急性心衰是目前導(dǎo)致患者住院的重要原因之一，許多急性心衰的癥狀都是體內(nèi)過多液體潴留導(dǎo)致的，90% 急性心衰的住院病人使用袢利尿劑，其中很多出現(xiàn)了利尿劑抵抗，而這種現(xiàn)象因缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的定義，沒有受到應(yīng)有的重視。近期 EHJ 雜志上 Jozine M.ter Maaten 教授等發(fā)表的文章，詳細(xì)論述了利尿劑在急性心力衰竭中的應(yīng)用。
一、體液調(diào)節(jié)的病理生理學(xué)基礎(chǔ)
1、心腎系統(tǒng)反饋環(huán)路作用
心臟和腎臟通過一些機(jī)制及反饋環(huán)路共同維持循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。健康個(gè)體中，腎小球的濾過率（GFR）并不隨著血容量及血壓的改變而改變。當(dāng)受到鈉及容量負(fù)荷過重刺激，心房壓力升高并釋放心房利尿肽，心房利尿肽作用于腎臟直小管，增加 GFR 來促進(jìn)鈉的分泌。對(duì) RAAS 的伴隨抑制作用可穩(wěn)定血壓。相反，低血容量狀態(tài)時(shí)，過度激活的 RAAS 系統(tǒng)導(dǎo)致血壓升高、鈉潴留。
2、心腎系統(tǒng)的利尿作用
心腎系統(tǒng)通過利尿作用來影響機(jī)體的滲透調(diào)節(jié)。正常生理狀態(tài)下，血漿滲透壓的升高可促進(jìn)抗利尿激素（ADH）的釋放，ADH 可促進(jìn)水的潴留來恢復(fù)正常的血管滲透壓力，血管血容量嚴(yán)重失衡時(shí)，通過滲透調(diào)節(jié)來恢復(fù)容量平衡。
3、心衰患者惡性循環(huán)：醛固酮逃逸機(jī)制不完善
健康人體可通過增加血容量對(duì)抗醛固酮對(duì)鈉的潴留，來實(shí)現(xiàn)鈉向遠(yuǎn)端小管的轉(zhuǎn)移（這就是所謂的醛固酮逃逸機(jī)制）。急性心衰患者的這種機(jī)制是不完善的，減少腎血流阻力會(huì)繼續(xù)造成醛固酮對(duì)鈉的潴留。
急性心衰患者的心臟功能下降，導(dǎo)致心輸出量降低及動(dòng)脈灌注不足，不能有效激活動(dòng)脈舒張感受器，代償性的引起腎內(nèi)血管收縮。腎出球小動(dòng)脈舒張功能下降可刺激腎素分泌，腎素可促使 Ang-II 釋放，Ang-II 可刺激入球出球小動(dòng)脈收縮，促使近端小管鈉的潴留及醛固酮釋放。反過來，醛固酮增加鈉在集合管的重吸收，從而使細(xì)胞外液增加、全身充血水腫。
心衰的一個(gè)主要癥狀是器官灌注下降。腎臟可通過收縮出球小動(dòng)脈增加濾過分?jǐn)?shù)，來對(duì)腎血流的下降進(jìn)行代償。心臟泵衰竭、神經(jīng)激素活化，尤其心衰治療過程中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑的應(yīng)用，三者共同作用，可以克服患者腎功能不足的問題，補(bǔ)充腎灌注量。另外，靜脈壓和腹部壓力的增加可導(dǎo)致腹水，增加心臟后負(fù)荷和腎血管壓，減少了跨腎灌注壓（腎灌注），增加了腎間質(zhì)的壓力，進(jìn)一步導(dǎo)致了腎功能不全。
二、利尿劑抵抗探究
1、利尿劑分類
利尿劑是容量負(fù)荷過重性疾病的一線用藥，其目的是建立鈉和水的最終平衡。利尿劑反應(yīng)不良是急性心衰患者中一個(gè)極其重要的問題，它潛在的病理生理機(jī)制是多方面的。腎小管鈉分泌的調(diào)節(jié)有幾個(gè)連續(xù)的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，不同類別的利尿劑作用于不同的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，圖 1 以它們作用于腎小管的部位進(jìn)行了分類。
圖 1 利尿劑的分類
乙酰唑胺和甘露醇作用于近端小管，生理狀態(tài)下 2/3 的鈉在這里被濾過。乙酰唑胺在近端小管抑制了碳酸脫氫酶的活性，并通過鈉鉀及碳酸氫鹽的分泌來促進(jìn)其堿性利尿的作用。
甘露醇是滲透性利尿劑，作用于初始段的髓袢和近端小管，來抑制腎小管的重吸收，在近端小管甘露醇可以腎小球的濾過壓。
袢利尿劑抑制鈉轉(zhuǎn)運(yùn)家族里的第 12 個(gè)成員 ( 鈉 - 鉀 - 氯同向轉(zhuǎn)運(yùn)體），在髓袢升支粗段，可以減少鈉氯的重吸收。
噻嗪類利尿劑作用于遠(yuǎn)端小管，通過抑制遠(yuǎn)端小管的鈉 - 氯轉(zhuǎn)運(yùn)體。甲苯喹唑磺胺是一種類噻嗪類利尿劑，通過抑制鈉氯離子的重吸收在遠(yuǎn)端小管發(fā)揮作用。
鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑通過拮抗鹽皮質(zhì)激素的受體在集合管發(fā)揮作用，因此減少了鈉的重吸收。
2、利尿劑抵抗途徑
下圖展示了利尿劑抵抗機(jī)制的多種作用途徑。
圖 2 利尿劑抵抗機(jī)制的作用途徑
1）腎功能不全和心衰患者需要更大劑量來達(dá)到相同效果
口服利尿劑先在內(nèi)臟被吸收然而進(jìn)入血液循環(huán)，口服利尿劑吸收不全時(shí)會(huì)出現(xiàn)內(nèi)臟的水腫及灌注不全，不同的利尿劑會(huì)有不同程度的表現(xiàn)。例如: 布美他尼和托拉塞米，口服時(shí)可能比呋喃苯胺酰的效果好，靜脈注射可以克服口服吸收不良的情況。
2）心衰患者低白蛋白血癥可使活性利尿劑吸收及分泌作用下降
大多數(shù)袢利尿劑（布美他尼除外，因?yàn)樗桥c血漿球蛋白的結(jié)合）、噻嗪類利尿劑、甲苯喹唑磺胺和乙酰唑胺是與血漿白蛋白的結(jié)合。這些利尿劑作用于管腔側(cè)的分子靶向位置。因此，這些藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過，并且通過近端小管離子共轉(zhuǎn)運(yùn)體分泌到腎小管官腔發(fā)揮作用。心衰病人中很常見的低白蛋白血癥可使活性呋喃苯胺酸的吸收及分泌作用下降，使其向非活性狀態(tài)轉(zhuǎn)化。
此外進(jìn)入腎小管的白蛋白會(huì)與呋喃苯胺酸結(jié)合，從而阻止呋喃苯胺酸鈉氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用。肝硬化、腎病綜合癥及慢性腎病患者中，同時(shí)服用白蛋白和呋喃苯胺酸，可以改善他們的利尿劑應(yīng)答，但是并未獲得心衰病人這方面研究的相關(guān)數(shù)據(jù)。
3）心衰及慢性腎功能不全患者酸性內(nèi)環(huán)境降低利尿劑作用
心衰及慢性腎功能不全患者體內(nèi)循環(huán)性有機(jī)酸水平較高，如尿素氮。這種酸性環(huán)境會(huì)完全的阻斷有機(jī)酸離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，進(jìn)一步減少利尿劑在功能部位發(fā)揮作用。
4）高尿素氮水平導(dǎo)致利尿劑抵抗
RAAS 系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活可使尿素在遠(yuǎn)端腎小管發(fā)生流變樣的重吸收；增加近端小管的水鈉潴留，所產(chǎn)生的濃度梯度可以減慢尿液在遠(yuǎn)端小管的流速增加其重吸收。高循環(huán)的血尿素氮水平，可導(dǎo)致利尿劑抵抗。
因此，對(duì)心衰病人來說，藥物吸收不良，腎血流量下降，氮質(zhì)血癥，低白蛋白血癥，蛋白尿（可引起腎小管活性利尿劑的減少），會(huì)影響利尿劑發(fā)揮作用。
5）穩(wěn)態(tài)應(yīng)答導(dǎo)致利尿劑抵抗
開始使用利尿劑進(jìn)行治療時(shí)，促鈉排泄藥可以導(dǎo)致負(fù)鈉平衡。細(xì)胞外液的減少引發(fā)應(yīng)答以維持穩(wěn)態(tài)，這種應(yīng)答是通過激活 RAAS 和交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加腎小管對(duì)鈉的潴留，而不是特定作用在利尿劑的靶點(diǎn)。幾天后，這種穩(wěn)態(tài)應(yīng)答將會(huì)建立一個(gè)與現(xiàn)有低細(xì)胞外液狀態(tài)相適應(yīng)的新的平衡狀態(tài)。這是對(duì)后續(xù)的利尿劑治療過程中出現(xiàn)的低血流狀態(tài)的一種穩(wěn)態(tài)應(yīng)答。心衰患者繼發(fā)性的醛固酮增多，這種現(xiàn)象將會(huì)更加顯著，可迅速大量重吸收鈉并出現(xiàn)利尿劑抵抗。
遠(yuǎn)端小管持續(xù)性鈉轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)端小管受到利尿藥影響均會(huì)導(dǎo)致遠(yuǎn)端小管細(xì)胞肥大，此類作用不受袢利尿藥近端作用的影響，且會(huì)導(dǎo)致鈉潴留增多。
三、利尿劑抵抗定義
目前還沒有公認(rèn)的利尿劑抵抗的定義。在已經(jīng)提出的幾個(gè)定義中，一個(gè)被廣泛引用的定義是 -- 足夠劑量或增加劑量也無法解除水腫充血癥狀 。在此我們列舉一些臨床上適用但尚未被臨床醫(yī)生統(tǒng)一認(rèn)可的定義：①每天使用呋塞米 80mg 以上仍然持續(xù)性水腫；②鈉排出量占負(fù)荷的比例 < 0.2%；③160mg 呋塞米口服，每天兩次，排鈉量少于 90mmol。
經(jīng)驗(yàn)觀點(diǎn)是，使用利尿劑后充血水腫癥狀的持續(xù)存在，既所謂的利尿劑抵抗。此處我們介紹三種客觀方法來評(píng)估利尿劑應(yīng)答：①使用 40mg 呋塞米或者相當(dāng)此劑量的其他利尿藥物，體重減輕一個(gè)單位；②住院期間每使用 40mg 呋塞米或者相當(dāng)此劑量的其他利尿藥物，體重減輕一公斤；③利鈉反應(yīng)可通過尿鈉和尿中利尿劑的量來評(píng)估。
四、利尿劑抵抗治療方案
近期提出很多治療方案來克服利尿劑抵抗。圖三展示治療有利尿抵抗的心衰病人的治療方案。
圖 3 利尿劑抵抗病人的治療方案
1、排除不符合該療法的病人，并嚴(yán)格限制此類患者鈉的攝入。
2、合體可對(duì)抗袢利尿劑的利鈉排泄作用，故非甾體抗炎藥的使用容易產(chǎn)生利尿抵抗。
3、改用另一種能充分吸收的袢利尿劑。例如，布美他尼和托拉噻米比呋喃苯胺酸具有更好的生物利用度。在 TORIC 研究發(fā)現(xiàn)，患有心衰的門診病人使用布美他尼和托拉塞米比使用呋喃苯胺酸及其它利尿劑有更明顯的利尿改善，而且前者 45.8% 的患者心功能改善一個(gè)級(jí)別，后者只有 37.2%。一個(gè) 2025 人的研究證實(shí)了以上的發(fā)現(xiàn)。紐約心臟協(xié)會(huì)傾向選用托拉塞米，無論病人是否有利尿抵抗都規(guī)定足量使用袢利尿劑。
4、口服藥物途徑轉(zhuǎn)變?yōu)殪o脈注射途徑可以改善利尿劑的效力，因?yàn)殪o脈注射避免了藥物在腸道的吸收。研究人員表示，相對(duì)于彈丸注射，持續(xù)灌注療法可利尿、改善腎功能并減少不良反應(yīng)。在利尿劑最優(yōu)化評(píng)估的隨機(jī)試驗(yàn)中并沒有發(fā)現(xiàn)兩種方式在治療應(yīng)答及結(jié)局的不同，彈丸注射組利尿劑劑量及腎功能惡化的發(fā)生率都比持續(xù)灌注組高。但是彈丸注射在臨床工作中并不能像其他試驗(yàn)研究一樣的得到廣泛的應(yīng)用，因?yàn)樗幬锸褂脛┝渴怯膳R床癥狀及體征決定的。
五、具體療法剖析
1、利尿劑聯(lián)合療法
如果靜脈用袢利尿劑療效不顯著，二聯(lián)療法或許能改善利尿效力。加用噻嗪類的藥物可通過抑制遠(yuǎn)端小管鈉的重吸收來增加鈉的排泄。且噻嗪類的藥物的半衰期長于袢利尿劑，所以在袢利尿劑終止作用時(shí)，噻嗪類可繼續(xù)發(fā)揮作用防止利尿后鈉潴留的發(fā)生。聯(lián)合療法的不良反應(yīng)有低鉀血癥、低鈉血癥、脫水、腎功能惡化及代謝性酸中毒。所以必須對(duì)服用這些藥物的病人進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測。
袢利尿劑中加入美托拉宗對(duì)心衰患者有顯著的利尿作用，因?yàn)槊劳欣谠诘?GRF 時(shí)也能發(fā)揮利尿作用。大部分的鈉在近端小管被重吸收，當(dāng)使用可以作用于該部位的利尿劑時(shí)，患者可有獲益。在健康志愿者中，把呋喃苯胺酸加入乙酰唑胺，僅能發(fā)揮較小的利尿作用。
有研究報(bào)道稱，聯(lián)合使用呋喃苯胺酸和螺內(nèi)酯治療充血性心力衰竭時(shí)，間斷使用乙酰唑胺，可使其發(fā)揮協(xié)同作用，從而增加利尿、糾正酸中毒。已經(jīng)證實(shí)乙酰唑胺經(jīng)腎排除，應(yīng)警惕晚期腎衰病人會(huì)發(fā)生濃度依賴的不良反應(yīng)。
聯(lián)合療法的另一種選擇是甘露醇。研究人員對(duì) 122 個(gè)患有急性心衰的患者進(jìn)行的呋喃苯胺酸 - 甘露醇治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，80.3% 的患者有利尿顯著。但是這個(gè)實(shí)驗(yàn)沒有設(shè)置對(duì)照組，缺乏科學(xué)評(píng)估，聯(lián)合療法對(duì)有利尿抵抗的心衰病人所得到的證據(jù)也是不確定。DIURESIS-CHF、CLOROTIC 這兩個(gè)正在進(jìn)行的研究，研究聯(lián)合療法對(duì)急性心衰患者的效力。但是每一個(gè)實(shí)驗(yàn)研究都沒有明確定義利尿抵抗的標(biāo)準(zhǔn)。
2、鹽皮質(zhì)激素拮抗劑（醛固酮拮抗藥）
一定劑量的鹽皮質(zhì)激素拮抗劑，可以結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體，改善利尿劑抵抗。并且可以避免高膽固醇血癥導(dǎo)致的鈉在集合管過度重吸收。指南指出心衰病人服用小劑量 MRAs 可明顯改善生存率。螺內(nèi)酯劑量探索評(píng)估的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)表明，每天服用 12.5mg 或 25mg 醛固酮拮抗藥沒有利尿效用，而大劑量安體舒通則有利尿作用。
一個(gè) 121 人組成的單中心小樣本的獨(dú)立試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大劑量安體舒通有增加利尿及減輕充血早期癥狀及體征的作用。大劑量 MRAs 常見的不良反應(yīng)是高鉀血癥；能夠減輕電解質(zhì)紊亂的 MRA 的新藥正在研究中?？梢钥紤]在袢利尿劑與噻嗪類利尿劑的聯(lián)合療法中加入大劑量的 MRAs。
臨床應(yīng)用聯(lián)合療法一直未達(dá)成明確共識(shí)，大多是憑借醫(yī)生的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)?；趯?duì)潛在并發(fā)癥的考慮，用聯(lián)合療法來治療門診病人意味著需要對(duì)日常實(shí)驗(yàn)檢查及體液狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測。聯(lián)合使用小劑量的 MRA 或保鉀利尿劑可以避免低鉀血癥的出現(xiàn)。托伐普坦，加壓素 V2 受體拮抗劑扮有潛在的預(yù)防低鈉血癥的角色。
3、利尿劑額外添加小劑量多巴胺
近期有學(xué)者提出來利尿劑中額外添加小劑量（3ug/kg/min) 多巴胺的理論，這種療法能夠改善腎血流，從而修改腎功能促進(jìn)利尿。ROSE 的研究者對(duì)患有急性心衰和腎功能不全的病人在利尿劑療法的基礎(chǔ)上加入小劑量多巴胺（2ug/kg/min)，小劑量奈西立肽（人工合成的 B 型尿利鈉肽 0.005ug/kg/min）或安慰劑后是否具有減輕充血水腫及保護(hù)腎功能的作用進(jìn)行了測試。研究表明多巴胺和奈西立肽對(duì)尿量及胱抑素 C 都沒有明顯影響，多巴胺和奈西立肽對(duì)利尿劑療法沒有額外的受益。
隨后的研究也證實(shí)了上述實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)。盡管多巴胺在心衰失代償Ⅱ期有著良好的前景。研究人員在急性心衰失代償Ⅱ期研究中發(fā)現(xiàn)多巴胺并不能改善急性心衰患者的利尿應(yīng)答。盡管缺少證據(jù)，小劑量多巴胺仍然在臨床中被廣泛應(yīng)用，因?yàn)槎喟桶繁徽J(rèn)為可以通過改善腎功能增加利尿，或許它可使那些運(yùn)用其它方法失敗的患者受益。
4、高滲性生理鹽水聯(lián)合使用利尿劑
靜脈注射高滲性生理鹽水，聯(lián)合使用利尿劑，曾作為一種改善利尿的方法。這種方法可以動(dòng)員血管外液進(jìn)入血管內(nèi)，進(jìn)而增加心輸出量、腎血流量，而促進(jìn)體內(nèi)多余的液體排出。一項(xiàng) 107 位病人的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，急性心衰病人額外使用高滲性生理鹽水后也可以增加利尿、改善臨床癥狀。大的 SMAC-HF-trial 數(shù)據(jù)分析研究發(fā)現(xiàn)，與僅接受呋喃苯胺酸的病人相比，額外使用高滲性生理鹽水的病人利尿及利鈉的作用得以加強(qiáng)，并且再住院率降低了（18.5％~34.2％,p<0.001)。
這個(gè)有前景的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在改善心衰患者利尿應(yīng)答方面，高滲性生理鹽水是一個(gè)安全的替代方案。但是大多數(shù)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)都來自于數(shù)目受限的研究，因此，需要對(duì)真正有利尿抵抗的病人進(jìn)行了前瞻性的研究來明確高滲性生理鹽水在利尿作用上的地位。
5、超濾
超濾是一種可以有效移出液體的方法，在壓力差的作用下，通過半透膜濾過血漿里的水，這樣就產(chǎn)生了等滲的超濾液。在兩個(gè)對(duì)比利尿療法及超濾的隨機(jī)試驗(yàn)（RAPID-CHF 和 UNLOAD) 中，水丟失的重量相似。但是超濾與降低心衰的再住院率有關(guān)聯(lián)。但是這種結(jié)果并未確定。CARRESS-HF 研究人員分析了 188 位患有急性心衰和心腎綜合征的病人對(duì)超濾的反應(yīng)情況。
超濾的療效低于藥物療法：超濾組肌酐水平增高并且伴隨更多的不良反應(yīng)（72％對(duì)比 57％ )。而且并不是所有超濾組的病人都接受超濾療法，超濾設(shè)備的液體移除的固定比例也受到質(zhì)疑。到目前為止，超濾并沒有在利尿抵抗病人中進(jìn)行特定明確的研究。我們的觀點(diǎn)的是，當(dāng)增加靜注袢利尿劑劑量、聯(lián)合療法、高滲性生理鹽水治療利尿抵抗失敗后才選用超濾。
6、替代療法
1）加壓素 V2 受體拮抗劑 (托伐普坦)，對(duì)低鈉血癥患者增加鈉的濃度有積極的作用，可增加心衰病人的尿量，對(duì)有利尿抵抗的心衰病人有改善作用。
2）美國的 FDA 證實(shí)奈西立肽可以緩解心衰癥狀，但是由于缺乏證據(jù)，歐洲心臟病協(xié)會(huì)并未獲準(zhǔn)該藥上市，且它確實(shí)不能增加心衰病人的尿量，對(duì)有利尿抵抗的病人也沒有附加價(jià)值。
3）烏拉立肽，是一種人工合成的利尿素，一種由腎臟分泌，腎源性利尿肽，通過與特定利尿肽受體結(jié)合而發(fā)揮利尿利鈉作用。烏拉立肽對(duì)急性心衰尤其是患有利尿抵抗的患者或許有其治療優(yōu)勢，TRUE-AHF 試驗(yàn)正對(duì)其進(jìn)行研究。
4）左西孟旦，是一種具有血管擴(kuò)張和變力屬性的磷酸酯酶抑制劑，它能夠迅速并持久的緩解急性心衰的癥狀，并有激活保護(hù)腎功能的作用，所以它能夠用來治療利尿劑抵抗的病人。
5）一個(gè) 13 位急性心衰病人的小樣本的研究表明，對(duì)利尿抵抗個(gè)體添加強(qiáng)的松會(huì)有顯著的利尿效果，明顯的體重減輕，及可改善其腎功能，還需要相應(yīng)的研究來證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)。
6）腺苷 A1 受體拮抗劑 rolofylline 可以通過改善腎灌注或直接利尿作用來減輕體重。在一些利尿應(yīng)答不良的病人中，抑制腺苷 A1 或許能幫助克服利尿抵抗。
7）Serelaxin 是一種人工重組的血管擴(kuò)張松弛素 -2，對(duì)全身系統(tǒng)及腎臟均有影響。盡管并沒有發(fā)現(xiàn) Serelaxin 對(duì)利尿應(yīng)答有顯著作用，這種藥或許能使利尿抵抗的心衰患者在預(yù)防器官損壞方面受益。
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