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女性和她們的微生物們：意想不到的友誼

Women and Their Microbes: The Unexpected Friendship

我們是什么？

考慮到微生物群落在人類生理學(xué)中的重要作用，人類被描述為是由宿主及其共生微生物組成的整體，是共生的功能體，而非單一個(gè)體，有研究認(rèn)為：我們=10%人 90%細(xì)菌。而女性的陰道對(duì)公共健康、整體幸福和人類生殖至關(guān)重要，但很容易被忽視，研究不足。

微生物對(duì)陰道的影響

女性陰道微生態(tài)（VMB）主要由乳桿菌屬主導(dǎo)，如卷曲乳桿菌（L.crispatus）、加氏乳桿菌（L.gasseri）、惰性乳桿菌（L.iners）、詹氏乳桿菌（L.jensenii）等。乳酸菌維持陰道健康的遺傳基礎(chǔ)有幾個(gè)方面。有人認(rèn)為，某些關(guān)鍵物種會(huì)隨著時(shí)間的推移而改變，以便在陰道壁中生存，如L.iners，其在陰道環(huán)境中最佳存活條件涉及到幾個(gè)關(guān)鍵基因，編碼鐵硫簇，堿性休克蛋白，各種熱休克蛋白，冷休克蛋白，通用應(yīng)激蛋白和幾個(gè)s因子。陰道乳桿菌屬的基因組較小，GC含量低于胃腸道和乳制品中的乳酸桿菌。這一觀察結(jié)果表明，某些特定的乳桿菌屬對(duì)宿主陰道環(huán)境具有一定的適應(yīng)性，并且依賴于生活方式。然而，這些發(fā)現(xiàn)仍然沒(méi)有解釋為什么大多數(shù)VMB往往僅由少數(shù)上述陰道物種主導(dǎo)。猜想可能的機(jī)制在于陰道乳桿菌屬能通過(guò)免疫防御，如粘附于上皮細(xì)胞并形成抵御病原體粘附的粘膜屏障，刺激宿主對(duì)病原體的免疫應(yīng)答，保持其優(yōu)勢(shì)菌地位，維持宿主的繁殖力，從而維護(hù)機(jī)體健康。

陰道微生態(tài)結(jié)構(gòu)組織的模式：健康女性有非常薄且松散的陰道生物膜，而細(xì)菌性陰道炎（BV）的女性往往具有較強(qiáng)的粘附生物膜。Jannekevan de Wijgert教授提出了三種不同的VMB生態(tài)失調(diào)狀態(tài)：

1. 高度復(fù)發(fā)和致病性生物膜，可能是由陰道葡萄球菌引起的；

2. 具有高度浮游細(xì)菌負(fù)荷，其中陰道分泌物通常是分離的，但其定殖和生物膜的存在并非是必需的，這種類型的陰道菌群用抗生素比較容易治療，且復(fù)發(fā)率低；

3. 生物膜狀態(tài)密集，含有大量的潛在致病微生物，多樣性高，并且具有較高的炎癥反應(yīng)，這個(gè)狀態(tài)很難治療。由于第一種和第三種類型的微生態(tài)失調(diào)難以治療，復(fù)發(fā)性高，所以需要認(rèn)識(shí)到感染對(duì)陰道生物膜的影響。因此，未來(lái)研究重點(diǎn)應(yīng)該明確陰道微生態(tài)的結(jié)構(gòu)和生理，了解致病性生物膜的發(fā)生機(jī)制，從而實(shí)現(xiàn)更好的鑒別診斷和形成更有針對(duì)性的治療。

陰道環(huán)境是由宿主細(xì)胞、共生菌、病原體、內(nèi)分泌物、黏膜、內(nèi)分泌、免疫因子等復(fù)雜的相互作用組成的。微生物與上皮組織形成粘膜屏障，在生殖健康中起著關(guān)鍵作用。陰道細(xì)胞因子生物標(biāo)記物與生殖道微生物組成似乎也有關(guān)系。陰道微生態(tài)的失調(diào)導(dǎo)致宮頸陰道炎影響?zhàn)つて琳?，改變黏液和上皮?xì)胞骨架，增加促炎細(xì)胞因子的水平。例如，在BV患者中，促炎細(xì)胞因子IL-1b升高，SLPI抗菌肽降低。另外，陰道或?qū)m頸上皮細(xì)胞單層和組織，G. vaginalis和A.vaginae通過(guò)上調(diào)細(xì)胞因子（IL-1b，IL-6，IL-8，TNFα）、趨化因子（MIP-1b，RANTES）以及一些抗菌肽（即防御素例如hBD-2）和膜相關(guān)粘蛋白的產(chǎn)生來(lái)引起促炎癥反應(yīng)。特定的細(xì)胞因子已經(jīng)成為潛在的生殖道生物標(biāo)志物，指示陰道健康或炎癥。例如，IL-8、IL-1RA與IL-1的比值已被認(rèn)為是陰道免疫平衡生物標(biāo)志物。當(dāng)然，由于生殖道是獨(dú)一無(wú)二的，各種生物標(biāo)志物在位置、時(shí)間點(diǎn)、刺激和樣品類型條件下還是有差別的。

微生物在生殖中的作用

最近發(fā)現(xiàn)的男性和女性的生殖微生物似乎參與人類生殖，測(cè)序分析顯示男性精液微生物與陰道微生物組相比濃度較低、多樣化高。精液微生物中最豐富一些菌屬：棒狀桿菌（Corynebacterium），加德納菌（Gardnerella），乳桿菌（Lactobacillus），普雷沃塞菌屬（Prevotella），假單胞菌屬（Pseudomonas），鏈球菌（Streptococcus），以及韋永氏球菌屬（Veillonella）。精液中的特定細(xì)菌種類與精液健康、生殖力密切相關(guān)。例如，厭氧球菌屬、普氏菌和假單胞菌與低質(zhì)量精液相關(guān)，而乳酸桿菌與健康精液相關(guān)。在兩性交往期間，男性精液微生物與女性陰道菌群的聯(lián)系直接影響宿主伴侶的健康。例如，男性生殖道炎癥就和陰道加德納菌之間有顯著關(guān)聯(lián)性。對(duì)生殖微生物采取干預(yù)措施為提高生育能力、受孕、健康受孕以及預(yù)防早產(chǎn)提供了可能。

在輔助生殖技術(shù)（ARTs）中同樣可發(fā)現(xiàn)微生物的影響。一些研究調(diào)查了陰道菌群對(duì)體外受精（IVF）成功率的影響，僅有乳酸桿菌時(shí)，成功率最高。而細(xì)菌性陰道炎在不育女性中比較普遍，并且與流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。陰道加特納桿菌（G.vaginalis）和陰道阿托波菌（A.vaginae）與懷孕率低有顯著的相關(guān)性。并且不育女性的陰道炎癥經(jīng)治療后懷孕機(jī)率顯著提高了，這表明細(xì)菌性陰道炎癥在女性不孕癥中可能發(fā)揮重要作用。

子宮中不僅決定了我們的遺傳構(gòu)成，還可以確定我們的微生物組成。有證據(jù)表明，在懷孕期間母親的微生物似乎能夠影響胎兒的免疫和代謝。胎盤不僅作為母親和胎兒之間營(yíng)養(yǎng)交換的來(lái)源，而且還含有低豐度的微生物，大腸桿菌是最常見(jiàn)的一種，微生物群落的種類和確切作用還有待研究。與其他微生物群落相比，發(fā)現(xiàn)胎盤的微生物群組成與口腔的微生物群組成最相似，表明胎盤菌可能來(lái)自于口腔菌的移位，這也許解釋了為何牙周病患者的妊娠并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加。

類似于胎盤，羊水中的微生物群體也表現(xiàn)為豐度低、多樣性差。在羊水中最普遍的是變形菌門（Proteobacteria），如豐度高的腸桿菌科。在羊水和胎盤中也檢測(cè)到乳桿菌屬（Lactobacillus），丙酸桿菌屬（Propionibacterium），葡萄球菌屬（Staphylococcus）和鏈球菌屬（Streptococcus）。值得注意的是，嬰兒在子宮中的腸道微生物群落也可通過(guò)檢測(cè)胎糞中的微生物物種來(lái)體現(xiàn)，胎糞與羊水流、胎盤微生物群具有一些共同的特征。胎糞微生物群表現(xiàn)出較低的物種多樣性，以鏈球菌為主，在第3,7,30和90天的嬰兒胎糞中也發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌，這表明嬰兒腸道立即被菌群定殖。子宮、胎盤和羊水的微生物群落可能有助于胎兒出生以后抵抗細(xì)菌的感染，并影響胎兒先天免疫基因表達(dá)，建立健康的新生兒微生物菌群。

益生菌可能在產(chǎn)期和新生兒發(fā)育期間發(fā)揮作用以降低嬰兒的某些非傳染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。由于某些細(xì)菌物種可以產(chǎn)生α-亞麻酸、葉酸鹽的共軛異構(gòu)體，甚至可以制造神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)如5-羥色胺、多巴胺和GABA，來(lái)幫助胎兒發(fā)育。益生菌在懷孕期間有益于母親和嬰兒，如早產(chǎn)的減少，妊娠糖尿病的減少，B組鏈球菌定居的預(yù)防，產(chǎn)后抑郁的減輕，與抗生素有關(guān)的副作用的減輕，重金屬和農(nóng)藥的排毒，以及減少陰道和尿路感染。對(duì)于新生兒，除了形成健康的免疫系統(tǒng)外，還可減少絞痛、消除壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）等。即使在出生后的幾天，益生菌治療也可降低NEC的死亡率。越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)支持益生菌干預(yù)代謝靶點(diǎn)。然而，在雙盲安慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)中，益生菌無(wú)法降低孕婦空腹血糖。益生菌菌株是否有效仍有待觀察。

除了母親，生活方式、飲食和醫(yī)療干預(yù)等其他因素也塑造了嬰兒微生物群落，直到菌群相對(duì)穩(wěn)定的2-3歲左右?？股刂委熞鸬脑缙谀c道微生物發(fā)育紊亂可能產(chǎn)生終生的代謝后果，但目前的了解主要限于動(dòng)物研究?？股刂委熀罂苫謴?fù)失去的分類群，可能會(huì)提供一種針對(duì)微生物誘導(dǎo)的肥胖的策略，需要注意人類的代謝恢復(fù)與小鼠中的代謝恢復(fù)可能不同。改變新生兒腸道微生物群的因果作用還沒(méi)有確定，但懷孕第二或第三個(gè)月期間產(chǎn)前抗生素暴露也增加了兒童肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。

改變新生兒微生物群的另一個(gè)醫(yī)療干預(yù)是剖腹產(chǎn)。許多研究已顯示剖腹產(chǎn)與1型糖尿病和肥胖等風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)聯(lián)。鑒于肥胖癥表型可以通過(guò)腸道微生物群移植從人類轉(zhuǎn)移到小鼠，母親與新生兒的微生物轉(zhuǎn)移已經(jīng)被認(rèn)為在遺傳之外的肥胖代際關(guān)系中發(fā)揮作用。由于母親腸道微生物群在懷孕期間正在發(fā)生變化，而且這些變化依賴于體重狀況，因此母體體重可能決定了由其后代遺傳的微生物群組成。雖然多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)肥胖母親和嬰幼兒腸道微生物群之間存在關(guān)聯(lián)，但并沒(méi)有考慮分娩模式的影響。最新的研究表明，應(yīng)優(yōu)先考慮自然分娩，當(dāng)需要或不可避免地進(jìn)行外科手術(shù)時(shí)應(yīng)考慮恢復(fù)新生兒的微生物。在剖腹產(chǎn)高發(fā)地區(qū)，特別是巴西等國(guó)家，這是一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

喂養(yǎng)方式塑造嬰兒微生物組

在最初的兩年里，嬰兒從飲食、環(huán)境和周圍的人那里獲取微生物。這一時(shí)期的飲食變化劇烈、暴露在新的環(huán)境中，免疫系統(tǒng)快速發(fā)展，這些都對(duì)嬰兒的微生物群落有很大的影響。食物的種類（母乳或配方，以及以后的生活，固體食物）可能是塑造腸道菌群的最重要的因素，母乳在新生兒發(fā)育過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。Urbaniak等人指出，人乳中最豐富的類群是葡萄球菌(31%)、腸桿菌科(10%)、假單胞菌(17%)、鏈球菌(5%)和乳酸菌(3%)。然而，抗生素、化學(xué)治療劑、泌乳期、妊娠后BMI和體重增加都可以影響人類母乳的組成，進(jìn)而影響嬰兒的微生物組。哺乳期乳汁微生物組織也發(fā)生變化，Weissella、Leuconostoc、Staphylococcus、Streptococcus和Lactococcus在初乳中占主導(dǎo)地位，而Veillonella、Leptotrichia和Prevotella在產(chǎn)后1-6個(gè)月的母乳樣本中占主導(dǎo)地位。所有這些物種都是公認(rèn)的或與口腔相關(guān)的物種，這可能是由于與嬰兒口腔微生物的頻繁接觸。此外，與正常體重的母親的樣本相比，肥胖母親泌乳六個(gè)月的第一個(gè)月內(nèi)還有大量的金黃色葡萄球菌。

據(jù)報(bào)道，與母乳喂養(yǎng)的嬰兒相比，配方奶喂養(yǎng)的嬰兒腸道微生物群更多樣化，具有更高比例的桿菌、梭狀芽孢桿菌和腸桿菌科，而細(xì)菌細(xì)胞較少。Martin等人也觀察到，在分析108名半歲的健康新生兒，配方奶喂養(yǎng)的嬰兒腸道菌群的多樣性更大。母乳喂養(yǎng)嬰兒的腸道微生物包含較高比例的雙歧桿菌、乳桿菌屬和擬桿菌，它們能夠?qū)⒋嬖谟谌巳橹械膹?fù)合寡糖降解為小糖（例如乳糖），以利用它們作為能量來(lái)源，在嬰兒的胃腸道中，如鏈球菌、葡萄球菌和腸球菌等微生物可以糖酵解代謝剩下的糖。隨著固體食物的引入，在斷奶期間，嬰兒暴露于更復(fù)雜的碳水化合物和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)環(huán)境中，促進(jìn)了腸道微生物群落的發(fā)育。但作者并沒(méi)有觀察到在引入固體食物后的雙歧桿菌種類的減少，到底哪些因素影響了人類母乳菌群這些變化對(duì)新生兒和產(chǎn)婦健康有哪些影響，仍待研究。

總結(jié)

1. 腸道菌群研究如火如荼，但女性陰道等菌群應(yīng)被充分重視，它們對(duì)生殖和后代健康都有重大意義；

2. 陰道菌群影響受精、著床和妊娠，而以往被認(rèn)為無(wú)菌的乳腺、膀胱、胎盤、羊水都存在菌群；

3. 在嬰兒還在母親子宮里時(shí)，微生物萌發(fā)、代謝和免疫啟動(dòng)可能就已經(jīng)發(fā)生；

4. 細(xì)菌性陰道炎等困擾無(wú)數(shù)女性，但40多年來(lái)，在應(yīng)對(duì)膀胱和陰道感染上，并沒(méi)有突破性進(jìn)展；

5. 發(fā)現(xiàn)更好的診斷標(biāo)記物，研發(fā)更有效治療女性感染的新方法，能既造福于女性又造福于后代。