘤體縮小超過50%患者的比例：1程為37.2%， 4程為63.8%，PBAC評分隨療程持續(xù)下降 [25]，如癥狀復(fù)發(fā)可重復(fù)治療，長期應(yīng)用的患者未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異常增生，且UPA對子宮內(nèi)膜的抗增殖作用可維持6個月，對乳腺組織也有同樣的作用，更加安全。
結(jié)論 癥狀性子宮肌瘤患者的主要治療是手術(shù)，包括子宮切除術(shù)、宮腔鏡、腹腔鏡或開腹手術(shù)切除肌瘤。腹腔鏡冷凍消融或熱凝、子宮動脈閉塞，均很少使用；UAE，MRgFUS對有生育要求的患者是相對禁忌征。藥物治療方面GnRH a可縮小肌瘤、改善癥狀，糾正貧血，但副作用大，不能長期使用。長期、多療程、間歇性用藥可使UPA療效最大化，不僅僅能夠輔助手術(shù)，甚至可以替代手術(shù)?？傊?，無癥狀的肌瘤不需要治療，充分溝通所有的治療方案（藥物，放射介入和外科手術(shù)）及可行性，這對于醫(yī)生和患者都是公平的。
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