作者：麥禾
編輯：宸潔
來源：“心關(guān)注”公眾號
利尿劑是有癥狀性心力衰竭患者重要的治療藥物，可有效緩解心衰引起的水腫癥狀，并改善心血管血液動力學。然而，臨床上發(fā)現(xiàn)在利尿劑的長期使用過程中，部分患者可能出現(xiàn)對利尿劑產(chǎn)生抵抗，利尿效果減弱的現(xiàn)象。
病例解讀[1]
患者，男，68歲，因「慢性咳嗽、咳痰20余年，活動后氣促7年，加重伴雙下肢水腫10余天」入院。
患者20余年前因冬季受涼后出現(xiàn)間斷咳嗽、咳白色稀薄痰，量多，易咳，此后每年季節(jié)交替或氣溫下降加重，每次發(fā)作數(shù)月，診斷為「慢性支氣管炎」，未正規(guī)診治，自行口服氨茶堿、抗菌藥物（具體用藥不詳）治療，癥狀可緩解。7年前出現(xiàn)活動后氣促，上樓梯時明顯，休息后緩解，步行10余米即需休息，伴食欲減退、雙下肢水腫，不能平臥，診斷為「慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心臟病」，經(jīng)抗感染、解痙平喘、利尿治療后好轉(zhuǎn)出院。10天前受涼再作，雙下肢水腫明顯，使用頭孢類抗菌藥物抗炎后，未見明顯好轉(zhuǎn)。
入院診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重、支氣管哮喘、慢性肺源性心臟?。ㄊТ鷥敚?型糖尿病、慢性心力衰竭、心功能Ⅲ級。
治療：之前「頭孢類」治療效果不佳，予左氧氟沙星經(jīng)驗性抗感染治療，同時結(jié)合痰培養(yǎng)結(jié)果隨時調(diào)整。予擴冠、強心、利尿、營養(yǎng)心肌、降低肺動脈壓治療，改善心功能；同時予平喘，改善循環(huán)，提高免疫力，保護胃黏膜等藥物。盡快完善相關(guān)檢查，密切關(guān)注病情變化，隨時對癥處理。
利尿劑的用藥情況：患者入院使用利尿劑托拉塞米 40mg qd靜滴，水腫好轉(zhuǎn)。1周后將劑量調(diào)整為20mg qd靜滴，患者的水腫情況出現(xiàn)反復，后又將劑量調(diào)整為40mg qd 靜滴用藥3天，水腫狀況未見好轉(zhuǎn)，且出現(xiàn)腹部腫脹。遂將利尿劑調(diào)整為呋塞米40mg qd靜滴，患者水腫減輕，用藥3天后患者水腫情況基本消失，故繼續(xù)使用呋塞米 40mg qd靜滴至出院。
患者在使用利尿劑的過程中，出現(xiàn)了水腫反復，遂將利尿劑的劑量調(diào)整為原劑量（日最大劑量）仍不能改善水腫狀況。考慮該患者在使用利尿劑時出現(xiàn)了利尿劑的耐藥現(xiàn)象。將托拉塞米換成呋塞米，調(diào)整用藥方案后患者的水腫明顯緩解。
利尿劑抵抗的定義
關(guān)于利尿劑抵抗，目前缺乏標準化的定義，臨床上廣泛認為「在減輕水腫的治療目標尚未達到前，利尿劑的利尿作用減弱或消失的臨床狀態(tài)」。研究表明，利尿劑抵抗的發(fā)生率可達20%～35%[2]，且利尿劑抵抗患者近期及遠期死亡率均會明顯增高[3]。關(guān)于利尿劑抵抗，學者們有以下幾種觀點：
每日靜脈呋塞米劑量≥80mg或相當于上述呋塞米的日劑量，但仍不能達到合適的尿量 (0.5～1.0 ml/kg/h)
在適宜的劑量下，體質(zhì)量減少不能達到每天0.5～1 kg
為什么會發(fā)生利尿劑抵抗
1. 利鈉反應減弱
長時間使用利尿劑后，導致患者腎功能下降、腎血流流動減少，使得小腸低灌注及腸管水腫，對利尿劑吸收明顯延遲、吸收率下降和達閾劑量時間延長，從而致利尿作用下降。
2. 利尿后低鈉血癥
心衰患者長期利尿或飲水過多，引起遠曲小管鈉鹽轉(zhuǎn)運減弱，或出現(xiàn)繼發(fā)性高醛固酮血癥，帶有明顯的鈉潴留癥狀。
3. 低蛋白血癥
心衰患者往往合并低白蛋白血癥，多數(shù)與腸道低灌注和水腫致腸道吸收功能障礙造成營養(yǎng)不良有關(guān)，同時心衰患者由于肝淤血及肝臟灌注不足導致肝臟功能受損，使肝臟合成蛋白能力下降。此外，心力衰竭時腎臟灌注不足，腎功能損害常常導致微量蛋白尿、蛋白尿，使血清蛋白從尿液中丟失。由于大多數(shù)的袢利尿劑、噻嗪類利尿劑是與血漿白蛋白的結(jié)合，從而發(fā)揮療效，因此低白蛋白血癥將會影響利尿劑的作用。
4. 利尿后鈉潴留
當腎小管液中的袢利尿劑藥物濃度下降后，出現(xiàn)利尿后的鈉潴留或「反跳」現(xiàn)象。通常在沒有限制鈉攝入量的患者中較為常見。
5. 腎功能不全
包括心腎綜合征、低血容量、呋塞米的直接腎臟損傷，合并應用其他藥物所致的急性腎損傷，會使得患者體內(nèi)的排鈉量減少。
6. 藥物相互作用
主要是由于前列腺素具有一定的擴張腎小球動脈及增加腎血流量、促進水鈉排泄的作用?；颊咴谥委熯^程中，常需要服用非甾體類抗炎藥，如阿司匹林等，使得前列腺素的合成受到了抑制，并降低了利尿劑在腎小管中的濃度。
7.「閾藥物」
由于袢利尿劑屬于「閾藥物」，當袢利尿劑超出「閾劑量」水平后，藥物才能真正發(fā)揮作用，而心衰患者的「閾劑量」明顯高于健康人群，使得藥物動力學、藥效學等發(fā)生了改變，進而導致利尿劑抵抗的發(fā)生[4]。
出現(xiàn)利尿劑抵抗，該怎么辦
患者在確認有利尿劑抵抗之前，要進行全面的心力衰竭治療，并適當調(diào)整飲食狀況，聯(lián)用使用ACEI、ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，盡量避免使用非甾體類抗炎藥，讓利尿劑抵抗得到有效控制。
1. 限制鈉、水攝入
限鈉
輕度心衰患者鈉含量應控制在2~3g/d，中至重度患者應＜2g/d
限水
嚴重低鈉血癥（血鈉＜130mmol /L）者，液體攝入量應＜2L/d
2. 增加利尿劑用量
慢性心衰患者利尿劑的藥物動力學、藥效學會隨著患者的病情發(fā)展產(chǎn)生變化，并伴有一定程度的腎功能損害，適當增加利尿劑劑量是很好的代償方法。
3. 靜脈應用利尿劑
持續(xù)靜脈內(nèi)給予袢利尿劑是糾正利尿劑抵抗的有效方法。此外，由于袢利尿劑作用時間短，間歇給藥會導致治療期間鈉潴留反彈，進一步促進利尿劑抵抗的發(fā)生。持續(xù)泵入利尿劑，能夠在腎小管作用位點持續(xù)保持相應濃度，來增強利尿效果，并可減少在一次大劑量靜脈注射袢利尿劑的患者中所見的血容量過快下降和低血壓的可能性。
4. 聯(lián)合多種利尿劑
聯(lián)合多種利尿劑，能夠有效增加利尿效果。袢利尿劑與噻嗪類利尿劑聯(lián)合使用已被證實有「1 1＞2」的協(xié)同效應。這種協(xié)同作用的產(chǎn)生緣于遠曲小管利尿劑可抑制袢利尿劑作用后的潴鈉效應，及拮抗因長期使用袢利尿劑所導致的遠曲小管上皮細胞增生肥大[5]。需要注意的是，此法容易出現(xiàn)血容量不足，或?qū)е码娊赓|(zhì)紊亂，而增加心律失常的風險。因此使用時要注意對患者的電解質(zhì)狀況、體液狀態(tài)進行嚴密監(jiān)測。
5. 更換或在使用袢利尿劑基礎(chǔ)上加用新型利尿劑
如精氨酸加壓素受體拮抗劑托伐普坦。該藥不但可單獨應用，亦可與袢利尿劑合用。研究表明，此藥加用后第1天即可見到明顯利尿效果，但與袢利尿劑聯(lián)合應用時，超過15mg /d 的劑量則沒有必要。此藥尤其適合于合并低鈉血癥的利尿劑抵抗患者，即使在合并明顯腎功能不全的患者亦有效[6]。
6. 應用改善腎血流的藥物
短期應用小劑量多巴胺可興奮腎血管等的多巴胺受體及心肌β1受體，引起血管擴張，腎臟血流量增多，明顯提高腎小球濾過率，并有直接興奮心肌、增強心肌收縮力的作用，與利尿劑聯(lián)合應用可明顯增加尿量。此外，在血壓正常的心力衰竭患者，靜脈小劑量應用硝普鈉、硝酸甘油、多巴酚丁胺等藥物也可減輕心臟前后負荷，改善心功能，增加腎臟血流量，從而達到增強利尿劑效果的作用。
7. 提高血漿滲透壓
可通過靜脈輸注白蛋白或血漿提高膠體滲透壓，也可輸注血漿代用品。研究表明，聯(lián)合應用呋塞米和輸注白蛋白確實可有效增加尿量和尿鈉的排泄，但這種利尿作用僅持續(xù)24 h。也有研究發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注高滲鹽水是提高晶體滲透壓的有效方法，可以降低心臟后負荷及腎血管阻力、增加腎血流量、抑制RAS系統(tǒng)及交感神經(jīng)激活，克服利尿劑抵抗，但需要注意輸液速度，避免輸液過快加重心衰。
8. 避免應用非甾體類抗炎藥
慢性心衰患者應盡量避免使用非甾體類抗炎藥，或減少使用劑量。對于那些必須行抗血小板治療的慢性心力衰竭患者，應盡量減少阿司匹林用量或使用氯吡格雷替代。
9. 糾正低鈉血癥
一般來說，通過限鈉可以控制水鈉潴留，但對于重度心力衰竭患者，若過度限鈉，只會進一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，導致腎臟功能性的水鈉排泄障礙。因此，可以通過加壓素V2受體拮抗劑，來治療低鈉血癥[7]。
10. 超濾
超濾是利尿劑抵抗的最后殺手锏，較適用于嚴重體液儲留，并伴有利尿劑抵抗的患者。超濾不但可以有效地移除潴留的液體、迅速改善患者心力衰竭相關(guān)癥狀，還可以改善患者對利尿劑的敏感性。需要注意的是，若患者合并血壓低，肝素抗凝的禁忌癥或全身性感染等情況時就會限制超濾的使用，并且使用后需注意出血、凝血、感染等問題。
參考文獻
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3.Mecklai A，Subacius H，Katz S．Diuretic resistance and clinicaloutcomes in patients hospitalized for worsening heart failure:insights from the EVEREST ( efficacy of vasopressin antagonismin heart failure：outcome study with tolvaptan) trial［J］． J CardFail，2013，19( 8 Suppl)：S33-S34．
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［J］.河北醫(yī)學，2015，21(04)：694-697.
5.董妍，馬曉昌.中醫(yī)藥干預利尿劑抵抗心力衰竭病人的系統(tǒng)評價［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2014，12(02)：155-157.
6.Kida K，Shibagaki Y，Tominaga N，et al．Efficacy of TolvaptanAdded to Furosemide in Heart Failure Patients with AdvancedKidney Dysfunction:A Pharmacokinetic and PharmacodynamicStudy［J］． Clin Pharmacokinet，2014 Oct 11． ( Epub ahead ofprint)
7.孫剛，黃冠華.高血壓合并心力衰竭的治療策略［J］.心血管病學進展，2016，37(02)：201-204.
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