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全球心血管疾病（cardiovascular Disease，CVD）患病人數(shù)從1990年的2.71億增加到2019年的5.23億，其中，我國(guó)高血壓患病人數(shù)高達(dá)2.45億。
目前雖然臨床上習(xí)慣建議患者清晨服用降壓藥，但各國(guó)高血壓指南并未明確推薦服用降壓藥的時(shí)間。那么具體服用降壓藥物時(shí)間到底應(yīng)該是什么時(shí)候？帶著這個(gè)問題我們首先需要了解血壓曲線的規(guī)律，只有了解了血壓的規(guī)律，才能真正用對(duì)藥物。
一、血壓生理曲線
日出而作，日入而息，千百年來(lái)，不違此規(guī)。生物鐘是生物體內(nèi)的一種無(wú)形的“時(shí)鐘”，實(shí)際上反映了生物體內(nèi)的一種周而復(fù)始的節(jié)律。受機(jī)體生物鐘的控制，人體的許多生命活動(dòng)在一天內(nèi)呈現(xiàn)周期性變化，我們把這個(gè)特性稱作晝夜節(jié)律性。在晝夜節(jié)律性的影響下，人的血壓是24小時(shí)波動(dòng)的。
人體在安靜穩(wěn)定狀態(tài)下，血壓會(huì)隨著晝夜時(shí)間的變化而變化，即晝夜24小時(shí)的血壓曲線圖形不同，一般分為杓型、深杓型、非杓型及反杓型血壓曲線四種。
正常人血壓呈明顯的晝夜節(jié)律，表現(xiàn)為雙峰一谷，在上午6-10時(shí)及下午4-8時(shí)各有一高峰，而夜間血壓明顯降低。目前認(rèn)為動(dòng)態(tài)血壓的正常參考范圍為：24小時(shí)平均血壓<130/80mmHg，白天血壓均值<135/85mmHg，夜間血壓均值<120/70mmHg。
■ 1、杓型血壓曲線：
杓型血壓曲線的特點(diǎn)是有一個(gè)比較長(zhǎng)的和高的“柄”及一個(gè)比較低的“杓”。
“長(zhǎng)柄”指晨8點(diǎn)至下午5點(diǎn)血壓處于相對(duì)高水平，略有波動(dòng)，可以為“一峰一谷”型，也可以為“兩峰一谷”型?！拌肌毙椭赶挛?點(diǎn)起血壓逐漸下降，至凌晨2-3點(diǎn)達(dá)到最低谷；清晨血壓開始升高，清醒后急劇升高。即曲線呈緩慢斜坡樣下降支和陡峭樣上升支，趨勢(shì)明顯不同。夜間血壓應(yīng)為白晝血壓的85%（80%-90%）。
心率的波動(dòng)與血壓波動(dòng)大致為平行關(guān)系。大多數(shù)正常人及高血壓患者的血壓為杓型血壓，這就是為何多數(shù)高血壓患者需要晨起即刻服藥的理論根據(jù)。
圖1 24小時(shí)血壓曲線呈杓型分布
■ 2、非杓型血壓曲線
非杓型血壓曲線的特點(diǎn)是夜間血壓與白晝血壓之比＞0.9，即夜間血壓下降比白晝血壓＜10%。
非杓型血壓曲線常見于：①伴心、腦、腎功能不全的高血壓；②內(nèi)分泌性高血壓；③重度失眠的非器質(zhì)性疾??；④阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）。
圖2 呈非杓型分布的24小時(shí)血壓曲線
■ 3、反杓型血壓曲線
反杓型血壓曲線實(shí)際就是夜間血壓升高型?；颊咭归g血壓持續(xù)升高，甚至高于白晝。
夜間血壓升高分為單純夜間高血壓和晝夜持續(xù)型高血壓：?jiǎn)渭円归g高血壓指日間血壓＜135/85mmHg，但夜間血壓≥120/70mmHg；晝夜持續(xù)型高血壓指日間血壓≥135/85mmHg同時(shí)夜間血壓≥120/70mmHg。
圖3 24小時(shí)血壓曲線呈反杓型分布
反杓型血壓曲線常見于：
①高齡老人伴有明顯動(dòng)脈粥樣硬化癥；②嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙：失眠；③夜間OSAS；④慢性腎臟疾??；⑤腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性異常；⑥褪黑素分泌不足。
■ 4、深杓型血壓曲線
深杓型血壓曲線與杓型血壓曲線形態(tài)類似，只是夜間血壓更低或高血壓晨峰現(xiàn)象更明顯。夜間血壓與白晝血壓之比＜0.8，即夜間血壓下降比白晝血壓＞20%。深杓型血壓曲線的血壓變異性更加明顯，對(duì)心、腦、腎的損傷較杓型血壓更嚴(yán)重，特別是對(duì)腦組織的損傷。
圖4 24小時(shí)血壓曲線呈深杓型分布
■ 5、哪些人群需要特別關(guān)注動(dòng)態(tài)血壓？
動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)可以評(píng)估一個(gè)人日常生活狀態(tài)下的血壓，排除白大衣效應(yīng)，可以測(cè)量全天的血壓水平，包括清晨、睡眠過(guò)程中的血壓，發(fā)現(xiàn)隱蔽性高血壓。
表1 特殊人群動(dòng)態(tài)血壓特征
二、三種血壓類型用藥時(shí)間原則
■ 1、杓型高血壓
如果血壓晝夜節(jié)律存在，主要是白天血壓過(guò)高，可在血壓高峰前1-2小時(shí)即一起床時(shí)服降壓藥，或者在下午血壓高峰到來(lái)前1-2個(gè)小時(shí)，即下午4點(diǎn)鐘再服一次藥，就能使血壓保持平穩(wěn)。一天一次、一天兩次和一天三次可以簡(jiǎn)單總結(jié)為7：00-13：00-16：00。
●晨峰血壓（morning blood pressure surge）增高定義：
人體由睡眠狀態(tài)轉(zhuǎn)為清醒狀態(tài)并開始活動(dòng)，血壓從相對(duì)較低水平迅速上升至較高水平，6：00-10：00服藥前測(cè)量稱為“血壓晨峰”，是正常的生理現(xiàn)象。但是，如果晨峰血壓過(guò)高，則可導(dǎo)致不良預(yù)后。
《中國(guó)高血壓防治指南2018》把晨峰血壓增高定義為：起床后2ｈ內(nèi)的收縮壓平均值減去夜間睡眠時(shí)收縮壓最低值（夜間血壓最低值前后共3次收縮壓的平均值）≥35mmHg。我國(guó)老年人晨峰血壓增高的發(fā)生率為21.6％，高血壓患者較正常人更多見。晨峰血壓增高的老年人，心腦血管事件和全因死亡率均顯著增加。
圖5 血壓在24h內(nèi)是不斷變化的通常來(lái)說(shuō)清晨時(shí)段血壓是24小時(shí)內(nèi)最高的
●清晨高血壓的定義：
①清晨醒后1小時(shí)內(nèi)家庭血壓≥135/85mmHg；
②起床后2小時(shí)的動(dòng)態(tài)血壓記錄≥135/85mmHg；
③早晨8：00-10：00診室血壓≥140/90mmHg。
●清晨高血壓的分型：
晨峰型：凌晨血壓突然升高（高于夜間平均血壓的30%）。
反杓型/非杓型：在夜間和清晨血壓都持續(xù)升高。
●清晨高血壓的管理：
圖6 《清晨血壓臨床管理的中國(guó)專家指導(dǎo)建議》提出的清晨血壓管理流程
①生活方式干預(yù)：包括戒煙限酒，低鹽膳食，避免情緒波動(dòng)，保持夜間良好睡眠，晨起后繼續(xù)臥床片刻、起床動(dòng)作放緩，起床后避免馬上進(jìn)行較為劇烈的活動(dòng)。
②杓型清晨高血壓患者在，推薦降壓藥晨起即服或清晨鍛煉前30-60min服藥。越早越好，降壓藥選用長(zhǎng)效或控釋劑型，使降壓藥物峰效應(yīng)與血壓清晨高峰相對(duì)應(yīng)；
超杓型者，可以嘗試在長(zhǎng)效降壓藥物的基礎(chǔ)上，清晨加用短效降壓藥抑制血壓晨峰。
③反杓型和非杓型的清晨高血壓患者在睡前給藥；如果服用多種藥物，最好分為清晨和夜間兩次。
④老年患者清晨運(yùn)動(dòng)更容易出現(xiàn)心腦血管事件，最佳運(yùn)動(dòng)時(shí)間為16：00-18：00。
■ 2、非杓型血壓、反杓型血壓
●非杓型血壓、反杓型血壓的管理：
①傍晚（17：00-19：00）進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動(dòng)（30min左右），有助于糾正血壓節(jié)律異常。
②藥物治療首選24h平穩(wěn)降壓的長(zhǎng)效降壓藥物，單藥或聯(lián)合用藥。若夜間血壓控制仍不理想，可將一種或數(shù)種長(zhǎng)效降壓藥改為下午（4：00）、晚間（8：00）或睡前（10：00）服用，能夠使70%以上的患者恢復(fù)杓型血壓節(jié)律。
鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、長(zhǎng)效單片復(fù)方制劑（如：復(fù)方利血平氨苯蝶啶片），盡可能不全放在睡前服用。
而對(duì)于頑固性高血壓，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在夜間會(huì)被激活，頑固性高血壓患者睡前服藥有益。
③若上述方法夜間血壓仍高，可在長(zhǎng)效降壓藥基礎(chǔ)上，嘗試睡前加用中短效降壓藥，如α1腎上腺素能受體拮抗劑，但應(yīng)警惕夜間血壓過(guò)低以及夜間起床時(shí)發(fā)生體位性低血壓的可能。
更大力度地降低夜間的血壓，能使晝夜血壓曲線恢復(fù)正常。例如對(duì)于老年男性（很多人合并有前列腺增生）來(lái)說(shuō)，非杓型高血壓可以在夜間加α受體阻滯劑特拉唑嗪和哌唑嗪，以達(dá)到恢復(fù)晝夜節(jié)律的目的，同時(shí)還能改善前列腺的功能，但應(yīng)警惕夜間血壓過(guò)低以及夜間起床時(shí)發(fā)生體位性低血壓的可能。
④晨峰血壓：夜間高血壓是晨峰血壓類型之一（見杓型血壓部分）。
■ 3、深杓型血壓
●深杓型血壓的管理：需要降低白天血壓！
①應(yīng)在非藥物治療（如體育鍛煉）的基礎(chǔ)上晨起即刻服用長(zhǎng)效降壓藥（如氨氯地平、非洛地平緩釋片和硝苯地平控釋片等），越早越好。在降低白天血壓的同時(shí)一般不會(huì)過(guò)度降低夜間血壓。
②若白天血壓控制仍不理想，可結(jié)合血壓波動(dòng)的規(guī)律和藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選擇長(zhǎng)效＋中短效藥物的組合，進(jìn)一步控制白天血壓，但應(yīng)注意中短效降壓藥可能增加體位性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。
③應(yīng)避免夜間服用降壓藥，盡可能上午服用，否則會(huì)加重深杓型血壓模式。
參考文獻(xiàn)：
[1]《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告》編寫組.《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019》要點(diǎn)解讀[J].中國(guó)心血管雜志,2020,25(5):401-410.
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