作者：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 楊菁 范建高
代謝相關(guān)脂肪性肝病是目前所說的非酒精性脂肪性肝病的最為重要的類型，疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相關(guān)肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌。近20年來，代謝相關(guān)脂肪性肝病的發(fā)病率增長迅速，現(xiàn)已累及全球25%的人口，是慢性肝病和肝酶異常的第一大病因。全球代謝相關(guān)脂肪性肝病相關(guān)肝臟并發(fā)癥和死亡病例越來越多，嚴重危害人類健康。當(dāng)前代謝相關(guān)脂肪性肝病的患病率的地區(qū)差異不再明顯，亞洲國家代謝相關(guān)脂肪性肝病患病率甚至高于西歐和北美，并且代謝相關(guān)脂肪性肝病的起病漸趨低齡化。
至今，國內(nèi)外尚缺乏治療代謝相關(guān)脂肪性肝病的特效藥物，生活方式干預(yù)雖能兼顧防治代謝相關(guān)脂肪性肝病和代謝心血管危險因素但是難以實施。在代謝相關(guān)脂肪性肝病的漫長演變過程中，慢性炎癥損傷引起肝臟修復(fù)反應(yīng)，可以導(dǎo)致肝纖維化肝硬化和肝細胞癌。因此，防止代謝相關(guān)脂肪性肝病進展為肝硬化及肝細胞癌是代謝相關(guān)脂肪性肝病患者管理的重要環(huán)節(jié)，而代謝相關(guān)脂肪性肝病的異質(zhì)性無疑增加了臨床識別這些進展期肝病患者的難度。當(dāng)前有必要根據(jù)代謝相關(guān)脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌的發(fā)病機制和危險因素來分層管理患者，并加強肝細胞癌高危人群肝細胞癌的預(yù)防和監(jiān)測。鑒于代謝相關(guān)脂肪性肝病是代謝綜合征累及肝臟的病理表現(xiàn)，其與肥胖癥、血脂異常、2型糖尿病和高血壓病關(guān)系密切。最近，Kanwal等回顧性分析美國退伍軍人健康管理局的代謝相關(guān)脂肪性肝病隊列人群發(fā)生肝硬化和肝細胞癌的危險因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2型糖尿病、肥胖、血脂異常和高血壓等都可獨立促進肝病進展，并且這些代謝心血管危險因素有協(xié)同傷害肝臟的作用。
體重增加和肥胖僅次于吸煙是當(dāng)前癌癥風(fēng)險增加的重要原因。除肝細胞癌以外，肥胖及其相關(guān)代謝相關(guān)脂肪性肝病還與結(jié)直腸腫瘤、乳腺癌、膽管細胞癌、膽囊癌等惡性腫瘤的高發(fā)密切相關(guān)，肥胖的致癌作用及其機制值得深入研究。肥胖和血脂異常是代謝相關(guān)脂肪性肝病的重要危險因素，它們對肝臟病變的進展有獨特的影響。其一，肥胖和血脂紊亂都能引起肝細胞內(nèi)脂質(zhì)積聚和活性氧生成增多，誘發(fā)線粒體、過氧化物酶體和微粒體氧化應(yīng)激，導(dǎo)致肝細胞凋亡和壞死、炎癥細胞浸潤、促炎性細胞因子表達增強、肝臟細胞增殖，肝星狀細胞活化及肝纖維化。促炎性細胞因子又能增強活性氧的釋放和細胞損傷，從而形成惡性循環(huán)。其二，肥胖會導(dǎo)致瘦素表達失調(diào)。瘦素是一種與飽腹感釋放有關(guān)的激素，有助于分解代謝狀態(tài)的產(chǎn)生。瘦素調(diào)節(jié)的改變可導(dǎo)致胰島素抵抗及其相關(guān)肝細胞脂肪變，并促進脂肪細胞合成釋放腫瘤壞死因子-α等炎癥因子。腫瘤壞死因子-α是一種與肝纖維化和肝細胞癌有關(guān)的促炎性細胞因子，其可誘導(dǎo)c-Jun氨基末端激酶的激活，導(dǎo)致正常的胰島素受體信號受損，也可與核因子κB相互作用促進凋亡、炎癥、增殖和血管生成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。其三，肥胖相關(guān)的胰島素樣生長因子的增加，可通過調(diào)節(jié)細胞生長和遷移直接促進肝細胞癌變。最近有研究發(fā)現(xiàn)，減肥和體育鍛煉可以降低肥胖患者肝硬化和肝細胞癌的發(fā)病風(fēng)險。
高血壓看似不能直接影響肝纖維化進展與肝細胞癌的發(fā)生，但血壓與心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險具有持續(xù)和一致的關(guān)系，而心血管疾病是代謝相關(guān)脂肪性肝病患者最常見的死亡原因。越來越多的證據(jù)還表明，代謝相關(guān)脂肪性肝病的嚴重程度與亞臨床心肌重塑和功能障礙、慢性腎病、視網(wǎng)膜血管改變、充血性心力衰竭、以及心血管疾病的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)。
鑒于2型糖尿病不僅單獨顯著促進肝細胞癌的發(fā)生，而且顯著增強其他代謝因素的不良影響，2型糖尿病是代謝相關(guān)脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌的特殊影響因素。最近的一項全球流行病學(xué)調(diào)查的薈翠分析顯示，2型糖尿病患者代謝相關(guān)脂肪性肝病患病率為57.8%。多項研究報道2型糖尿病與肝細胞癌的相關(guān)性最強，高胰島素血癥和增多的胰島素樣生長因子-1分別與相應(yīng)的受體結(jié)合后刺激細胞增殖并抑制細胞凋亡，從而促進肝細胞癌的發(fā)生和發(fā)展。糖尿病還可通過激活炎癥級聯(lián)反應(yīng)并產(chǎn)生促炎性細胞因子，誘發(fā)肝細胞基因組不穩(wěn)定和肝細胞凋亡受抑制，從而參與肝細胞的癌變。此外，代謝相關(guān)脂肪性肝病合并2型糖尿病患者并存的腸道細菌易位和肝臟鐵沉積增加也可促進肝硬化和肝細胞癌的發(fā)生。及時有效控制代謝相關(guān)脂肪性肝病患者的血糖水平以及長期應(yīng)用二甲雙胍或他汀類藥物可以降低2型糖尿病相關(guān)肝細胞癌發(fā)病風(fēng)險，確切作用和潛在機制至今尚不明確。
有趣的是，Kanwal等評估了肥胖、血脂異常，特別是2型糖尿病與非肝硬化患者肝細胞癌發(fā)生的相關(guān)性。在這項研究中，代謝相關(guān)脂肪性肝病相關(guān)肝硬化患者發(fā)生肝細胞癌的概率顯著高于無肝硬化的病例，大約20%的肝細胞癌發(fā)生在無肝硬化的代謝相關(guān)脂肪性肝病病例，這對當(dāng)前僅給有肝硬化的病例篩查肝細胞癌的策略提出挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有大多數(shù)研究將糖尿病和肥胖相關(guān)肝細胞癌的發(fā)病歸因于炎癥模型，無肝硬化背景的肝細胞癌的發(fā)病機制可能與肝硬化并發(fā)肝細胞癌不同，當(dāng)前需要加強這方面的基礎(chǔ)研究。無獨有偶，最近一項歐洲研究發(fā)現(xiàn)非肝硬化肝細胞癌和2型糖尿病之間存在負相關(guān)關(guān)系，提示表觀遺傳和環(huán)境因素參與2型糖尿病、代謝相關(guān)脂肪性肝病患者肝細胞癌的發(fā)病。最近Grohmann等通過體內(nèi)外實驗證實肥胖通過不同的發(fā)病機制分別誘導(dǎo)NASH肝硬化和肝細胞癌的發(fā)生。
總之，Kanwal等的研究結(jié)果能夠幫助臨床醫(yī)生對有肝病并發(fā)癥風(fēng)險的代謝相關(guān)脂肪性肝病個體進行更好的分層管理。在肥胖、2型糖尿病和代謝相關(guān)脂肪性肝病的漫長病程中，激素軸和細胞因子通路失調(diào)，引起代謝性炎癥和免疫損傷之間的惡性循環(huán)，從而可能誘發(fā)導(dǎo)致肝細胞癌發(fā)生的慢性活動性炎癥狀態(tài)。遺傳和表觀遺傳因素與宿主的代謝因素和環(huán)境因素錯綜復(fù)雜的相互作用和級聯(lián)反應(yīng)，共同促進代謝相關(guān)脂肪性肝病相關(guān)肝細胞癌的發(fā)生和發(fā)展。通過節(jié)制飲食、增加運動的基礎(chǔ)上及時應(yīng)用阿斯匹林、二甲雙胍、他汀等藥物有效減肥和調(diào)整糖脂代謝紊亂，有可能阻止代謝相關(guān)脂肪性肝病患者肝病進展和降低肝病殘疾和死亡風(fēng)險。代謝綜合征相關(guān)的脂肪性肝病的疾病譜包括肝硬化和肝細胞癌，而肝硬化并非肥胖和代謝綜合征患者肝細胞癌發(fā)生的必備條件，在代謝綜合征的諸多組分中誰是肝細胞癌發(fā)病的真正元兇仍需研究證實，當(dāng)前仍需加強代謝相關(guān)脂肪性肝病患者肝細胞癌發(fā)病機制的研究以尋找分子靶標(biāo)用于癌癥篩查和干預(yù)。
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