各位朋友大家好，今天要討論一個常見的臨床的問題---如何讓心衰患快者爽快的尿尿。充血性心力衰竭的患者，利尿劑的使用是一個非常重要改善患者心累氣緊、水腫的治療手段，幾乎是神藥。但是臨床中有不少患者使用利尿劑卻不能理想的尿尿，這又是怎么回事呢？-----利尿劑抵抗的處理策略。
前言
利尿劑抵抗 ≠ 少尿！，首先要說一個概念，利尿劑抵抗會出現(xiàn)少尿，少尿不一定是利尿劑抵抗。利尿劑抵抗一般不包括腎臟結(jié)石、腫瘤等導致的排尿系統(tǒng)堵塞（所以少尿一定要注意排除下水道的堵塞）。實際上少尿的范圍要大于利尿劑抵抗。這里先講一個臨床病例，加深各位的印象：一位和藹可親的老大爺，慢性心力衰竭，平時服用利尿劑效果可，入院因為少尿2天，當診醫(yī)生考慮利尿劑抵抗，于是各種套路上：加大利尿劑用量，持續(xù)泵入小劑量多巴胺，等等。但是患者水腫持續(xù)加重，肌酐爆表。結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)患者雙側(cè)輸尿管結(jié)石堵塞下水道！所以再次強調(diào)，少尿一定要尋找原因，不可妄下結(jié)論。
好，下面言歸正傳。
定義
目前利尿劑抵抗有三種定義共識，來看一下：
定義1：在減輕水腫的治療目標尚未達到之前，利尿劑的利尿作用減弱或消失的臨床狀態(tài)。
定義2：在使用足量利尿劑的情況下，心衰患者體內(nèi)水鈉潴留的狀態(tài)未得到改善而達到了鈉、水攝入和排泄的平衡。
定義3：慢性心衰患者，每天使用呋塞米80mg以上仍然持續(xù)性水腫；鈉排泄分數(shù)＜0.2%；呋塞米160mg口服，每天2次，鈉排泄量少于90mmol；靜脈使用袢利尿劑，體重不減少或不出現(xiàn)液體負平衡。
顯然，定義3有一定的臨床可操作性，定義1和定義2僅適用于大神自主決定。
利尿劑的分類
乙酰唑胺和甘露醇作用于近端小管，生理狀態(tài)下 2/3 的鈉在這里被濾過。乙酰唑胺在近端小管抑制了碳酸脫氫酶的活性，并通過鈉鉀及碳酸氫鹽的分泌來促進其堿性利尿的作用。
甘露醇是滲透性利尿劑，作用于初始段的髓袢和近端小管，來抑制腎小管的重吸收，在近端小管甘露醇可以腎小球的濾過壓。
袢利尿劑抑制鈉轉(zhuǎn)運家族里的第 12 個成員 ( 鈉 - 鉀 - 氯同向轉(zhuǎn)運體），在髓袢升支粗段，可以減少鈉氯的重吸收。
噻嗪類利尿劑作用于遠端小管，通過抑制遠端小管的鈉 - 氯轉(zhuǎn)運體。
甲苯喹唑磺胺是一種類噻嗪類利尿劑，通過抑制鈉氯離子的重吸收在遠端小管發(fā)揮作用。
鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑通過拮抗鹽皮質(zhì)激素的受體在集合管發(fā)揮作用，因此減少了鈉的重吸收。
利尿劑抵抗的機制
利尿劑抵抗機制的作用途徑
1、腎功能不全和心衰患者需要更大劑量來達到相同效果口服利尿劑先在內(nèi)臟被吸收然而進入血液循環(huán)，口服利尿劑吸收不全時會出現(xiàn)內(nèi)臟的水腫及灌注不全，不同的利尿劑會有不同程度的表現(xiàn)。例如: 布美他尼和托拉塞米，口服時可能比呋喃苯胺酰的效果好，靜脈注射可以克服口服吸收不良的情況。
2、心衰患者低白蛋白血癥可使活性利尿劑吸收及分泌作用下降大多數(shù)袢利尿劑（布美他尼除外，因為它是與血漿球蛋白的結(jié)合）、噻嗪類利尿劑、甲苯喹唑磺胺和乙酰唑胺是與血漿白蛋白的結(jié)合。這些利尿劑作用于管腔側(cè)的分子靶向位置。因此，這些藥物經(jīng)腎小球濾過，并且通過近端小管離子共轉(zhuǎn)運體分泌到腎小管官腔發(fā)揮作用。心衰病人中很常見的低白蛋白血癥可使活性呋喃苯胺酸的吸收及分泌作用下降，使其向非活性狀態(tài)轉(zhuǎn)化。此外進入腎小管的白蛋白會與呋喃苯胺酸結(jié)合，從而阻止呋喃苯胺酸鈉氯共同轉(zhuǎn)運體的作用。肝硬化、腎病綜合癥及慢性腎病患者中，同時服用白蛋白和呋喃苯胺酸，可以改善他們的利尿劑應答，但是并未獲得心衰病人這方面研究的相關數(shù)據(jù)。
3、心衰及慢性腎功能不全患者酸性內(nèi)環(huán)境降低利尿劑作用心衰及慢性腎功能不全患者體內(nèi)循環(huán)性有機酸水平較高，如尿素氮。這種酸性環(huán)境會完全的阻斷有機酸離子轉(zhuǎn)運體，進一步減少利尿劑在功能部位發(fā)揮作用。 4、高尿素氮水平導致利尿劑抵抗RAAS 系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活可使尿素在遠端腎小管發(fā)生流變樣的重吸收；增加近端小管的水鈉潴留，所產(chǎn)生的濃度梯度可以減慢尿液在遠端小管的流速增加其重吸收。高循環(huán)的血尿素氮水平，可導致利尿劑抵抗。因此，對心衰病人來說，藥物吸收不良，腎血流量下降，氮質(zhì)血癥，低白蛋白血癥，蛋白尿（可引起腎小管活性利尿劑的減少），會影響利尿劑發(fā)揮作用。
5、穩(wěn)態(tài)應答導致利尿劑抵抗開始使用利尿劑進行治療時，促鈉排泄藥可以導致負鈉平衡。細胞外液的減少引發(fā)應答以維持穩(wěn)態(tài)，這種應答是通過激活 RAAS 和交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加腎小管對鈉的潴留，而不是特定作用在利尿劑的靶點。幾天后，這種穩(wěn)態(tài)應答將會建立一個與現(xiàn)有低細胞外液狀態(tài)相適應的新的平衡狀態(tài)。這是對后續(xù)的利尿劑治療過程中出現(xiàn)的低血流狀態(tài)的一種穩(wěn)態(tài)應答。心衰患者繼發(fā)性的醛固酮增多，這種現(xiàn)象將會更加顯著，可迅速大量重吸收鈉并出現(xiàn)利尿劑抵抗。遠端小管持續(xù)性鈉轉(zhuǎn)移或遠端小管受到利尿藥影響均會導致遠端小管細胞肥大，此類作用不受袢利尿藥近端作用的影響，且會導致鈉潴留增多。
利尿劑抵抗的處理策略
1、不同機制的利尿劑聯(lián)合療法
如果靜脈用袢利尿劑療效不顯著，二聯(lián)療法或許能改善利尿效力。加用噻嗪類的藥物可通過抑制遠端小管鈉的重吸收來增加鈉的排泄。且噻嗪類的藥物的半衰期長于袢利尿劑，所以在袢利尿劑終止作用時，噻嗪類可繼續(xù)發(fā)揮作用防止利尿后鈉潴留的發(fā)生。聯(lián)合療法的不良反應有低鉀血癥、低鈉血癥、脫水、腎功能惡化及代謝性酸中毒。所以必須對服用這些藥物的病人進行嚴密的監(jiān)測。袢利尿劑中加入美托拉宗對心衰患者有顯著的利尿作用，因為美托拉宗在低 GRF 時也能發(fā)揮利尿作用。大部分的鈉在近端小管被重吸收，當使用可以作用于該部位的利尿劑時，患者可有獲益。在健康志愿者中，把呋喃苯胺酸加入乙酰唑胺，僅能發(fā)揮較小的利尿作用。有研究報道稱，聯(lián)合使用呋喃苯胺酸和螺內(nèi)酯治療充血性心力衰竭時，間斷使用乙酰唑胺，可使其發(fā)揮協(xié)同作用，從而增加利尿、糾正酸中毒。已經(jīng)證實乙酰唑胺經(jīng)腎排除，應警惕晚期腎衰病人會發(fā)生濃度依賴的不良反應。聯(lián)合療法的另一種選擇是甘露醇。研究人員對 122 個患有急性心衰的患者進行的呋喃苯胺酸 - 甘露醇治療時發(fā)現(xiàn)，80.3% 的患者有利尿顯著。但是這個實驗沒有設置對照組，缺乏科學評估，聯(lián)合療法對有利尿抵抗的心衰病人所得到的證據(jù)也是不確定。DIURESIS-CHF、CLOROTIC 這兩個正在進行的研究，研究聯(lián)合療法對急性心衰患者的效力。但是每一個實驗研究都沒有明確定義利尿抵抗的標準。
2、鹽皮質(zhì)激素拮抗劑（醛固酮拮抗藥）
一定劑量的鹽皮質(zhì)激素拮抗劑，可以結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體，改善利尿劑抵抗。并且可以避免高膽固醇血癥導致的鈉在集合管過度重吸收。指南指出心衰病人服用小劑量 MRAs 可明顯改善生存率。螺內(nèi)酯劑量探索評估的隨機實驗表明，每天服用 12.5mg 或 25mg 醛固酮拮抗藥沒有利尿效用，而大劑量安體舒通則有利尿作用。一個 121 人組成的單中心小樣本的獨立試驗發(fā)現(xiàn)，大劑量安體舒通有增加利尿及減輕充血早期癥狀及體征的作用。大劑量 MRAs 常見的不良反應是高鉀血癥；能夠減輕電解質(zhì)紊亂的 MRA 的新藥正在研究中。可以考慮在袢利尿劑與噻嗪類利尿劑的聯(lián)合療法中加入大劑量的 MRAs。臨床應用聯(lián)合療法一直未達成明確共識，大多是憑借醫(yī)生的個人經(jīng)驗?；趯撛诓l(fā)癥的考慮，用聯(lián)合療法來治療門診病人意味著需要對日常實驗檢查及體液狀態(tài)進行監(jiān)測。聯(lián)合使用小劑量的 MRA 或保鉀利尿劑可以避免低鉀血癥的出現(xiàn)。托伐普坦，加壓素 V2 受體拮抗劑扮有潛在的預防低鈉血癥的角色。
3、利尿劑額外添加小劑量多巴胺
近期有學者提出來利尿劑中額外添加小劑量（3ug/kg/min) 多巴胺的理論，這種療法能夠改善腎血流，從而修改腎功能促進利尿。ROSE 的研究者對患有急性心衰和腎功能不全的病人在利尿劑療法的基礎上加入小劑量多巴胺（2ug/kg/min)，小劑量奈西立肽（人工合成的 B 型尿利鈉肽 0.005ug/kg/min）或安慰劑后是否具有減輕充血水腫及保護腎功能的作用進行了測試。研究表明多巴胺和奈西立肽對尿量及胱抑素 C 都沒有明顯影響，多巴胺和奈西立肽對利尿劑療法沒有額外的受益。隨后的研究也證實了上述實驗的發(fā)現(xiàn)。盡管多巴胺在心衰失代償Ⅱ期有著良好的前景。研究人員在急性心衰失代償Ⅱ期研究中發(fā)現(xiàn)多巴胺并不能改善急性心衰患者的利尿應答。盡管缺少證據(jù)，小劑量多巴胺仍然在臨床中被廣泛應用，因為多巴胺被認為可以通過改善腎功能增加利尿，或許它可使那些運用其它方法失敗的患者受益。
4、高滲性生理鹽水聯(lián)合使用利尿劑
靜脈注射高滲性生理鹽水，聯(lián)合使用利尿劑，曾作為一種改善利尿的方法。這種方法可以動員血管外液進入血管內(nèi)，進而增加心輸出量、腎血流量，而促進體內(nèi)多余的液體排出。一項 107 位病人的實驗中發(fā)現(xiàn)，急性心衰病人額外使用高滲性生理鹽水后也可以增加利尿、改善臨床癥狀。大的 SMAC-HF-trial 數(shù)據(jù)分析研究發(fā)現(xiàn)，與僅接受呋喃苯胺酸的病人相比，額外使用高滲性生理鹽水的病人利尿及利鈉的作用得以加強，并且再住院率降低了（18.5％~34.2％,p<0.001)。這個有前景的實驗結(jié)果表明在改善心衰患者利尿應答方面，高滲性生理鹽水是一個安全的替代方案。但是大多數(shù)的實驗數(shù)據(jù)都來自于數(shù)目受限的研究，因此，需要對真正有利尿抵抗的病人進行了前瞻性的研究來明確高滲性生理鹽水在利尿作用上的地位。
5、超濾
超濾是一種可以有效移出液體的方法，在壓力差的作用下，通過半透膜濾過血漿里的水，這樣就產(chǎn)生了等滲的超濾液。在兩個對比利尿療法及超濾的隨機試驗（RAPID-CHF 和 UNLOAD) 中，水丟失的重量相似。但是超濾與降低心衰的再住院率有關聯(lián)。但是這種結(jié)果并未確定。CARRESS-HF 研究人員分析了 188 位患有急性心衰和心腎綜合征的病人對超濾的反應情況。超濾的療效低于藥物療法：超濾組肌酐水平增高并且伴隨更多的不良反應（72％對比 57％ )。而且并不是所有超濾組的病人都接受超濾療法，超濾設備的液體移除的固定比例也受到質(zhì)疑。到目前為止，超濾并沒有在利尿抵抗病人中進行特定明確的研究。我們的觀點的是，當增加靜注袢利尿劑劑量、聯(lián)合療法、高滲性生理鹽水治療利尿抵抗失敗后才選用超濾。
6、替代療法
a--加壓素 V2 受體拮抗劑 (托伐普坦)，對低鈉血癥患者增加鈉的濃度有積極的作用，可增加心衰病人的尿量，對有利尿抵抗的心衰病人有改善作用。
b--美國的 FDA 證實奈西立肽可以緩解心衰癥狀，但是由于缺乏證據(jù)，歐洲心臟病協(xié)會并未獲準該藥上市，且它確實不能增加心衰病人的尿量，對有利尿抵抗的病人也沒有附加價值。
c--烏拉立肽，是一種人工合成的利尿素，一種由腎臟分泌，腎源性利尿肽，通過與特定利尿肽受體結(jié)合而發(fā)揮利尿利鈉作用。烏拉立肽對急性心衰尤其是患有利尿抵抗的患者或許有其治療優(yōu)勢，TRUE-AHF 試驗正對其進行研究。
d--左西孟旦，是一種具有血管擴張和變力屬性的磷酸酯酶抑制劑，它能夠迅速并持久的緩解急性心衰的癥狀，并有激活保護腎功能的作用，所以它能夠用來治療利尿劑抵抗的病人。
e--一個 13 位急性心衰病人的小樣本的研究表明，對利尿抵抗個體添加強的松會有顯著的利尿效果，明顯的體重減輕，及可改善其腎功能，還需要相應的研究來證實這一發(fā)現(xiàn)。
f--腺苷 A1 受體拮抗劑 rolofylline 可以通過改善腎灌注或直接利尿作用來減輕體重。在一些利尿應答不良的病人中，抑制腺苷 A1 或許能幫助克服利尿抵抗。
g--Serelaxin 是一種人工重組的血管擴張松弛素 -2，對全身系統(tǒng)及腎臟均有影響。盡管并沒有發(fā)現(xiàn) Serelaxin 對利尿應答有顯著作用，這種藥或許能使利尿抵抗的心衰患者在預防器官損壞方面受益。
總結(jié)
全文的干貨來啦，利尿劑抵抗的處理策略如下:
①增加利尿劑劑量:可在嚴密監(jiān)測腎功能和電解質(zhì)的情況下根據(jù)臨床情況增加劑量，應用過程中應監(jiān)測尿量，并根據(jù)尿量和癥狀的改善狀況調(diào)整劑量。
②靜脈推注聯(lián)合持續(xù)靜脈滴注:靜脈持續(xù)和多次應用可避免因為利尿劑濃度下降引起的鈉水重吸收。
③2種及以上利尿劑聯(lián)合使用:臨床研究表明低劑量聯(lián)合應用，其療效優(yōu)于單一利尿劑的大劑量，且不良反應更少。聯(lián)合應用利尿劑僅適合短期應用，并需更嚴密監(jiān)測，以避免低鉀血癥、腎功能不全和低血容量。也可加用托伐普坦。
④應用增加腎血流的藥物，如小劑量多巴胺或萘西立肽，改善利尿效果和腎功能、提高腎灌注，但益處不明確(IIb類，B級)。
⑤糾正低氧，酸中毒，低鈉、低鉀、低蛋白等，尤其注意糾正低血容量。(次點尤其容易被忽略)
⑥ 對于所有的利尿劑治療均無效的頑固性心衰患者，均應考慮血液超濾治療
正確認識并合理處理利尿劑抵抗，做到利尿劑的最佳應用，才能讓心衰患者爽快的尿尿。
參考文獻
1、2014年中國心衰指南
2、2016ESC心衰指南
3、中國心力衰竭診斷和治療指南2018
聯(lián)系客服
