一、前言
一個(gè)世紀(jì)以前冠狀動(dòng)脈阻塞的臨床表現(xiàn)即被發(fā)現(xiàn)，但直到1980年才證實(shí)梗死動(dòng)脈血栓性栓塞是ST段抬高心肌梗死（STEMI）的主要原因[1]。溶栓治療是通過(guò)溶解動(dòng)脈或靜脈血管中的新鮮血栓使血管再通，從而部分或完全恢復(fù)組織和器官的血流灌注。自從1959年，鏈球菌培養(yǎng)液提取物鏈激酶首次用于治療血栓栓塞性疾病以來(lái)，溶栓廣泛用于心肌梗死、缺血性腦卒中和靜脈血栓栓塞性疾病的急性期治療。溶栓治療不但能開(kāi)通閉塞的冠狀動(dòng)脈血管，而且使心肌梗死的病死率明顯下降。[2]雖然，近年來(lái)介入治療技術(shù)的快速發(fā)展使溶栓在心肌梗死急性期治療中的應(yīng)用有所減少，但是溶栓治療具有快速、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、易操作的特點(diǎn)，仍然是再灌注治療的重要方法。即使在歐美國(guó)家，急性心肌梗死的再灌注治療中溶栓與直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的比例相當(dāng)。國(guó)際上多項(xiàng)注冊(cè)研究顯示，雖然PCI治療近年來(lái)增長(zhǎng)迅速，但仍有接近40%的患者接受溶栓治療[3,4,5,6,7]。而且，新型溶栓藥物的研發(fā)大大提高了溶栓的開(kāi)通率和安全性。
中南大學(xué)湘雅醫(yī)院心血管內(nèi)科余再新在中國(guó)進(jìn)行的COMMIT（1999-2005年）研究顯示，未計(jì)劃行PCI、發(fā)病24小時(shí)以內(nèi)的STEMI患者，僅有約半數(shù)（54%）患者接受了溶栓治療[8]。GRACE（2002-2003年）研究中大學(xué)附屬醫(yī)院登記的STEMI患者中，溶栓治療僅占10%，PCI接近50%，但仍有超過(guò)30%患者沒(méi)有再灌注治療[5]。CREATE 研究（2001-2004年）中11.5%患者接受PCI治療,溶栓治療52.5%，未行再灌注治療占37.6%。溶栓治療的患者中絕大多數(shù)（90%）應(yīng)用非選擇性溶栓藥物, 應(yīng)用組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）者僅占2.7%[9]。
在目前國(guó)內(nèi)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療資源分布不均衡的條件下，溶栓治療具有重要地位，尤其是經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)。即使在北京，進(jìn)行直接PCI的STEMI患者門(mén)-球囊擴(kuò)張時(shí)間達(dá)到指南要求的比例僅有19％[10]，由于各種原因?qū)е碌臅r(shí)間延遲大大降低了直接PCI的獲益，此時(shí)對(duì)于不能通過(guò)直接PCI達(dá)到理想再灌注治療（有經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)以及門(mén)-球囊擴(kuò)張時(shí)間90分鐘）的患者，溶栓治療具有仍然是較好的選擇。國(guó)內(nèi)STEMI救治的現(xiàn)狀是，再灌注治療比例仍然有很大的改善空間，大醫(yī)院PCI治療比例可達(dá)到半數(shù)，基層醫(yī)院更多進(jìn)行溶栓治療，但以非纖維蛋白特異性溶栓藥物為主，很大比例的患者沒(méi)有在有效的時(shí)間窗內(nèi)得到有效再灌注治療。應(yīng)該積極推進(jìn)規(guī)范的溶栓治療，以提高我國(guó)急性STEMI的再灌注治療的比例和成功率。
二、溶栓藥物及分類
血栓的主要成分之一是纖維蛋白原，溶栓藥物能夠直接或間接激活纖維蛋白溶解酶原，變成纖維蛋白溶解酶（纖溶酶）并降解纖維蛋白。纖溶酶能夠降解不同類型的纖維蛋白(原)，包括纖維蛋白原、單鏈纖維蛋白，但對(duì)交鏈纖維蛋白多聚體作用弱。在此過(guò)程中，纖溶酶原激活劑抑制物也參與調(diào)節(jié)，活化的纖溶酶受α-抗纖溶酶的抑制以防止纖溶酶原過(guò)度激活。溶栓藥物多為纖溶酶原激活物或類似物，其發(fā)展經(jīng)歷從非特異性纖溶酶原激活劑到特異性纖溶酶原激活劑，從靜脈持續(xù)滴注藥物到靜脈注射藥物。
1.非特異性纖溶酶原激活劑：常用的有鏈激酶和尿激酶。鏈激酶進(jìn)入機(jī)體后與纖溶酶原按1∶1的比率結(jié)合成鏈激酶-纖溶酶原復(fù)合物而發(fā)揮纖溶活性，鏈激酶-纖溶酶原復(fù)合物對(duì)纖維蛋白的降解無(wú)選擇性，常導(dǎo)致全身性纖溶活性增高。鏈激酶為異種蛋白，可引起過(guò)敏反應(yīng)和毒性反應(yīng)，避免再次應(yīng)用鏈激酶。尿激酶是從人尿或腎細(xì)胞組織培養(yǎng)液中提取的一種雙鏈絲氨酸蛋白酶，可以直接將循環(huán)血液中的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘睦w溶酶，非纖維蛋白特異性。無(wú)抗原性和過(guò)敏反應(yīng)，與鏈激酶一樣對(duì)纖維蛋白無(wú)選擇性，價(jià)格便宜[11]。
2.特異性纖溶酶原激活劑：臨床最常用的為人重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA，阿替普酶），系通過(guò)基因工程技術(shù)制備，具有快速、簡(jiǎn)便、易操作、半衰期4～5分鐘、20分鐘體內(nèi)殘留少于10％，安全性高?？蛇x擇性激活血栓中與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，主要降解血栓中的纖維蛋白，對(duì)全身性纖溶活性影響較小，安全性高。其半衰期短，需要同時(shí)使用肝素，但無(wú)抗原性。GUSTO-I研究資料提示，rt-PA開(kāi)通冠狀動(dòng)脈優(yōu)于鏈激酶[12]。目前，其他特異性纖溶酶原激活劑還包括采用基因工程改良天然溶栓藥物及t-PA的衍生物。其溶栓治療的選擇性更強(qiáng)，血漿半衰期延長(zhǎng)，適合彈丸式靜脈推注，藥物劑量和不良反應(yīng)均減少，使用方便。已用于臨床的t-PA 的突變體有瑞替普酶(r-PA)，蘭替普酶(n-PA)和替奈普酶 (TNK-tPA)等。不同溶栓藥物特征的比較見(jiàn)表1。GUSTO 研究顯示，t-PA加速給藥組與鏈激酶比較，死亡率降低%。而t-PA的衍生物，如r-PA、TNK-tPA與t-PA比較療效相似，但是給藥方便，更適合院前溶栓。
表1 不同溶栓藥物主要特點(diǎn)的比較
溶栓藥物
常規(guī)劑量
纖維蛋白特異性
抗原性及過(guò)敏反應(yīng)
纖維蛋白原消耗
90分鐘再通率(%)#
TIMI 3級(jí)血流(%)
尿激酶
60分鐘,150萬(wàn)單位
否
無(wú)
明顯
未知
未知
鏈激酶
30～60分鐘,150萬(wàn)單位
否
有
明顯
50
32
阿替普酶
90分鐘 100mg
是
無(wú)
輕度
>80
54
瑞替普酶
10MU×2,每次>2分鐘
是
無(wú)
中度
>80
60
替奈普酶
30～50mg根據(jù)體重*
是
無(wú)
極小
75
63
*體重<60kg，劑量為30mg；每增加10kg，劑量增加5mg；直至體重>90kg，最大劑量為50mg。
#不同臨床試驗(yàn)種不同劑量方案的冠狀動(dòng)脈開(kāi)通率略有不同。
三、溶栓治療
溶栓治療的獲益取決于開(kāi)始溶栓的時(shí)間。心肌梗死發(fā)生后，血管開(kāi)通時(shí)間越早，能挽救的心肌就越多。溶栓治療越早越好，院內(nèi)溶栓治療的應(yīng)該在到達(dá)醫(yī)院的30分鐘內(nèi)盡早進(jìn)行。如有條件可進(jìn)行院前溶栓，但院前溶栓需要具備以下條件：（1）急救車上有內(nèi)科醫(yī)生；（2）良好的醫(yī)療急救系統(tǒng)，配備有傳送心電圖的設(shè)備，能夠解讀心電圖的全天候一線醫(yī)務(wù)人員；(3)有能負(fù)責(zé)遠(yuǎn)程的醫(yī)療指揮負(fù)責(zé)醫(yī)生[13]。目前國(guó)內(nèi)還均為醫(yī)院內(nèi)溶栓治療。
1．適應(yīng)證：（1）STEMI癥狀出現(xiàn)12小時(shí)內(nèi)，心電圖兩個(gè)胸前相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.2mV或肢體導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.1mV或新出現(xiàn)的或可能新出現(xiàn)的左束支傳導(dǎo)阻滯的患者。（2）STEMI癥狀出現(xiàn)12～24小時(shí)內(nèi)，而且仍然有缺血癥狀以及心電圖仍然有ST段抬高。非ST段抬高心肌梗死及不穩(wěn)定心絞痛，溶栓治療不但無(wú)益，可能有害。
心原性休克患者應(yīng)該緊急進(jìn)行血運(yùn)重建治療，如PCI或CABG，如無(wú)條件或明顯延遲，則可給予溶栓治療。右室心肌梗死的患者常常合并低血壓，盡管溶栓的療效不確切，如不能行PCI，仍可考慮溶栓治療。
2.再灌注策略的選擇
無(wú)論采取何種再灌注策略，關(guān)鍵是盡量縮短心肌缺血時(shí)間，即從癥狀發(fā)作到開(kāi)始再灌注治療的時(shí)間。根據(jù)患者到達(dá)的首診醫(yī)院采取最佳的再灌注方法，符合溶栓的適應(yīng)證及無(wú)禁忌證的STEMI患者，下列情況首選溶栓：
（1）不具備24h急診PCI治療條件的醫(yī)院，如二級(jí)以下醫(yī)院。
（2）不具備24h急診PCI治療條件也不具備迅速轉(zhuǎn)運(yùn)條件的醫(yī)院。
（3）具備24h急診PCI治療條件，患者就診早（癥狀持續(xù)≤3h）（而且直接PCI延遲）；
（4）具備24h急診PCI治療條件，患者就診時(shí)癥狀持續(xù)大于3小時(shí)，但就診-球囊擴(kuò)張與就診-溶栓時(shí)間相差（PCI相關(guān)的延誤）超過(guò)60min或就診-球囊擴(kuò)張時(shí)間超過(guò)90min（新指南的建議為：FMC（首次醫(yī)療接觸）到球囊擴(kuò)張的時(shí)間）；
（5）對(duì)于再梗死的患者應(yīng)該及時(shí)進(jìn)行血管造影并根據(jù)情況進(jìn)行血運(yùn)重建治療，包括PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）。如果不能立即（癥狀發(fā)作后60min內(nèi)）進(jìn)行血管造影和PCI，仍可考慮溶栓治療。
3.溶栓與PCI：
3.1溶栓治療前后的PCI
與溶栓比較，直接PCI能更有效開(kāi)通梗死相關(guān)血管，避免溶栓導(dǎo)致的嚴(yán)重出血并發(fā)癥，鼓勵(lì)有條件、有經(jīng)驗(yàn)并且能進(jìn)行24小時(shí)PCI的三級(jí)醫(yī)院進(jìn)行直接PCI，包括介入醫(yī)生和支持團(tuán)隊(duì)。但是直接PCI的療效受時(shí)間延遲影響，如果PCI相關(guān)延誤超過(guò)60分鐘-110分鐘（與患者年齡、梗死部位及癥狀發(fā)作的時(shí)間有關(guān)），PCI獲益消失。根據(jù)癥狀發(fā)作的時(shí)間和危險(xiǎn)性、出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)和轉(zhuǎn)運(yùn)至導(dǎo)管室所需時(shí)間，綜合考慮選擇恰當(dāng)?shù)难荛_(kāi)通策略STEMI患者應(yīng)該在首次醫(yī)療接觸90分鐘內(nèi)進(jìn)行球囊擴(kuò)張。如不能在90min內(nèi)進(jìn)行直接PCI，若沒(méi)有禁忌證應(yīng)在30min內(nèi)進(jìn)行溶栓治療。
3.2易化PCI
以ASSENT 4研究[14]和FINESSE研究[15]為代表的一系列關(guān)于易化PCI的臨床研究均發(fā)現(xiàn)與直接PCI比較，易化PCI沒(méi)有減少梗死面積或改善預(yù)后，但出血風(fēng)險(xiǎn)增加。但是在某些情況下可以選擇性應(yīng)用半量溶栓藥物易化的PCI，如高危而出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者（大面積心肌梗死或血流動(dòng)力學(xué)和電不穩(wěn)定），到達(dá)醫(yī)院不能進(jìn)行直接PCI，且不能及時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)。
3.3補(bǔ)救性PCI
溶栓治療后是否進(jìn)行PCI，需要判斷溶栓療效和臨床情況。溶栓治療失敗者，應(yīng)積極進(jìn)行補(bǔ)救性PCI。（表2）補(bǔ)救性PCI對(duì)高?；颊哂幸妫杂酗L(fēng)險(xiǎn)，低?；颊撸ㄈ绨Y狀緩解且ST段有所改善，局限于3個(gè)心電圖導(dǎo)聯(lián)的下壁梗死）不建議常規(guī)造影。
3.4擇期PCI
如果患者溶栓成功，如果沒(méi)有禁忌證，建議進(jìn)行血管造影。近期一些研究（CARESS/GRACIA/CAPITAL/SIAM-3）[15,16,17,18]結(jié)果顯示，溶栓治療后24h內(nèi)進(jìn)行常規(guī)進(jìn)行PCI獲益大于僅在溶栓失敗后行PCI的患者，同時(shí)風(fēng)險(xiǎn)并未增加。因此，對(duì)于PCI明顯延遲的患者，可以考慮在盡早溶栓治療后，3-24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行血管造影，根據(jù)血管造影的結(jié)果結(jié)合患者的臨床情況進(jìn)一步?jīng)Q定后續(xù)的治療。
4．再次溶栓治療
如果患者有證據(jù)顯示血管持續(xù)閉塞、開(kāi)通后再閉塞或下降ST段再次抬高等提示發(fā)生再梗死?；颊邞?yīng)該立即進(jìn)行PCI或轉(zhuǎn)運(yùn)至可行PCI的醫(yī)院。如不能迅速進(jìn)行PCI，可考慮進(jìn)行再次溶栓治療，并選擇無(wú)免疫原性的溶栓藥物。。
表2 溶栓后PCI的適應(yīng)證
溶栓治療后臨床情況
PCI建議
臨床判斷溶栓失敗或不確定
立即行補(bǔ)救性PCI
缺血復(fù)發(fā)或再閉塞
立即行PCI
血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的室性
心律失常立即行PCI
心源性休克*
立即行PCI
存在大量缺血的心肌
立即行PCI
嚴(yán)重充血性心力衰竭和/或肺水腫 (Killip III)
立即行PCI
臨床判斷溶栓成功
3-24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行造影
4．禁忌證和注意事項(xiàng)：在考慮進(jìn)行溶栓之前，了解患者是否存在溶栓禁忌證。STEMI患者如伴有顱內(nèi)出血（ICH）高風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)當(dāng)采用PCI而非溶栓治療。心肺復(fù)蘇過(guò)程中進(jìn)行溶栓可能無(wú)效[tjs1] 。[]年齡大于75歲以上的患者，建議首選PCI，選擇溶栓治療時(shí)注意出血并發(fā)癥和慎重選擇劑量[tjs2] 。
溶栓治療的禁忌證
絕對(duì)禁忌證
出血性卒中或原因不明的卒中
6個(gè)月內(nèi)的缺血性卒中
中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷或腫瘤
近期的嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)、頭部損傷（3周內(nèi)）
近期胃腸道出血（1個(gè)月）
主動(dòng)脈夾層
出血性疾病
難以壓迫的穿刺（內(nèi)臟活檢、腔室穿刺）
相對(duì)禁忌證
6個(gè)月內(nèi)的TIA發(fā)作
口服抗凝藥物
血壓控制不良[收縮壓≥180mmHg（1mmHg＝0.133kPa）或者舒張壓≥110mmHg]
感染性心內(nèi)膜炎
活動(dòng)性肝
腎疾病心肺復(fù)蘇無(wú)效
四、常用溶栓藥物的劑量和用法
患者明確診斷后應(yīng)該盡早用藥，理想的就診至靜脈用藥時(shí)間是30分鐘內(nèi)，但是很難達(dá)到，應(yīng)該越早越好，同時(shí)規(guī)范用藥方法和劑量是獲得最佳療效的保證。
1. 阿替普酶：（1）90分鐘加速給藥法：首先靜脈推注15mg，隨后30分鐘持續(xù)靜脈滴注50mg，剩余的35mg于60分鐘持續(xù)靜脈滴注，最大劑量100mg。(2) 3小時(shí)給藥法：首先靜脈推注10mg，隨后1小時(shí)持續(xù)靜脈滴注50mg，剩余劑量按10mg／30分鐘靜脈滴注，至3小時(shí)末滴完，最大劑量100mg。輔助抗凝治療參見(jiàn)下述的“抗凝治療”。[19]
2. 鏈激酶：鏈激酶150萬(wàn)單位，30～60分鐘靜脈滴注。輔助抗凝治療參見(jiàn)下述的“抗凝治療”。
3. 尿激酶：150萬(wàn)單位（2.2萬(wàn)單位/kg）溶于100ml注射用水，30～60分鐘內(nèi)靜脈滴入。溶栓結(jié)束12小時(shí)皮下注射普通肝素7500U或低分子肝素，共3～5d[20]。
4. 瑞替普酶：10MU瑞替普酶溶于5～10ml注射用水，靜脈推注大于2分鐘，30分鐘后重復(fù)上述劑量。輔助抗凝治療參見(jiàn)下述的“抗凝治療”。
TUCC研究比較了阿替普酶90分鐘 50mg給藥方法（8mg靜脈推注，隨后42mg靜脈滴注）與尿激酶（150萬(wàn)單位）30分鐘給藥直接對(duì)照的小樣本研究，結(jié)果顯示阿替普酶組的再通率明顯較高，但其心肌梗死試驗(yàn)性溶栓療法（TIMI）血流達(dá)到Ⅲ級(jí)的比例僅有48%，遜于100mg研究中TIMI血流Ⅲ級(jí)的比例[21]。但目前沒(méi)有阿替普酶50mg與100mg直接比較的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。
五、療效評(píng)估
溶栓開(kāi)始后60～180分鐘應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)臨床癥狀、心電圖ST抬高程度及演變和心律的變化。冠狀動(dòng)脈造影TIMI 2或3級(jí)血流是評(píng)估冠狀動(dòng)脈血流灌注的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但臨床中并非常規(guī)用于評(píng)價(jià)是否溶栓成功，臨床主要的間接判定指標(biāo)包括：癥狀、心電圖、心肌酶學(xué)峰值、再灌注心律失常，其中心電圖和心肌損傷標(biāo)志物峰值前移最重要。
1.溶栓治療開(kāi)始后60～90分鐘 內(nèi)ST段抬高至少降低50%。 （新指南推薦90分鐘進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)）
2. 患者在溶栓治療后2小時(shí)內(nèi)胸痛癥狀明顯緩解，但是癥狀不典型的患者很難判斷。
3. 心肌損傷標(biāo)志物的峰值前移，血清心肌型肌酸激酶同工酶酶峰提前到發(fā)病12～18小時(shí)內(nèi)，肌鈣蛋白峰值提前到12小時(shí)內(nèi)。
4.溶栓治療后的2～3小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室阻滯或束支阻滯突然改善或消失或者下壁梗死患者出現(xiàn)一過(guò)性竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇房阻滯伴有或不伴有低血壓。
冠狀動(dòng)脈造影顯示梗死相關(guān)血管的血流達(dá)到TIMI 2或3級(jí)血流是評(píng)估冠狀動(dòng)脈血流再灌注的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但臨床中并非常規(guī)用于評(píng)價(jià)是否溶栓成功，而臨床判斷溶栓治療失敗，應(yīng)首選進(jìn)行補(bǔ)救性PCI。
六、溶栓的輔助治療
1.抗血小板治療：
（1）阿司匹林：所有STEMI患者，只要沒(méi)有阿司匹林過(guò)敏，立即嚼服阿司匹林300mg，此后應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期服用阿司匹林，75～160mg/天。阿司匹林過(guò)敏者，氯吡格雷替代。因胃腸道損傷不能耐受者，建議給予PPI聯(lián)合阿司匹林。
（2）ADP受體拮抗劑：目前常用的ADP受體拮抗劑有氯吡格雷和噻氯匹定，但噻氯匹定粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥的發(fā)生率高于氯吡格雷，。COMMIT-CCS2[8]和CLARITY-TIMI28[22]研究證實(shí)藥物溶栓治療的患者聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林，優(yōu)于單用阿司匹林。溶栓治療的患者如沒(méi)有明顯出血危險(xiǎn)，給予氯吡格雷75mg/d，至少14天，并考慮長(zhǎng)期治療1年。75歲以下的患者首劑300mg負(fù)荷，但75歲以上的患者沒(méi)有證據(jù)。正在使用噻氯匹定或氯吡格雷并準(zhǔn)備CABG的患者，應(yīng)當(dāng)暫停氯吡格雷至少5天，最好7天，除非緊急血管再通的益處超過(guò)出血風(fēng)險(xiǎn)。
（3）糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑：糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑與溶栓聯(lián)合可提高療效，但出血并發(fā)癥增加。阿昔單抗和半量瑞替普酶或替奈普酶聯(lián)合使用進(jìn)行再灌注治療對(duì)下列患者可能預(yù)防再梗死以及STEMI的其他并發(fā)癥：前壁心肌梗死、年齡<75歲，沒(méi)有出血危險(xiǎn)因素。但是兩項(xiàng)聯(lián)合再灌注治療的溶栓研究中，沒(méi)有降低病死率[23，24]。對(duì)75歲以上的患者，因?yàn)镮CH風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，不建議藥物溶栓與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑聯(lián)合。
2．抗凝治療：溶栓治療的患者需要抗凝血酶治療作為輔助治療，可以選擇下列藥物。
（1）普通肝素：應(yīng)用纖維蛋白特異性溶栓藥物（如阿替普酶、瑞替普酶或替奈普酶）治療時(shí)，普通肝素劑量：溶栓前給予沖擊量60 U/kg（最大量 4000 U），溶栓后給予每小時(shí)12 U/kg（最大量1000 U/小時(shí)），將活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）調(diào)整至50～70s，持續(xù)48小時(shí)[25]。應(yīng)用非選擇性溶栓藥物（鏈激酶、尿激酶）治療的高?；颊撸ù竺娣e或前壁心肌梗死、心房顫動(dòng)、既往栓塞史或左室血栓）也可給予普通肝素皮下注射（溶栓12小時(shí)后）。國(guó)內(nèi)尿激酶溶栓試驗(yàn)
使用肝素期間應(yīng)當(dāng)每天監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù),避免肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。一般持續(xù)用藥48小時(shí)或住院期間，最長(zhǎng)8天，但延長(zhǎng)使用UFH會(huì)增加HIT的風(fēng)險(xiǎn)。
（2）低分子肝素：與普通肝素比較，低分子肝素用藥方便，無(wú)需監(jiān)測(cè)。EXTRAC-TIMI25研究為低分子肝素與多種溶栓藥物(鏈激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶)聯(lián)合應(yīng)用提供了證據(jù)[26]。可以選擇那屈肝素、達(dá)肝素和依諾肝素，用藥方法見(jiàn)藥物說(shuō)明書(shū)，例如：依諾肝素首先給予符合劑量30mg靜脈注射，隨后1mg/kg皮下注射，每天2次；年齡 >75歲或腎功能不全的患者，不給負(fù)荷劑量依諾肝素減少劑量至0.75mg/kg，每天2次。嚴(yán)重腎功能不全，肌酐清除率小于30ml/min,減量至1.0mg/kg，每天1次，或改用靜脈普通肝素，監(jiān)測(cè)APTT。
(3)Ⅹa抑制劑——磺達(dá)肝癸鈉：磺達(dá)肝癸鈉是人工合成的戊糖，為間接Ⅹa因子抑制劑。無(wú)嚴(yán)重腎功不全的患者（血肌酐水平<3mg/dl，肌酐清除率>30ml/min），初始劑量2.5mg靜脈注射，隨后2.5mg,每天1次皮下注射，共8天或出院。OASIS-6研究[27]顯示，與普通肝素比較，磺達(dá)肝癸鈉組患者死亡和再梗死的危險(xiǎn)明顯減少，同時(shí)嚴(yán)重出血發(fā)生率明顯低于普通肝素。該研究中共6436例患者接受了溶栓治療，其中73%的患者采用鏈激酶溶栓。結(jié)果顯示30天主要終點(diǎn)磺達(dá)肝癸鈉組低于對(duì)照（UFH或安慰劑），嚴(yán)重出血危險(xiǎn)明顯下降。但是，對(duì)于纖維蛋白特異性溶栓患者磺達(dá)肝癸鈉沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)。因此，對(duì)于非纖維蛋白特異性溶栓治療、出血危險(xiǎn)相對(duì)較高或以往有過(guò)HIT病史或懷疑HIT的患者首選磺達(dá)肝癸鈉。
（4）直接凝血酶抑制劑：對(duì)發(fā)生或懷疑肝素誘導(dǎo)的血小板減少患者，應(yīng)當(dāng)考慮直接凝血酶抑制劑替代肝素，HERO-2研究中使用比伐盧定（bivalirudin）代替肝素與鏈激酶合用。兩段給藥（0.25 mg/kg沖擊量后，12小時(shí)每小時(shí)靜脈注射 0.5 mg/kg ，隨后36小時(shí)每小時(shí)0.25 mg/kg），如果12小時(shí)內(nèi)APTT >75s應(yīng)當(dāng)減量[28]。國(guó)內(nèi)目前有阿加曲班，劑量：30～100μg/kg靜脈推注，然后每分鐘2～4μg/kg滴注72小時(shí)，根據(jù)APTT調(diào)整劑量。
七、出血并發(fā)癥及其處理
溶栓治療的危險(xiǎn)主要是出血，尤其是顱內(nèi)出血(ICH)，發(fā)生率為0.9%-1.0%,致死率很高。預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素包括：高齡、女性、低體重、腦血管疾病史，以及入院時(shí)血壓升高。降低出血并發(fā)癥的關(guān)鍵是除外有嚴(yán)重出血危險(xiǎn)的患者。一旦患者在開(kāi)始治療后24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)變化，應(yīng)懷疑ICH，并應(yīng)（1）停止溶栓、抗血小板和抗凝治療；（2）立即進(jìn)行影像學(xué)檢查排除ICH；（3）請(qǐng)神經(jīng)科和（或）神經(jīng)外科和血液學(xué)專家會(huì)診；根據(jù)臨床情況，ICH患者應(yīng)當(dāng)輸注凍干血漿、魚(yú)精蛋白、血小板或冷沉淀物，一旦明確腦實(shí)質(zhì)出血或腦室內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下出血或硬膜下血腫或硬膜外血腫，給予10單位冷凝蛋白質(zhì)，新鮮冰凍血漿可以提供Ⅴ因子和Ⅷ因子，并能增加血容量。使用普通肝素的患者，用藥4小時(shí)內(nèi)可給予魚(yú)精蛋白（1mg魚(yú)精蛋白對(duì)抗100U普通肝素）；如果出血時(shí)間異常，可輸入6～8U的血小板。同時(shí)控制血壓和血糖；使用甘露醇、氣管內(nèi)插管和高通氣降低顱內(nèi)壓力；考慮外科抽吸血腫治療。
雖然PCI在
冠心病治療中應(yīng)用越來(lái)越廣泛，但是基于溶栓治療具有快速、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、易操作的特點(diǎn)，對(duì)STEMI患者仍然是減少心肌梗死患者病死率和改善預(yù)后的重要方法，選擇恰當(dāng)?shù)倪m應(yīng)證，減少出血并發(fā)癥，在最短的時(shí)間內(nèi)溶解血栓開(kāi)通血管治療仍然具有不可替代的價(jià)值。溶栓藥物種類較多，不同藥物在不同適應(yīng)證的用藥方法也存在較大差異。溶栓輔助抗栓治療同時(shí)需要規(guī)范的進(jìn)行輔助治療，同時(shí)最大程度的減少出血并發(fā)癥。在臨床實(shí)踐中應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，科學(xué)的進(jìn)行溶栓治療。
