腦轉(zhuǎn)移簡(jiǎn)直是肺癌患者的噩夢(mèng)，據(jù)統(tǒng)計(jì)35%~50%的肺癌患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，這意味著患者的自然生存時(shí)間只有1-3個(gè)月。雖然目前肺癌的靶向和免疫藥物是研發(fā)和上市最多的，但是由于存在血腦屏障，大部分藥物的入腦效果并不好，肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者迫切的需要能改善的治療方案。
值得振奮的是，近兩年突破血腦屏障的新藥紛紛問世，各類肺癌靶點(diǎn)都出現(xiàn)了針對(duì)腦轉(zhuǎn)移有效的“特藥”，其中幾款藥物因強(qiáng)大的入腦活性在2021年各大腫瘤學(xué)會(huì)議上震驚四座，在公布的治療案例中，甚至可以讓腦轉(zhuǎn)移病灶完全緩解，迅速火遍癌友圈。如果肺癌患者不幸出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移并且腦內(nèi)轉(zhuǎn)移的數(shù)量很多，那么這些物將給患者帶來全新的選擇和希望?？燹D(zhuǎn)給身邊的醫(yī)生和病友們一起看看這些重磅進(jìn)展吧。
EGFR--三代靶向藥力挽狂瀾
EGFR突變是非小細(xì)胞肺癌中最常見的突變類型，研發(fā)和上市的藥物也是最多的，在眾多的藥物中，作為EGFR的王牌藥物，ADZ9291對(duì)比一代和二代的靶向藥，各項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)都非常驚艷。除此之外，這款藥物最大的突出優(yōu)勢(shì)之一就是強(qiáng)效抗腦轉(zhuǎn)。
在著名的FLAURA的III期試驗(yàn)中，556例患者中有21%出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)，9291一線治療腦轉(zhuǎn)中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到15.2個(gè)月，完勝一代藥物（9.6個(gè)月）。并且腦轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率（ORR）也就是我們常說的有效率高達(dá)77%。展現(xiàn)了9291強(qiáng)大控制顱內(nèi)病灶的能力，臨床對(duì)于腦轉(zhuǎn)EGFR+患者應(yīng)優(yōu)先考慮。
除此之外值得振奮的是，我們國(guó)家自主研發(fā)的三代EGFR抑制劑伏美替尼也展現(xiàn)出了卓越的抗腦轉(zhuǎn)實(shí)力。
2021年3月，伏美替尼（原名艾氟替尼）獲得中國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療EGFR T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。以下是幾款入腦效果較好的EGFR抑制劑臨床數(shù)據(jù)對(duì)比圖，給病友們參考。大家如果不清楚哪種藥物更適合，可以聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部進(jìn)行基因檢測(cè)報(bào)告的解讀和病情分析。
ALK--勞拉替尼進(jìn)軍一線治療，實(shí)力抗腦轉(zhuǎn)
勞拉替尼（Lorlatinib）自問世以來就備受青睞，這款三代靶向藥物的強(qiáng)大之處在于可以克服所有已知的ALK抗性突變并可通過血腦屏障；可抑制克唑替尼耐藥的9種突變，對(duì)二代TKI藥物耐藥后仍有較高的有效性；同時(shí)勞拉替尼也具有較強(qiáng)的血腦屏障透過能力，入腦效果較強(qiáng)，特別適合對(duì)其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。
比如48歲的M女士被診斷為左下葉IV期非小細(xì)胞肺癌，基因檢測(cè)結(jié)果顯示存在ALK重排，先后接受了一代靶向藥克唑替尼和二代靶向藥色瑞替尼的治療，都無(wú)法控制病情進(jìn)展，很快出現(xiàn)了嚴(yán)重的腦轉(zhuǎn)移癥狀，如右臂進(jìn)行性輕癱以及新的阻塞性腦積水，繼續(xù)治療后病情持續(xù)惡化，最終M女士出現(xiàn)昏迷。
就在生命垂危的時(shí)候，M女士開始嘗試三代藥物勞拉替尼的治療，令大家出乎意料的是，僅一個(gè)月，M女士的意識(shí)竟然完全恢復(fù)了，右臂輕癱明顯改善，僅出現(xiàn)極少的神經(jīng)后遺癥。一年后，M女士仍幾乎沒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，大腦的MRI掃描沒有轉(zhuǎn)移跡象。
下面是M女士的MRI,A,C圖顯示在克唑替尼使用期間發(fā)生了多個(gè)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，B,D顯示M女士接受勞拉替尼治療一周后，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶迅速消退。
目前，勞拉替尼已獲批ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的一線治療，因此ALK+腦轉(zhuǎn)患者可有限考慮。
ROS1--一代二代靶向藥紛紛登場(chǎng)！
01
恩曲替尼
根據(jù)2019年12月發(fā)表在“柳葉刀腫瘤學(xué)”的最新匯總分析的結(jié)果顯示，恩曲替尼（Rozlytrek）對(duì)ROS1融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的總緩解率（ORR）為77％，中位緩解期（DOR）為24.6個(gè)月，其中顱內(nèi)ORR為55.0％！意味著這款藥物對(duì)一半以上的腦轉(zhuǎn)患者都是有效的。甚至還有幸運(yùn)的患者接受治療后腦部病灶完全消失！
比如53歲的L先生，從來不吸煙。但不幸的是，2014年5月確診為非小細(xì)胞肺癌，進(jìn)行肺葉切除手術(shù)后進(jìn)行化療，不幸的是，僅一年，病情出現(xiàn)了全面進(jìn)展，縱膈，腹腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，胸膜播散，以及最致命的腦轉(zhuǎn)移。2016年1月，進(jìn)行了全基因組測(cè)序后，發(fā)現(xiàn)存在ROS1融合，患者有幸入組恩曲替尼的新藥試驗(yàn)，治療兩個(gè)周期后，腦部的病灶就縮小了80%以上。
治療前 治療兩個(gè)周期后
科羅拉多大學(xué)癌癥中心胸科主任Robert C. Doebele博士說：
“數(shù)據(jù)看起來非常令人興奮。希望entrectinib（恩曲替尼，RXDX-101)可以取代crizotinib（克唑替尼，通常不能穿透大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS））作為抗ROS1陽(yáng)性NSCLC的一線療法！
就我個(gè)人而言，如果我是一名患者，并且覺得我有可能會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，我會(huì)想要這種高效對(duì)抗腦轉(zhuǎn)的藥物?！?/strong>
02
Taletrectinib
在2021年6月7日的ASCO大會(huì)上，第二代廣譜抗癌藥Taletrectinib（DS-6051b / AB-106）公布了最新的用于ROS1融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的二期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，引起了巨大的轟動(dòng)。
這款藥物不僅對(duì)于初治的ROS1陽(yáng)性肺癌患者的客觀緩解率(ORR)高達(dá)93%，并且具有強(qiáng)大的入腦活性。
一位49歲的男性患者，確診為ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌，既往接受了化療和克唑替尼的治療后病情進(jìn)展，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。接受Taletrectinib（600mg，QD）治療后迅速出現(xiàn)響應(yīng)，第6周的影像學(xué)檢查顯示腦部轉(zhuǎn)移病灶明顯縮小，達(dá)到部分緩解狀態(tài)（PR）。
這兩大抗癌“特藥”的中國(guó)臨床研究已經(jīng)由國(guó)內(nèi)兩大知名癌癥中心牽頭，正式啟動(dòng)，并且值得一提的是，首例中國(guó)大陸受試者通過全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)抗癌新藥招募中心成功入組接受治療！目前，除了恩曲替尼和AB-106，還有眾多ROS1新藥在國(guó)內(nèi)開始開始招募患者了，國(guó)內(nèi)的患者有機(jī)會(huì)免費(fèi)接受最前沿抗癌藥物的治療，想?yún)⒓拥幕颊弑M快聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部吧！
KRAS靶點(diǎn)--40年“鐵樹”開花，眾多新藥強(qiáng)勢(shì)登場(chǎng)
2021年5月29日，針對(duì)特定的KRAS G12C突變有效，讓我們期待了兩年的“革命性抗癌藥Sotorasib（AMG-510）終于獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療患有KRAS G12c突變的非小細(xì)胞肺癌患者，成為全球首款針對(duì)KRAS的靶向藥,具有里程碑式的意義！因?yàn)檫@款藥物打破了KRAS這個(gè)臭名昭著的靶點(diǎn)不可成藥的魔咒，40年無(wú)藥可醫(yī)的“鐵樹”終于“開了花”。
同時(shí)，針對(duì)這一靶點(diǎn)的更多備受矚目，臨床數(shù)據(jù)驚艷的KRAS明星藥物也加緊了上市步伐！
2021年6月24日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已授予另一款明星藥物Adagrasib突破性療法認(rèn)定，用于治療先前接受過全身治療的攜帶KRASG12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。
這款藥物不僅治療非小細(xì)胞肺癌患者有96％（49/51）觀察到臨床獲益（DCR），超越了AMG510,更值得一提的是，Adagrasib(MRTX849)可以穿透血腦屏障，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的患者也有效，會(huì)議上報(bào)道了一個(gè)患者案例：
一位77歲的女性KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌患者，既往接受了多種方案的放化療，PD-1治療，仍然無(wú)法阻止病情進(jìn)展，出現(xiàn)肝臟和腦部的多發(fā)轉(zhuǎn)移，臨床上已經(jīng)沒有更好的治療方案，在接受試驗(yàn)性藥物Adagrasib(MRTX849)治療后7個(gè)周期后，肺部病灶縮小67%，腦部病灶消退了！目前仍在接受治療。
這個(gè)數(shù)據(jù)意義非比尋常，將給KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌患者新的治療機(jī)會(huì)。
NTRK靶點(diǎn)--完全緩解！兩大抗癌“特藥”不斷創(chuàng)造奇跡
01
恩曲替尼
恩曲替尼（Entrectinib，RXDX-101）這款小分子靶向藥，是一種多靶點(diǎn)抑制劑，上文我們寫ROS1的靶點(diǎn)時(shí)已經(jīng)介紹過，它對(duì)ROS1，ALK，NTRK基因異常的癌癥都能發(fā)揮“神奇”的抗癌效果。根據(jù)目前的數(shù)據(jù)，恩曲替尼對(duì)25類癌癥有效。這款藥物已在2019年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于一線治療攜帶NTRK融合實(shí)體瘤和ROS1融合非小細(xì)胞肺癌！
FDA獲批的數(shù)據(jù)顯示：
在NTRK融合陽(yáng)性實(shí)體瘤患者中，entrectinib（恩曲替尼，RXDX-101)的客觀緩解率ORR（腫瘤縮?。?7.4%，并且在橫跨10種不同類型腫瘤中均觀察到了客觀緩解（腫瘤縮小）。存在腦轉(zhuǎn)移的患者中，entrectinib的顱內(nèi)客觀緩解率ORR為54.5%，其中超過1/4實(shí)現(xiàn)完全緩解（病灶全部消失）。
一位存在SQSTM1–NTRK1重排肺癌患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的腦轉(zhuǎn)移，有15~20個(gè)病灶，下面的CT 顯示了左側(cè)枕葉（頂部）和右側(cè)丘腦（底部）的轉(zhuǎn)移（紅色箭頭）。患者接受了恩曲替尼的治療，在使用 entrectinib 1 個(gè)月和 18 個(gè)月時(shí)做了CT復(fù)查，顯示在治療18個(gè)月時(shí)，患者的病灶已經(jīng)全部消失，（數(shù)據(jù)截止時(shí)）評(píng)效獲得 CR（完全緩解）。
02
TPX-0005
Repotrectinib(瑞波替尼，代號(hào)TPX-0005)是第二代ALK/ROS1/TRK抑制劑，也是新一代的廣譜抗癌藥，臨床證實(shí)其效力比克唑替尼高90倍。在截止至2019年7月22日的第一階段數(shù)據(jù)顯示，未接受過TKI治療的ROS1陽(yáng)性患者的客觀緩解率高達(dá)91%。11例可評(píng)估的ROS1陽(yáng)性NSCLC 患者的總體緩解率為82％，令人興奮的是，顱內(nèi)反應(yīng)率為100％，臨床受益率為100％，超越目前所有的靶向藥。有望成為超越上市明星產(chǎn)品Larotrectinib (拉羅替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)的新一代廣譜抗癌新星。
一位69歲的女士，確診為非小細(xì)胞肺癌時(shí)就已經(jīng)是晚期，出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移和多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移。經(jīng)過基因檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)存在CD74-ROS1重排，于是參加了一種新藥的臨床試驗(yàn)，這款藥物就是repotrectinib（TPX-0005,瑞波替尼），在每天接受一次40 mg repotrectinib治療后15個(gè)月，腫瘤已經(jīng)縮小了80%！（PR（-80％）），截至文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)，這位女士已經(jīng)持續(xù)緩解20月。
寫給病友的話
好消息是，這些針對(duì)特定的突變類型的抗癌新藥大部分已在國(guó)內(nèi)開展臨床試驗(yàn)，這意味著，國(guó)內(nèi)的患者也有機(jī)會(huì)免費(fèi)接受國(guó)際抗癌新藥的治療。
需要申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的患者需將基因檢測(cè)報(bào)告、病理報(bào)告提交至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部進(jìn)行初步評(píng)估，我們的專家將為您全面分析解讀檢測(cè)報(bào)告，一個(gè)工作日內(nèi)電話聯(lián)系推薦新藥及用藥方案，并匹配適合入組的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。
此外，需要提醒大家的是，在使用前需要先進(jìn)行基因檢測(cè)明確有無(wú)突變的靶點(diǎn)（EGFR,ALK,ROS1,KRAS,NTRK...）。“方舟基因計(jì)劃”“由全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)聯(lián)合無(wú)癌家園、權(quán)威基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)、國(guó)際藥廠、知名腫瘤中心發(fā)起的針對(duì)需要進(jìn)行全基因檢測(cè)癌癥家庭的援助活動(dòng)。本計(jì)劃旨在降低腫瘤患者基因檢測(cè)費(fèi)用，為患者提供上市新藥和未上市新藥免費(fèi)治療的機(jī)會(huì)。
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