肌萎縮側(cè)索硬化癥 (amyotrophic lateral sclerosis，ALS) 是一種致死性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，為運動神經(jīng)元病 (motor neuron disease，MND) 中最常見的類型。
目前此病發(fā)病機制尚不完全清楚，病變同時累及上下運動神經(jīng)元，其特征性表現(xiàn)為進行性加重的肢體無力、肌肉萎縮合并錐體束征，伴有言語不清、吞咽困難等延髓受累癥狀，呼吸肌受累可出現(xiàn)呼吸困難、夜間睡眠呼吸暫停，并最終出現(xiàn)呼吸衰竭。
5% -10% 的 ALS 患者有家族遺傳史，其遺傳方式符合孟德爾遺傳規(guī)律，可表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳或 X 染色體連鎖遺傳，但目前證實與 ALS 明確相關的基因仍非常有限。ALS 具有明顯的臨床異質(zhì)性，生存期不等。ALS 患者最常見的死亡原因為呼吸衰竭，部分患者死于營養(yǎng)不良或吸人性肺炎。
ALS 的發(fā)病率較低，各國發(fā)病率不一，為 0.40 -2.96 人 /10 萬人年，且目前 ALS 病因尚不明確，臨床表現(xiàn)存在明顯的異質(zhì)性，各地使用的診斷標準不一，導致臨床數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計較為困難，因此關于 ALS 的流行病學研究及病因?qū)W研究可能存在偏倚?；谌巳旱牡怯浵到y(tǒng)的建立以及新的研究方法的使用，在一定程度上使數(shù)據(jù)更加完善，并減少了研究巾的偏倚。
現(xiàn)就 ALS 的臨床表現(xiàn)、分型、診斷標準、治療等內(nèi)容進行綜述，并對 ALS 各方面特征與疾病預后的關系及目前的研究進展進行討論。
一、臨床表現(xiàn)
ALS 的特征性臨床表現(xiàn)為延髓及脊髓多節(jié)段上、下運動神經(jīng)元同時受累。上運動神經(jīng)元受累表現(xiàn)包括腱反射亢進、肌張力增高、肌肉痙攣等；下運動神經(jīng)元受累表現(xiàn)包括肢體無力、肌肉萎縮、肌肉纖維顫動（纖顫）、腱反射減低或消失等；延髓受累表現(xiàn)為吞咽困難、言語不清、舌肌萎縮及纖顫等，少數(shù)患者可以在疾病早期出現(xiàn)憋氣、活動后氣短等呼吸肌無力表現(xiàn)，甚至以呼吸肌受累為首發(fā)癥狀。
患者最常見的主訴和首發(fā)癥狀常為進行性無力，部分患者可有感覺異常的主訴，但通常沒有感覺異常的體征及輔助檢查證據(jù)，膀胱和直腸括約肌功能保存完好。無力癥狀通常白單一脊髓節(jié)段單側(cè)起病，隨病情進展出現(xiàn)其他節(jié)段受累。其他不典型的首發(fā)癥狀可表現(xiàn)為體重下降、肌肉痙攣和纖顫但不伴有明顯無力、性格改變、額顳葉認知功能障礙等。
二、臨床分型
ALS 存在多種分類方法，最常見的是按照起病部位及臨床表現(xiàn)的不同，將 ALS 分為：(1) 肢體起病型 ALS(limh-onset ALS)，即上肢或下肢首先出現(xiàn)上、下運動神經(jīng)元受累體征，此型占患者總數(shù)的 70%；(2) 延髓起病型 ALS(bulbar-onset ALS)，即以言語不清和吞咽困難為首要表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)肢體受累癥狀，此型占患者總數(shù)的 25%；
(3) 原發(fā)側(cè)索硬化 (primary lateral sclerosis，PLS)，此型較為少見，表現(xiàn)為 40 歲以后起病，4 年內(nèi)僅有上運動神經(jīng)元受累而不出現(xiàn)下運動神經(jīng)元受累，4 年內(nèi)出現(xiàn)下運動神經(jīng)元受累表現(xiàn)者診斷為以上運動神經(jīng)元受累為主要表現(xiàn)的 ALS(upper motor neuron dominant ALS，UMN-D-ALS)；
(4)進行性肌萎縮 (progressive muscular atrophy，PMA)，此型僅有下運動神經(jīng)元受累體征，并具有明顯的臨床異質(zhì)性；(5) 其他少見類型，如連枷臂綜合征（flail-arm syndrome，F(xiàn)AS）和連枷腿綜合征(flail-leg svndrome，F(xiàn)LS)，F(xiàn)AS 和 FLS 均表現(xiàn)為癥狀和體征局限于肢體一個區(qū)域達 12 個月以上，而不出現(xiàn)其他區(qū)域受累的體征。
目前對于 PLS 和 PMA 是否為 ALS 的特殊表型尚存爭議，但臨床研究發(fā)現(xiàn)多數(shù) PLS 和 PMA 患者隨病情逐漸進展最終會出現(xiàn)上、下運動神經(jīng)元同時受累表現(xiàn)，此時其臨床表現(xiàn)與經(jīng)典型 ALS 相同，因此部分學者認為 PLS 和 PMA 是 ALS 巾較為特殊的類型。
研究證實，各亞型之間生存期存在著差異，除生存期最長的 PLS 外，延髓起病型 ALS 生存期較短，肢體起病型 ALS 較長。部分研究指出，ALS 特殊亞型如 FAS、FLS 或 PMA 生存期明顯長于經(jīng)典型 ALS。文獻報道，以呼吸肌無力起病是導致預后不良的重要因素之一。
一項對 1 188 例英國 ALS 患者和 432 例澳大利亞患者分別進行的長達 14 年和 12 年的隨訪顯示，與肢體起病型 ALS 相比，F(xiàn)AS 和 FLS 生存時間較長，5 年生存率較高，Kaplan-Meier 生存分析也證實，F(xiàn)AS、FLS、PMA 生存期均顯著長于肢體起病型 ALS。
Forhes 等對于蘇格蘭人群的研究同樣證實，延髓起病者較肢體起病者生存時間短，而同時出現(xiàn)上、下運動神經(jīng)元受累體征者較僅出現(xiàn)下運動神經(jīng)元受累體征者的生存期短。Kihira 等對日本人群的研究亦有類似發(fā)現(xiàn)。
三、診斷標準
世界神經(jīng)病學聯(lián)盟 (world federation of neurology，WFN) 在 1990 年首次提出了 ALS 的 El Escorial 診斷標準，根據(jù)延髓、頸段、胸段和腰骶段有無上、下運動神經(jīng)元受累的臨床表現(xiàn)，將 ALS 分為確診 ALS、擬診 ALS、可能 ALS 和懷疑 ALS4 級。
為提高診斷的敏感性與準確性，WFN 于 1998 年重新修訂了 El Escorial 診斷標準，并將其命名為 Airlie House 診斷標準，在該診斷標準中引入了實驗室支持擬診 ALS 的概念，將肌電圖作為檢測下運動神經(jīng)元損害的重要手段。
隨著對 ALS 認識的進一步深入和神經(jīng)電生理檢查的廣泛應用，2006 年又在 El Escorial 診斷標準和 Airlie House 診斷標準的基礎上，提出了 Awaji-shima 診斷標準，此診斷標準指出臨床表現(xiàn)和肌電圖表現(xiàn)在診斷下運動神經(jīng)元損害方面具有同等重要的意義。
因此區(qū)分實驗室支持擬診 ALS 并無必要，故重新將 ALS 診斷級別分為確診 ALS、擬診 ALS 和可能 ALS，并認為在針電極肌電圖出現(xiàn)慢性神經(jīng)源性損害的前提下，束顫電位與纖顫電位和正銳波一樣，均為肌肉失神經(jīng)性改變的表現(xiàn)。
多數(shù)研究顯示，不同的診斷級別是影響 ALS 預后的重要因素之一，確診級 ALS 與其他診斷級別相比，患者生存期更短。但亦有研究提示，El Escorial 診斷標準和 Airlie House 診斷標準所得出的診斷級別并不能預測 ALS 患者預后。
關于診斷級別與 ALS 患者預后相關的原因，部分學者認為，無論在哪一種診斷標準中，達到確診級別均需出現(xiàn) 3 段區(qū)域內(nèi)上、下運動神經(jīng)元受累的表現(xiàn)，提示患者就診時疾病累及范圍已較為廣泛，因此預后較差
四、臨床特征
1．發(fā)病年齡：目前普遍認為 ALS 的發(fā)病高峰年齡為 50 -75 歲，但不同研究所報道的中位發(fā)病年齡并不一致，少數(shù)研究報道平均發(fā)病年齡在 50 歲以下。部分研究顯示，ALS 不同亞型間中位發(fā)病年齡存在差異，延髓起病者發(fā)病年齡較晚。多數(shù)研究顯示，發(fā)病年齡越晚，患者預后越差，即發(fā)病年齡是 ALS 患者預后的重要預測因素之一。
但 Bettoni 等對意大利 121 例患者的分析顯示，年齡與預后并無明顯的相關性。關于年齡與 ALS 患者預后相關的原因，目前仍沒有一致的解釋，因老年患者具有合并疾病較多、就診較晚、誤診率較高、應用藥物者比例較小等特點，而上述特點均可能對患者的生存期造成影響，故需要進一步研究區(qū)分究竟是年齡本身還是年齡相關的其他因素影響了 ALS 患者的預后。
2．性別：ALS 發(fā)病率在不同性別之間存在著差異，男性高于女性，男女發(fā)病比例為 1.1：1 至 3:1 不等，而在 ALS 的特殊亞型 FAS 中，男性患者明顯多于女性。Wijesekera 等報道在延髓起病型 ALS 患者巾女性居多（男性：女性 =0.9：1）。
近年來女性 ALS 發(fā)病率有上升趨勢，原因可能有 (1) 女性生活方式和工作環(huán)境逐漸與男性相似；(2)女性吸煙人數(shù)增加；(3)各研究間實驗設計方法及地域特征的差異等。對于性別與 ALS 預后的關系，不同研究間存在爭議。
有研究顯示，性別與 ALS 患者生存期無明顯相關性，但另一些研究顯示女性患者預后較男性患者差，還有少數(shù)研究則發(fā)現(xiàn)女性患者預后較好。這種研究間的差異與研究設計、地域分布及各地生活環(huán)境和生活習慣的差異等因素均有一定的關系，因此性別與 ALS 預后之間的聯(lián)系還有待于更大規(guī)模的研究進一步證實。
3．診斷延遲時間：因各國及各地區(qū)間經(jīng)濟發(fā)達程度及醫(yī)療水平差距較大，因此不同研究所報道的 ALS 患者發(fā)病距確診之間的診斷延遲時間存在著較大的差異。研究顯示，歐洲不同地區(qū)的診斷延遲時間為 240 - 389 d，且延髓起病型與肢體起病型 ALS 診斷延遲時間的差異無統(tǒng)計學意義。
另一項研究顯示，英國人群中 FAS 和 FLS 的診斷延遲時間最長（巾位數(shù)分別為 24.8 和 27.4 個月），延髓起病型診斷延遲時間最短（中位數(shù)為 11.2 個月），而肢體起病型 ALS 介于二者之間（中位數(shù)為 14.7 個月）。目前關于診斷延遲時間與 ALS 生存期的關系尚無統(tǒng)一的意見，多數(shù)研究顯示，診斷延遲時間較短提示 ALS 患者預后不良，但也有研究顯示二者無明顯相關性。
診斷延遲時間較長者預后較好的現(xiàn)象可用癥狀出現(xiàn)距就診時間較長提示疾病進展較緩慢，故患者就診時間相對較晚來解釋，但需排除：(1) 醫(yī)療條件的差異；(2) 行動不便、交通不發(fā)達等客觀因素導致患者就診困難；(3) 誤診等原因。
4．生存期：多數(shù)研究顯示 ALS 患者白發(fā)病至死亡的巾位生存時間為 3 -5 年，但 ALS 具有明顯的臨床異質(zhì)性，部分患者進展非常迅速，病程 <12 個月，部分患者進展則極為緩慢，病程可> 120 個月甚至 >240 個月。
不同國家和地區(qū)所報道的生存時間存在明顯的差異性，中國臺灣人群中 ALS 患者的 ff1 位生存時間為 66.6 個月，Nalini 等報道印度 ALS 患者中位生存時間為 114.8 個月，Martinez 等報道高加索人群中 ALS 患者平均生存時間為 68.6 個月，而 Zoccolella 等報道意大利人群巾 ALS 患者的生存期僅為 28 個月，0’ Toole 等 29 報道愛爾蘭 ALS 患者從診斷到死亡中位生存時間為 16.4 個月。
各研究所報道的生存時間差異較大，除研究方法、數(shù)據(jù)處理及分析方法的不同之外，應考慮到人種、生活方式等方面的差異所造成的影響。生存時間受多種因素的影響，其中最為顯著的影響因素為起病年齡、診斷延遲時間、起病部位、性別、診斷級別、治療措施等。
Forbes 等認為，高齡患者生存時間較其他患者明顯縮短，其原因可能與高齡患者使用藥物比例較低、就診較為困難、合并疾病較多等因素有關。
五、治療
利魯唑是一種神經(jīng)保護劑，可阻斷巾樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)谷氨酸能神經(jīng)通路，進而阻斷谷氨酸能神經(jīng)末梢上的電壓依賴 Na+ 通道，并激活 G 蛋白依賴的信號轉(zhuǎn)導通路。目前利魯唑是唯一經(jīng)循證醫(yī)學證據(jù)證實能夠治療 ALS 的藥物，長期應用可明顯延長 ALS 患者的生存期。
迄今為止，關于機械通氣及胃造瘺能否改善 ALS 患者的預后尚存爭議。隨著對于 ALS 致病基因、發(fā)病機制及臨床特征等方面認識的不斷深入，相信會不斷發(fā)現(xiàn)更加有效的治療方法，以達到延長生存期、改善疾病預后、提高患者生存質(zhì)量的目的。
文章摘自《中華內(nèi)科雜志》2014 年 9 月第 53 卷第 9 期 P752-753
文章作者：陳璐 樊東升
編輯： journal003
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