概述
一、西醫(yī)學(xué)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)
運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病(motor neurone disease ,MND) 是一組病因尚未明確的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變 性疾病, 病變范圍包括脊髓前角細(xì)胞、腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、皮質(zhì)錐體細(xì)胞及錐體束。臨床表現(xiàn)為下 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害引起的肌群萎縮、無(wú)力和上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(錐體束) 損害的體征。感覺(jué)系統(tǒng)不受損 害。主要臨床表現(xiàn)為程度不同、部位不同的肌肉萎縮、無(wú)力、肌跳, 伴有延髓麻痹可出現(xiàn)構(gòu)音不 清, 飲水嗆咳, 吞咽困難, 呼吸氣短等。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病由于病損部位和臨床表現(xiàn)不同, 可分為肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis , ALS) 、進(jìn)行性脊肌萎 縮癥(progressive spinal muscular atrophy ,PSMA) 、進(jìn)行性延髓麻痹 (progressive bulbar palsy ,PBP) 、原發(fā) 性側(cè) 索硬 化(pri mary lateral sclerosis ,PLS) 等 疾病。Rowland (1987 年) 報(bào)道運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病及肌萎縮側(cè)索硬化癥的發(fā)病率為每年2 ～7 10 萬(wàn)人口, 占成人死亡 率的1 ‰。其中,ALS 是本組疾病的代表, 同時(shí), 累及上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元而表現(xiàn)為肌肉萎縮、肌無(wú) 力、肌束顫動(dòng)、腱反射亢進(jìn)及病理征。ALS 大多為散發(fā), 起病隱襲, 進(jìn)展緩慢, 呈致死性, 病程1 ～ 7 年, 平均5 年, 患者往往死于呼吸衰竭等合并癥。約有10 % ～15% 為家族遺傳性。全世界發(fā)病 率大致為每年0 .4 10 萬(wàn)～2 .6 10 萬(wàn), 而西太平洋的關(guān)島、日本的紀(jì)伊半島古座川地區(qū)及西部的 新幾內(nèi)亞發(fā)病率最高。男女比例為(1 .2 ～2 .6) ∶1 , 估計(jì)患病率在年(0 .8 ～8 .5) 10 萬(wàn)。
二、中醫(yī)學(xué)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)
中醫(yī)學(xué)沒(méi)有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病這一名稱(chēng), 根據(jù)本病的主要臨床表現(xiàn), 可歸屬中醫(yī)“痿證”范疇。 對(duì)于其中一些特殊類(lèi)型或臨床特征, 如構(gòu)音障礙、肌束震顫、肌張力增高, 分別與“失語(yǔ)”、“顫證” “痙證”等證類(lèi)似。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病屬于“痿病”范疇, 但中醫(yī)痿證涵蓋范圍較廣, 從本病的臨床特征和分類(lèi)來(lái)看, 痿證對(duì)于本病出現(xiàn)的嗆咳、構(gòu)音不清、吞咽困難、呼吸困難等癥狀則 不能包括。因此, 結(jié)合本組疾病特征及分類(lèi), 似以“疒痱證”反映本病更具有臨床實(shí)用性。痱證 音 可分而言之, 正切合運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的臨床4 種分型。如進(jìn)行性延髓麻痹以構(gòu)音不清、飲水嗆咳 等為特征, 可以單用疒證名之; 進(jìn)行性脊肌萎縮癥、原發(fā)性側(cè)索硬化以肢體痿廢不用為特征, 可 音 以單用痱證名之; 而肌萎縮側(cè)索硬化癥同時(shí)具有以上兩種臨床特征, 又可以統(tǒng)用疒 痱證名之。 音 這對(duì)于判斷疾病的預(yù)后轉(zhuǎn)歸有臨床實(shí)用性, 可以指導(dǎo)臨床用藥及調(diào)護(hù)。
痿證論治的理論雛形, 最早可見(jiàn)于先秦時(shí)代的內(nèi)經(jīng), 其中《素問(wèn)·痿論》是討論痿證的專(zhuān)篇, 論述了痿證的病因病機(jī)、證候分類(lèi)及有關(guān)治療大法。如提出了五痿的表現(xiàn):“肺熱葉焦, 則皮毛 虛弱急薄, 著則生痿辟也; 心氣熱, 則下脈厥而上, 上則下脈虛, 虛則生脈痿, 樞折挈, 脛縱而不任 地也; 肝氣熱, 則膽泄口苦筋膜干, 筋膜干則筋急而攣, 發(fā)為筋痿; 脾氣熱, 則胃干而渴, 肌肉不 仁, 發(fā)為肉痿; 腎氣熱, 則腰脊不舉, 骨枯髓減, 發(fā)為骨痿。”而且分析了五痿的主要病因病機(jī): 痿 辟總因“肺熱葉焦”, 是由于“有所失亡, 所求不得, 則發(fā)肺鳴, 鳴則肺熱葉焦。”脈痿可從肌痹傳變而來(lái), 多因“悲哀太甚, 則胞絡(luò)絕, 胞絡(luò)絕則陽(yáng)氣內(nèi)動(dòng)”、“大經(jīng)空虛”。筋痿則由于“思想無(wú)窮, 所 愿不得, 意淫于外, 入房太甚, 宗筋弛縱”。肉痿多因居處潮濕,“有漸于濕, 以水為事, 若有所留, 居處相濕, 肌肉濡漬, 痹而不仁”。骨痿由于“有所遠(yuǎn)行勞倦, 逢大熱而渴, 渴則陽(yáng)氣內(nèi)伐, 內(nèi)伐則 熱舍于腎, 腎者水藏也, 今水不勝火, 則骨枯而髓虛, 故足不任身”。
本篇中“陽(yáng)明者, 五臟六腑之 海, 主潤(rùn)宗筋, 宗筋主束骨而利機(jī)關(guān)也。沖脈者, 經(jīng)脈之海也, 主滲灌溪谷, 與陽(yáng)明合于宗筋, 陽(yáng) 明總宗筋之會(huì), 會(huì)于氣街, 而陽(yáng)明為之長(zhǎng), 皆屬于帶脈, 而絡(luò)于督脈。故陽(yáng)明虛則宗筋縱, 帶脈不 引, 故足痿不用也。”此論不但提出了“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”, 而且指出了痿證與奇經(jīng)之督?jīng)_帶脈的關(guān) 系, 為后世從奇經(jīng)論治痿證之基礎(chǔ)?？上Р簧籴t(yī)家斷章取義, 僅遵從“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”, 忽視了奇 經(jīng)在痿證論治中的重要作用, 雖取得一定的臨床療效, 但在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病這種特殊痿證的治療 差強(qiáng)人意。其實(shí)篇末提出痿證總的治療原則:“各補(bǔ)其滎而通其俞, 調(diào)其虛實(shí), 和其順逆, 筋、脈、 骨、肉各以其時(shí)受月, 則病已矣”。 金元時(shí)代是中醫(yī)學(xué)術(shù)爭(zhēng)鳴的黃金時(shí)期, 出現(xiàn)了金元四大家。在痿證病機(jī)闡發(fā)和辨別證候的 論述方面, 各家也多有發(fā)展和創(chuàng)見(jiàn), 豐富和發(fā)展了痿證理論。張從正在《儒門(mén)事親》中首次明確 提出了“風(fēng)、痹、痿、厥”四證的鑒別, 是對(duì)痿證理論的一大發(fā)展。
補(bǔ)土派李東垣對(duì)濕熱致痿之論 述尤詳, 分別就濕熱成痿、肺金受邪、暑傷胃氣以及濕熱乘其肝腎等因, 提出了清燥湯等方劑, 隨 證加減。滋陰派朱丹溪擴(kuò)充張子和之說(shuō), 糾正“風(fēng)痿混同”之弊, 強(qiáng)調(diào)“痿證斷不可作風(fēng)治而用風(fēng) 藥”。 明清醫(yī)家對(duì)本病的認(rèn)識(shí)也有較大發(fā)展。秦皇士在《癥因脈治》中對(duì)痿與攣的臨床癥狀進(jìn)行 了鑒別診斷, 認(rèn)為“痿與攣, 受病相同, 癥形有異, 攣者, 拘急不能屈伸,《內(nèi)經(jīng)》所謂“● 短為拘” 也。痿者, 痿弱縱緩而不能起立,《內(nèi)經(jīng)》所謂“弛長(zhǎng)為痿”也。” 周之斡在《慎齋遺書(shū)》中明確提出 了風(fēng)痿的別要點(diǎn)和治法側(cè)重:“痿有風(fēng)痿之別, 痛則為風(fēng), 不痛則為痿。蓋痛為實(shí), 不痛為虛。” “一散邪, 一補(bǔ)虛, 治法不同”。 清代大醫(yī)家葉天士對(duì)痿證認(rèn)識(shí)有獨(dú)到的見(jiàn)解, 其治痿,“無(wú)一定之法, 用方無(wú)獨(dú)執(zhí)之見(jiàn)”。葉 氏對(duì)從奇經(jīng)、絡(luò)脈治痿有所發(fā)揮, 對(duì)豐富痿證論治做出了巨大貢獻(xiàn)。
“沖任虛寒而成痿者, 通陽(yáng) 攝陰, 兼實(shí)奇脈為主。腎陽(yáng)、奇脈兼虛者, 通納八脈, 收拾散越之陰陽(yáng)為主”。“胃督腎陽(yáng)皆虛者, 兩固中下為主。”強(qiáng)調(diào)了重視奇經(jīng)八脈在痿證治療中的作用, 并常常奇絡(luò)同治。“陽(yáng)明虛, 營(yíng)絡(luò) 熱, 及內(nèi)風(fēng)動(dòng)而成痿者, 以清營(yíng)熱, 熄內(nèi)風(fēng)為主。”“邪風(fēng)入絡(luò)而成痿者, 以填補(bǔ)精髓為主。” 歷代醫(yī)家對(duì)痿證的論述, 多集中于肝腎肺胃諸臟腑, 并提出“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”及滋陰降火、清 肺潤(rùn)燥、補(bǔ)益脾胃、清化濕熱、調(diào)補(bǔ)肝腎、活血化瘀等治療方法。
這些理論和經(jīng)驗(yàn)雖對(duì)于治療痿 證具有一定指導(dǎo)價(jià)值和臨床療效, 但從臨床上, 應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的治療臨床療效不明顯。 吳以嶺教授等在查閱大量古今文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上, 結(jié)合運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的特點(diǎn)及臨床表現(xiàn), 認(rèn)為 中醫(yī)奇經(jīng)絡(luò)病理論對(duì)指導(dǎo)本病論治具有較高的理論價(jià)值, 在國(guó)內(nèi)首先提出“奇經(jīng)論治、五臟分證、三焦分治”痿證治療新論, 認(rèn)為“奇經(jīng)虧虛, 八脈失養(yǎng), 絡(luò)氣虛滯”為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病所致痿證的 主要病理變化, 以“扶元起萎, 養(yǎng)榮生肌, 通暢絡(luò)脈”為治則研制出的肌萎靈注射液及其系列制劑, 在臨床中取得較好的療效, 證實(shí)中醫(yī)絡(luò)病學(xué)說(shuō)在現(xiàn)代難治性疾病治療方面有著重要的臨床價(jià)值。
第一節(jié) 病因病機(jī)
一、西醫(yī)學(xué)病因病理
運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病是一系列以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元改變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)的疾病, 其中,ALS 多為散發(fā), 少數(shù)為遺傳型;SMA 則多為遺傳型。
(一) 病因 關(guān)于本病的病因和發(fā)病機(jī)制, 有多種假說(shuō), 主要有遺傳機(jī)制、氧化應(yīng)激、興奮性毒性、神經(jīng)營(yíng) 養(yǎng)障礙、自身免疫機(jī)制、病毒感染及環(huán)境因素等說(shuō)。各種假說(shuō)均有一定的證據(jù)支持, 當(dāng)前較為集 中的認(rèn)識(shí)是: 在遺傳背景基礎(chǔ)上的氧化損害和興奮性毒性作用共同損害了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元, 主要是 影響了線粒體和細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)和功能。
1 . 遺傳因素 家族性 ALS 占所有肌萎縮側(cè)索硬化癥中的5 % ～10 % , 具有男女均等發(fā)病, 起 病年齡較輕, 下肢首發(fā)等特點(diǎn)。15 % ～20 % 的FALS 發(fā)病與SOD1 基因突變有關(guān)。目前已知的遺 傳型ALS 的類(lèi)型和基因位置如表1 所示。 表1 遺傳型ALS 的類(lèi)型和基因位置 類(lèi)型 缺陷 基因位置 常染色體顯性遺傳 成人起病 SOD1 21q11 .3 成人起病 NF- H 11 ALS 伴額顳癡呆 ? 9q21 ～22 ALS 伴額顳癡呆和帕金森病 tau 17q21 少年起病 ? 9q34 常染色體隱性遺傳 成人起病 SOD1 21q11 .3 少年Ⅰ型 ? 15q15 ～22 少年Ⅲ型 alsin 2q33 其他 成人進(jìn)行性側(cè)索硬化癥 COX1 線粒體 注:SOD1 為超氧化物歧化酶1;NF- H 為神經(jīng)微絲重鏈;COX1 為細(xì)胞色素氧化酶1 半數(shù)以上的脊肌萎縮癥(SMA) 患者有家族史, 多數(shù)為常染色體隱性遺傳, 少數(shù)兒童型及成人 型為常染色體顯性遺傳或性染色體連鎖遺傳。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因(SMN1) 突變是發(fā)生SMA 的 先決條件。成人型SMA 有SMN1 缺失, 也可沒(méi)有缺失, 經(jīng)典的ALS 患者沒(méi)有SMN 缺失。
2 . 興奮性毒性 Olney 等在1969 年提出了興奮性毒性(EAA) 的概念。越來(lái)越多的證據(jù)表 明, 谷氨酸興奮性毒性能夠產(chǎn)生慢性神經(jīng)元損害, 導(dǎo)致一些緩慢進(jìn)展并與年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng) 退行性疾病。在ALS 的發(fā)病中, 谷氨酸是最有可能引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性毒性的遞質(zhì), 在 ALS 患者中存在興奮性毒性反應(yīng)的證據(jù)。體外體內(nèi)試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn), 谷氨酸的興奮毒性可能參與了 ALS 的病變過(guò)程。早在1987 年,Plaitakis 報(bào)道ALS 患者血清中谷氨酸(Glu) 水平較對(duì)照組明顯增高, 提示ALS 口服谷氨酸清除機(jī)制異常, 提出這種非神經(jīng)組織中谷氨酸異?？赡芘c它的全身轉(zhuǎn)運(yùn)障 礙有關(guān)。隨后RothStein 等發(fā)現(xiàn) ALS 患者腦脊液中谷氨 酸、天 門(mén)冬氨酸(ASP) 含量明 顯增高。 1988 年,Plaitakis 等又發(fā)現(xiàn) ALS 患者部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域谷氨酸水平明顯減少, 除 ASP 減少 外, 其他的氨基酸水平無(wú)改變。Glu 興奮性神經(jīng)毒性可能參與 ALS 的發(fā)病, 在病理組織學(xué)上也有證據(jù)。ALS 尸檢發(fā)現(xiàn)脊髓 頸腰段及腦中谷氨酸減少, 反映神經(jīng)元的死亡及過(guò)量的釋放。進(jìn)一步研究, 檢測(cè) ALS 患者腦組 織中Glu 含量明顯下降, 但腦脊液中 Glu 及 Asp 的水平升高,ALS 患者腦組織的突觸小體中谷氨 酸也有下降, 這些發(fā)現(xiàn)提示 EAA 可能與 ALS 發(fā)病有關(guān)。
谷氨酸興奮性中毒引起ALS 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷的作用機(jī)制不明, 可能與以下因素有關(guān):
(1) 突觸前膜對(duì)興奮性氨基酸過(guò)度釋放或攝取異常, 導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元突觸間隙內(nèi)源性興奮 性氨基酸增高。
(2) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性氨基酸受體數(shù)量、組成的異常。ALS 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的選擇性損傷可能說(shuō) 明運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元Ca -AMPA KA 受體的數(shù)量、組成與其他未受累的神經(jīng)元不同。例如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 2 + 上的AMPA 受體主要以“ ”剪接方式存在, 皮層γ氨基丁酸(GABA) 能神經(jīng)元上的 AMPA 受體 flip - 主要以“ ”剪接方式存在。 flop
(3) 鈣離子內(nèi)流與選擇性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷有關(guān)。目前研究證實(shí)無(wú) GluR2 表達(dá)的 AMPA 受體 可允許鈣離子流入細(xì)胞內(nèi), 而 GluR2 在人類(lèi)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元低水平表達(dá)。另一方面, 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元缺 乏鈣離子結(jié)合蛋白的表達(dá), 必須依靠線粒體攝取鈣離子緩沖細(xì)胞內(nèi) Ca 負(fù)荷, 線粒體功能紊亂 2 + 可能是Ca -AMPA KA 受體介導(dǎo)選擇性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷的中心。 2 +
(4) Glu 引起神經(jīng)元NO 合成酶(nNOS) 的激活產(chǎn)生NO 和 ONOO , 對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元產(chǎn)生損傷。
(5) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元保護(hù)機(jī)制的削弱參與了選擇性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷。在 ALS 中沒(méi)有發(fā)生變性的 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表達(dá)有高水平的鈣離子結(jié)合蛋白, 提示鈣離子結(jié)合蛋白可調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的易損傷 性。
3 . 氧化應(yīng)激
許多實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明, 在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病中存在氧化應(yīng)激的損害。碳酰蛋白水平 和8 羥-2- 脫氫鳥(niǎo) 呤是組織氧化損傷的重要指標(biāo), 前者在肌萎縮側(cè)索硬化患者腦和脊髓水平高 于對(duì)照組, 后者在散發(fā)型肌萎縮側(cè)索硬化患者額中皮質(zhì)中水平也高。ALS 患者的前角細(xì)胞的硝 化酪氨酸的免疫反應(yīng)性明顯增加, 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中丙二醛加合物水平高于對(duì)照組也是氧化應(yīng)激的 反應(yīng)。另外, 轉(zhuǎn)突變SOD1 基因小鼠細(xì)胞內(nèi)維生素E 水平下降可能是被用于消除自由基, 飲食補(bǔ) 充維生素E 則可延遲起病時(shí)間。也有病理資料表明 ALS 中肯定存在線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常, 但 不像是線粒體的原發(fā)損害, 更可能是繼發(fā)于氧化應(yīng)激后的結(jié)果。 在正常情況下, 機(jī)體產(chǎn)生的少量自由基可被體內(nèi)的自由基清除劑清除。氧化應(yīng)激時(shí)產(chǎn)生有 損害作用的自由基有超氧陰離子(O2 ,H2O2) , 羥自由基(OH) , 脂自由基(RO ,ROO ) , 過(guò)氧亞硝 - - - - 基(ONOO ) 。Dawson 等在原代神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)時(shí), 證實(shí)過(guò)量的一氧化氮(NO) 有助于 Glu 的毒性。 - Ca 2 + 進(jìn)入線粒體功能受損, 產(chǎn)生的O2 等氧自由基增多, 從而OH 增加。突變型SOD1 可使O2 與 - - - NO 的反應(yīng)增快, 生成化學(xué)性質(zhì)更為活潑的ONOO , 其生成ONOO 的速度是SOD1 清除 O2 速度 - - - 的3 倍。
NO 也可與H2O2 反應(yīng)生成ONOO ,ONOO 是比 O2 強(qiáng)得多的氧化物, 可與體內(nèi)包括蛋 - - - 白在內(nèi)的眾多物質(zhì)發(fā)生反應(yīng), 生成硝基化產(chǎn)物。如突變型SOD1 催化ONOO 與酪氨酸殘基(Tyr) - 反應(yīng), 產(chǎn)生硝基酪氨酸(Ntyr) , 可導(dǎo)致神經(jīng)元自行溶解。Ntyr 是體內(nèi)由ONOO 介導(dǎo)的自由基氧化 - 損傷的標(biāo)志物,1999 年Tohgi 等首次在散發(fā)性ALS 活體患者中發(fā)現(xiàn)Ntyr 增高的證據(jù), 從而肯定了 ONOO 在 ALS 發(fā)病機(jī)制中起核心作用。 - 但并不是所有的證據(jù)都認(rèn)為ONOO 在 ALS 的疾病進(jìn)展過(guò)程中起核心作用, 有研究發(fā)現(xiàn)神 - 經(jīng)元型NOS 在SOD1G93A 轉(zhuǎn)基因小鼠中并不涉及疾病的病程, 且服用神經(jīng)元型 NOS 拮抗劑并不 能阻止小鼠的疾病發(fā)展。這說(shuō)明還有其他自由基在 ALS 發(fā)病機(jī)制中也起到重要作用。Hall 等 應(yīng)用TgN(SODI-G93A) GIH 轉(zhuǎn)基因小鼠來(lái)檢測(cè)脂質(zhì)過(guò)氧化對(duì)脊髓的損害作用, 采用 HPLC 檢測(cè)丙 二醛(MDA) 的含量, 發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的含量異常增高, 提示脂質(zhì)過(guò)氧化是疾病進(jìn)程中的一個(gè)重 要方面。由于ALS 患者氧化應(yīng)激產(chǎn)生的自由基增多, 導(dǎo)致各種細(xì)胞毒性, 從而損害運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。
4 . 自身免疫
研究發(fā)現(xiàn) ALS 伴發(fā)免疫相關(guān)性疾病的頻率增加, 自身免疫機(jī)制在ALS 發(fā)生發(fā) 展中的作用引起極大重視。Duarte 等發(fā)現(xiàn),60 %ALS 患者可測(cè)到血清單克隆免疫球蛋白 MoIg , 而 對(duì)照組僅為13 .3 % 。在ALS 患者的血及腦脊液中有抗神經(jīng)元結(jié)構(gòu)成分抗體, 且腦脊液中抗神經(jīng) 元抗體高于血清,ALS 血清對(duì)培養(yǎng)的神經(jīng)元有毒性,ALS 患者的脊髓及皮層運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存在IgG 的C-4 及C-3 的過(guò)量聚集,ALS 血漿中IgG 免疫復(fù)合物增加。Smith 等用 ELISA 法測(cè)定 ALS 患者 血清IgG 對(duì)兔骨骼肌L- 型電壓依賴(lài)性鈣通道的作用, 結(jié)果75 % 的ALS 患者血清IgG 能與兔L- 型 通道蛋白起抗原抗體反應(yīng), 其強(qiáng)度與 ALS 病程進(jìn)程呈正相關(guān)。Kimura 等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),ALS 患者腦脊液的異常表現(xiàn)與血清抗體之間缺乏相關(guān)性, 提示 ALS 是一個(gè)慢性、分離性的鞘內(nèi)低免 疫反應(yīng)。
研究表明,ALS 不僅與體液免疫有關(guān), 而且還有細(xì)胞免疫方面的改變。Engelhardt 等用免疫 組化方法研究27 例 ALS 尸檢的脊髓, 發(fā)現(xiàn)脊髓實(shí)質(zhì)及血管周?chē)蠺 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn), 在變性的皮 質(zhì)脊髓束周?chē)蠺 輔助細(xì)胞, 前角同時(shí)有T 輔助和T 抑制細(xì)胞。另有15 例 ALS 患者的肌肉活 檢中12 例有T 細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn), 尤其在萎縮的肌纖維附近看到CD3 、 CD4 、 OKM+ 1 巨噬 細(xì)胞。此外, 病變組織有 HLA- DR 的表達(dá), 說(shuō)明T 細(xì)胞與巨噬細(xì)胞呈激活狀態(tài), 并與 ALS 肌萎縮 程度有密切聯(lián)系。 動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究也支持以上觀點(diǎn)。Engelhardt 用牛脊髓前角勻漿免疫豚鼠制成實(shí)驗(yàn)性 ALS 模型, 表現(xiàn)為上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元癥狀, 血中測(cè)出高滴度的抗運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元抗體, 脊髓及運(yùn)動(dòng)皮層 可見(jiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)目減少及散在脫髓鞘、神經(jīng)肌肉接頭處及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元胞漿中可見(jiàn)IgG 的存在。 以上證據(jù)提示ALS 是自身免疫性疾病。但免疫機(jī)制的作用仍有一些疑問(wèn), 主要是臨床應(yīng)用 免疫抑制劑、血漿置換等療法,ALS 臨床癥狀無(wú)明顯改善。
5 . 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 20 世紀(jì)80 年代以來(lái), 在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域, 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的研究取得令人矚 目的進(jìn)展。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTF) 是一類(lèi)由靶細(xì)胞提供的特殊多肽或蛋白質(zhì), 主要包括神經(jīng)生長(zhǎng) 因子(NGF) 、睫狀節(jié)神經(jīng)細(xì)胞誘向因子(CNTF) 、腦源性神經(jīng)細(xì)胞誘向因子(BDNF) 、胰島素樣生長(zhǎng) 因子(IGF) 及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGFs) 等。由于NTF 不僅是維持神經(jīng)細(xì)胞功能活動(dòng)的重要物 質(zhì), 而且與神經(jīng)細(xì)胞分化成熟、衰老、死亡等密切相關(guān), 因此, 認(rèn)為 NTF 與 ALS 存在著一定的關(guān) 系。 最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子NGF 是典型的由靶細(xì)胞分化的 NTF, 它能沿軸索逆行至細(xì)胞體, 與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合而發(fā)揮生物效應(yīng)。但研究發(fā)現(xiàn) NGF 對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元沒(méi)有營(yíng)養(yǎng)作用。
目前對(duì) CNTF 的研究較多, 它主要在雪旺細(xì)胞表達(dá),CNTF 能減緩神經(jīng)元死亡的過(guò)程。BDNF 能有效的保 護(hù)因切斷軸索所致的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的減少。IGF 能促使脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的生長(zhǎng),ALS 脊髓的IGF 結(jié)合密度減低。FGF 在神經(jīng)細(xì)胞中的含量豐富, 能促進(jìn)有絲分裂。 最近越來(lái)越多的研究證實(shí)ALS 患者有多種營(yíng)養(yǎng)因子的變化。Duberley 等發(fā)現(xiàn),ALS 患者的 大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的NT-3 、 NT-4 5 和 BDNF 免疫染色密度沒(méi)有明顯變化, 而患者脊髓中 NT-3 和 TrkC 表達(dá)降低。Anand 等則發(fā)現(xiàn), 在患者的脊髓前角而非皮質(zhì)中,CNTF 明顯減少;NGF 水平在皮質(zhì)中降低, 卻在脊髓側(cè)束中增加。
Yamamoto 等報(bào)道了 ALS 患者 GDNFmRNA 水平在脊 髓中增加, 而在肌肉中降低。但 Grundstrom 等則有不同的結(jié)果, 在 ALS 患者的骨骼肌中發(fā)現(xiàn) GD- NFmRNAR 的表達(dá)增加, 認(rèn)為這是失神經(jīng)后的非特異反應(yīng)。Adem 等發(fā)現(xiàn),ALS 患者脊髓中IGF 受 體的免疫反應(yīng)性明顯增加, 提示在 ALS 的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中再生和修復(fù)活躍。Ono 等發(fā)現(xiàn)ALS 頸髓 膨大處CNTF 的表達(dá)減少, 尤其以皮質(zhì)脊髓束明顯, 這可能是 ALS 的特征性變化, 與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 的脫失有關(guān)。
6 . 其他 肌萎縮側(cè)索硬化癥可能還有其他的發(fā)病機(jī)制。環(huán)境因素: 在西太平洋地區(qū)包括 ALS 在內(nèi)的神經(jīng)變性性疾病在三種不同民族和地理分布高發(fā), 提示環(huán)境因素可能是一個(gè)重要的 致病因素。鉛、汞等重金屬中毒可能與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的發(fā)病關(guān)系密切。但目前還不清楚這些現(xiàn) 象是疾病發(fā)生的原發(fā)獨(dú)立事件, 還是繼發(fā)于其他事件的級(jí)聯(lián)樣的表現(xiàn), 仍需進(jìn)一步研究。病毒 學(xué)方面的研究發(fā)現(xiàn),HIV-2 及乙型肝炎病毒感染可能與 MND 的發(fā)病有關(guān)。另外, 一些病毒(HIV、 HTLV1) 感染確實(shí)可以引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的改變。而過(guò)去一直被認(rèn)為有關(guān)的脊髓灰質(zhì)炎病毒感染 現(xiàn)已被證明與 MND 無(wú)關(guān), 對(duì)ALS 神經(jīng)組織的病毒學(xué)和病理學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)有灰髓炎病毒感染 的證據(jù)。
比利時(shí)Leuven 大學(xué)有研究者發(fā)現(xiàn), 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 VEGF 去除后, 鼠發(fā)展成一 個(gè)年齡依賴(lài)型的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化, 肌肉萎縮和運(yùn)動(dòng)能力差等特征, 這與患 ALS 的患者情況相似。 最近部分學(xué)者將多種學(xué)說(shuō)聯(lián)系起來(lái), 認(rèn)為SOD1 基因突變、翻譯過(guò)程異?；蚰承┉h(huán)境因素直接損 傷蛋白造成SOD1 結(jié)構(gòu)變形,Cu 暴露, 作為氧化損傷的催化劑。當(dāng)體內(nèi)自由基達(dá)到一定量時(shí), 環(huán) 氧合酶-2 被激活, 產(chǎn)生前列腺素, 觸發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放谷氨酸, 同時(shí), 抑制星形細(xì)胞或神經(jīng)元 的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取谷氨酸, 細(xì)胞外谷氨酸濃度大幅度增高, 加速Ca 內(nèi)流, 激活NO 合酶, 過(guò)多 2 + 的NO 與超氧離子自由基反應(yīng)生成過(guò)硝酸根。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元神經(jīng)絲輕鏈中最豐富的酪氨酸在過(guò)硝 酸根和Cu 的催化下發(fā)生氧化反應(yīng)生成Ntyr 。神經(jīng)絲結(jié)構(gòu)改變, 軸索運(yùn)動(dòng)障礙, 線粒體功能喪失, 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡。這一觀點(diǎn)在一定程度上符合fALS, 但對(duì)于占 ALS 90 % 以上的SALS 機(jī)理仍不 明確, 有待進(jìn)一步深入研究。
(二) 病理表現(xiàn) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病是一組進(jìn)行性疾病, 病理突出表現(xiàn)是皮質(zhì)延髓束與皮質(zhì)脊髓束的變性, 脊髓 前角細(xì)胞的消失, 以及腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核的損害。皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)的錐體細(xì)胞常呈現(xiàn)部分或完全消 失。錐體束的變性最早出現(xiàn)在脊髓比較低的部分, 病程長(zhǎng)的在高位脊髓與腦干內(nèi)也可見(jiàn)錐體束 的變性, 更長(zhǎng)者甚至在內(nèi)囊或中央白質(zhì)內(nèi)也可見(jiàn)變性。位于下段腦干內(nèi)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核變性, 表 現(xiàn)出神經(jīng)細(xì)胞的消失與膠質(zhì)增生。在某些病例中還可見(jiàn)傳導(dǎo)束發(fā)生變化。 肉眼可見(jiàn)脊髓萎縮變細(xì), 光鏡下脊髓前角細(xì)胞變性脫失, 以頸髓明顯, 胸腰髓次之; 腦干運(yùn) 動(dòng)神經(jīng)核中以舌下神經(jīng)核的變性最為突出, 疑核、三叉神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核、迷走神經(jīng)背核和面神經(jīng)核也 有變性, 動(dòng)眼神經(jīng)核則很少被累及, 可見(jiàn)不同程度的膠質(zhì)增生, 吞噬活動(dòng)不明顯。脊神經(jīng)前根變 細(xì), 軸索斷裂, 髓鞘脫失, 纖維減少。
肌肉呈現(xiàn)失神經(jīng)支配性萎縮, 在亞急性與慢性病例中可見(jiàn)肌肉有神經(jīng)纖維的萌芽, 可能為 神經(jīng)再生的證據(jù)。 綜上所述, 肌萎縮側(cè)索硬化癥的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。SALS 可能為多種因素 參與, 如氨基酸的興奮性神經(jīng)毒性、免疫異常, 染色體22q 的異常基因及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子有關(guān), 而 FALS 的發(fā)病與SOD1 基因突變有關(guān)。每一種學(xué)說(shuō)都有其支持的證據(jù), 但也存在一些難以解釋的 現(xiàn)象。但最終可接受的發(fā)病假說(shuō)必須解釋ALS 的幾個(gè)特征: 中年以后起病, 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的選擇 性受累, 細(xì)胞死亡的途徑, 同時(shí)存在散發(fā)型和遺傳型。當(dāng)前國(guó)內(nèi)外學(xué)者傾向于認(rèn)為,ALS 的發(fā)病 機(jī)理是多因素的, 是在遺傳背景基礎(chǔ)上的氧化損害和興奮性毒性等作用共同損害了運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 元, 主要影響了線粒體和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和功能。隨著分子生物學(xué)、神經(jīng)免疫學(xué)等學(xué)科的發(fā)展, 肌 萎縮側(cè)索硬化癥的病因及發(fā)病機(jī)理必將進(jìn)一步闡明, 并會(huì)為治療提供新思路。
二、中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)
由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病慢性隱匿起病, 目前病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確, 從中醫(yī)學(xué)角度多審證求 因, 或僅論病時(shí)之病因病機(jī)。對(duì)本病病因病機(jī)的研究, 多認(rèn)為以虛為主, 或虛實(shí)夾雜。正如《景 岳全書(shū)·痿證》論述“痿證之義……元?dú)鈹麆t精虛不能灌溉, 血虛不能營(yíng)養(yǎng)者亦不少矣”。根據(jù) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病發(fā)病特點(diǎn)及臨床癥狀, 其病機(jī)表現(xiàn)可有脾胃虛衰、脾腎虧虛、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、陰陽(yáng)俱損 等不同。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病病理主要表現(xiàn)在腦與脊髓, 其解剖結(jié)構(gòu)與中醫(yī)奇經(jīng), 尤其是督脈循行極 為相符。從運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的病理分析, 早在臨床癥狀或脊髓組織學(xué)異常出現(xiàn)前, 即已有脊髓運(yùn) 動(dòng)神經(jīng)元RNA 合成異常。我們認(rèn)為, 奇經(jīng)虧損、八脈失養(yǎng)、絡(luò)脈虛滯存在于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的全過(guò) 程, 貫穿疾病病機(jī)變化始終。同時(shí), 奇經(jīng)虧損又是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病中醫(yī)病理變化的一個(gè)主要證型。 因此, 從奇經(jīng)論治, 結(jié)合五臟分證, 三焦分治, 對(duì)指導(dǎo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的臨床辨證論治更具有實(shí)用價(jià)值。
(一) 脾胃虛衰 由于飲食不節(jié), 或久處濕地, 或思慮過(guò)度, 脾胃受傷。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為本病多因脾胃虛弱而 起, 此為繼承《內(nèi)經(jīng)》“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”之旨。脾為后天之本, 主肌肉及四肢, 脾氣虧虛, 運(yùn)化失常, 脾病不能為胃行其津液, 精微不能輸送, 四肢不能稟水谷精氣, 故肌肉筋骨失于榮養(yǎng)而見(jiàn)四肢痿 軟不用。本病嚴(yán)重時(shí)病機(jī)以中氣不足, 清陽(yáng)下陷為主要病機(jī)。
(二) 肝、脾、腎虧虛 先天稟賦不足, 后天失養(yǎng), 喜怒勞倦, 或房室過(guò)度, 腎陰虧損, 則腦髓衰竭而發(fā)為痿證。本病 之因, 多與肝、脾、腎虧損有關(guān)。根據(jù)肝腎同源及脾腎先后天之關(guān)系, 不少醫(yī)家認(rèn)為本病同時(shí)存 在肝脾腎的虧虛。肝主筋、藏血, 經(jīng)脈之所宗; 脾主肌肉, 為后天之本, 生化之源, 氣血之樞紐; 腎 主骨, 藏精, 五臟六腑之本。命門(mén)火衰, 三焦不化, 肺氣不宣, 陽(yáng)氣不達(dá)而見(jiàn)吞咽麻痹、肌遲腱硬 之證。腎氣虛弱, 水不涵木, 肝血失養(yǎng), 血不濡筋, 而發(fā)為“筋厥”。所以, 筋萎、痿厥、麻痹為本證 之標(biāo), 真陽(yáng)虧損、肝木失調(diào)為本證之本。
(三) 肝風(fēng)內(nèi)動(dòng) 尚爾壽認(rèn)為, 本病初起, 以肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)為主。本病初期即有肌肉跳動(dòng), 不同于痿證而類(lèi)似中醫(yī) 的“肌肉 動(dòng)”, 且中醫(yī)認(rèn)為“風(fēng)性主動(dòng)”“肝主筋”, 因此本病辨證應(yīng)以“風(fēng)”為主, 尤應(yīng)以“肝風(fēng)”為 主, 從肝從風(fēng)論治。眾多因素均可損及肝、脾、腎而致肝腎陰虛, 陰不斂陽(yáng), 陽(yáng)亢而風(fēng)動(dòng); 風(fēng)陽(yáng)煎 灼津液為痰, 風(fēng)痰阻于經(jīng)絡(luò)則氣血運(yùn)行不暢, 筋脈失于榮養(yǎng)而出現(xiàn)肌肉萎縮。脾虛則肝木不榮, 肝氣橫逆也可成肝風(fēng)?？傊? 本病因肝、脾、腎俱虛, 風(fēng)痰阻絡(luò)而發(fā)。曾常春等總結(jié)李任先經(jīng)驗(yàn) 也認(rèn)為以脾腎虧虛為本, 虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)為標(biāo), 并存在血脈不暢之病理因素。
(四) 陰陽(yáng)俱損 多由六淫侵襲, 勞役過(guò)度所誘發(fā)。有人認(rèn)為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病病因?yàn)楸驹獌?nèi)傷, 精血不足, 陽(yáng)氣 衰弱, 陰陽(yáng)俱損, 氣化不及。陽(yáng)不化氣, 陰難成形, 故表現(xiàn)出退行性病變。
(五) 奇經(jīng)虧虛 吳以嶺在挖掘和借鑒傳統(tǒng)中醫(yī)治療痿證的理論和用藥經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上, 提出了從奇經(jīng)論治、五 臟分證、三焦分治的見(jiàn)解, 認(rèn)為奇經(jīng)虧損、八脈失養(yǎng)、絡(luò)氣虛滯是本病病機(jī), 較之單純從臟腑角度 探討, 更能提示病機(jī)實(shí)質(zhì)。并根據(jù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病臨床癥狀和體征分為6 大類(lèi)型: 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 延髓麻痹的呼吸衰竭主要病機(jī)為奇陽(yáng)虧虛, 真氣不足, 鼓動(dòng)無(wú)力, 加之宗氣虛而下陷, 肺失其主 呼吸之功能; 延髓麻痹呼吸困難癥狀主要病機(jī)為真陽(yáng)不足, 清陽(yáng)不升, 濁陰不降, 氣機(jī)乖亂, 肺失 肅降, 胃失和降, 咽門(mén)不利; 肢體僵硬、肌張力高等上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損病機(jī)為奇陽(yáng)虧虛, 脾腎兩 虛, 陽(yáng)虛不能溫煦筋脈, 寒主收引, 遇寒則肢體僵硬, 或奇經(jīng)虧損, 肝腎兩虧, 陰精既虧, 不能濡養(yǎng) 筋脈, 或真元虧虛, 清陽(yáng)不升, 濕熱阻滯, 筋脈不舒; 肌肉萎縮無(wú)力、肌力下降等下運(yùn)動(dòng)神癥狀主 要病機(jī)為奇陽(yáng)虧虛, 奇經(jīng)受損, 腎虧骨弱, 脾虛肌萎, 陽(yáng)失溫煦之力, 精失充髓之功, 陰陽(yáng)并損, 奇 經(jīng)脾腎俱呈虛敗之象; 或伴有口干而渴、手足心熱等癥狀主要病機(jī)為真精虧損, 脾胃津虧, 肺熱 葉焦, 敷布無(wú)力, 胃熱陰虧, 無(wú)津供脾轉(zhuǎn)輸至四肢百骸, 筋脈肌肉, 皆失陰精津液之濡養(yǎng)。 從奇經(jīng)論治, 結(jié)合五臟分證, 三焦分治的治療方法, 既繼承了傳統(tǒng)中醫(yī)的痿證之論, 又未 于成說(shuō), 既吸取了現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的認(rèn)識(shí), 又未受西醫(yī)對(duì)本病以系統(tǒng)分證的局限; 而 是融會(huì)貫通中西醫(yī)認(rèn)識(shí), 突出中醫(yī)特點(diǎn), 使病機(jī)探討與治療更切于臨床實(shí)際。
第二節(jié) 西醫(yī)臨床診斷與治療
一、臨床表現(xiàn)
(一) 癥狀與體征 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的臨床表現(xiàn)主要為皮質(zhì)、脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性的結(jié)果, 根據(jù)發(fā)病部分不同, 各 種類(lèi)型有相應(yīng)的臨床癥狀和體征。
1 . 肌萎縮側(cè)索硬化癥 本病是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病臨床常見(jiàn)的類(lèi)型, 包括上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的損 害, 可分為家族性和散發(fā)性, 但二者臨床表現(xiàn)基本一致。 本病常起病隱襲, 多數(shù)從一側(cè)肢體開(kāi)始, 再發(fā)展為雙側(cè)。首發(fā)癥狀常為手指活動(dòng)不靈活, 精 細(xì)操作不準(zhǔn)確, 握力減退。繼而手部小肌肉萎縮, 骨間肌、蚓狀肌及大小魚(yú)際肌萎縮, 嚴(yán)重時(shí)可 呈“鷹爪手”, 逐步向心發(fā)展至前臂、上臂、肩胛帶肌群, 雙上肢抬舉無(wú)力, 二肩低垂。肌萎縮區(qū)出 現(xiàn)肌肉跳動(dòng), 有些發(fā)作頻繁。雙上肢或同時(shí)或相隔數(shù)月先后出現(xiàn)以上癥狀。下肢癥狀可同時(shí)或 相距一段時(shí)間出現(xiàn), 表現(xiàn)為無(wú)力、僵直、動(dòng)作不協(xié)調(diào), 行走困難, 下樓費(fèi)力, 但多無(wú)肌肉萎縮。神 經(jīng)系統(tǒng)檢查可見(jiàn)雙上肢肌肉萎縮, 肌力減退, 遠(yuǎn)端重于近端, 萎縮側(cè)肌肉可見(jiàn)肌束震顫, 肌張力 不高甚至減退, 但可見(jiàn)肱二頭肌、肱三頭肌腱、橈骨膜反射活躍, 霍夫曼征陽(yáng)性, 下肢肌力減退可 不明顯, 但肌張力多顯著增高, 行走呈痙攣步態(tài), 膝腱、跟腱反射亢進(jìn), 可見(jiàn)髕、踝陣攣, 巴彬斯基 征陽(yáng)性。感覺(jué)系統(tǒng)檢查無(wú)異常。
隨病程發(fā)展, 肌無(wú)力癥狀加重, 蔓延至軀干、頸部, 最后累及面肌及延髓支配肌肉, 表現(xiàn)為延 髓麻痹癥狀, 如構(gòu)音不清、吞咽困難、飲水嗆咳、舌肌萎縮等癥。疾病晚期, 胸鎖乳突肌萎縮, 患 者無(wú)力轉(zhuǎn)頸或抬頭, 呼吸肌、膈肌受累可見(jiàn)呼吸困難、胸悶、咳嗽無(wú)力。一旦發(fā)生感染, 呼吸功能 失代償則需氣管插管或切開(kāi), 呼吸機(jī)維持。最后患者多死于肺部感染、呼吸功能衰竭。
2 . 進(jìn)行性脊肌萎縮癥 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性局限于脊髓前角細(xì)胞, 表現(xiàn)為下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的 癥狀和體征。發(fā)病年齡在20 ～50 歲之間, 多數(shù)在30 歲前后, 男性較多, 隱襲起病, 進(jìn)展緩慢, 約 90 % 的病例首先侵犯脊髓頸膨大, 故首發(fā)癥狀為一側(cè)或雙側(cè)手肌無(wú)力, 大小魚(yú)際肌、骨間肌及蚓 狀肌萎縮, 嚴(yán)重者出現(xiàn)爪形手。再發(fā)展為前臂上臂和肩胛帶肌萎縮。萎縮肌肉可見(jiàn)肌束震顫, 肌張力、腱反射均減弱或消失, 感覺(jué)正常, 錐體束征陰性。
3 . 進(jìn)行性延髓麻痹 首發(fā)癥狀和突出表現(xiàn)為延髓肌肉受累, 單純的進(jìn)行性延髓麻痹是指病 變僅選擇性地累及下部腦運(yùn)動(dòng)核, 這種患者很少見(jiàn), 部分患者可逐漸出現(xiàn)其他部位損害的表現(xiàn), 或發(fā)展為典型的ALS, 故這部分患者被稱(chēng)為延髓性癥狀起病的 ALS。多數(shù)延髓麻痹出現(xiàn)于肌萎 縮側(cè)索硬化癥的晚期, 臨床特征為構(gòu)音不清, 聲音嘶啞, 鼻音重, 飲水返嗆, 吞咽困難, 流涎等。 檢查可見(jiàn)軟腭運(yùn)動(dòng)及咽喉肌無(wú)力, 咽反射消失, 舌肌明顯萎縮, 舌肌束顫似蚯蚓蠕動(dòng)。有時(shí)可有 咀嚼肌和面肌癱瘓及萎縮, 下部面肌受累可致面部表情淡漠、呆板。雙側(cè)皮質(zhì)延髓束病變時(shí), 出 現(xiàn)強(qiáng)哭、強(qiáng)笑、下頜反射與掌頜反射亢進(jìn), 構(gòu)成典型的假性延髓麻痹。出現(xiàn)延髓麻痹癥狀, 病情 發(fā)展迅速, 通常在1 ～2 年因呼吸肌麻痹或繼發(fā)肺部感染而死亡。
4 . 原發(fā)性側(cè)索硬化 比較少見(jiàn), 多于中老年起病, 常首先累及下肢, 出現(xiàn)痙攣性輕截癱, 然 后擴(kuò)展到上肢, 極少數(shù)患者累及皮質(zhì)延髓束, 出現(xiàn)假性延髓麻痹和痙攣性四肢輕癱。檢查可見(jiàn) 肌張力增高, 腱反射亢進(jìn), 巴彬斯基征陽(yáng)性, 下頜反射亢進(jìn), 有強(qiáng)哭強(qiáng)笑, 肌萎縮不明顯, 無(wú)肌束 震顫。晚期可有小便失禁。預(yù)后較好, 多數(shù)患者可持續(xù)良好在10 年以上。
(二) 常見(jiàn)并發(fā)癥 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的并發(fā)癥以肺部感染最為多見(jiàn), 患者多因此而死亡。另外可見(jiàn)四肢遠(yuǎn)端浮 腫, 進(jìn)食引起窒息。肢體癱瘓長(zhǎng)期臥床者可出現(xiàn)褥瘡、泌尿系統(tǒng)感染等。
二、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查
(一) 肌電圖 肌電圖在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的診斷中具有極大的價(jià)值, 較有特征性。肌電圖可見(jiàn)肌肉失神經(jīng)性 變化, 病變處肌肉在靜息狀態(tài)時(shí)可出現(xiàn)束顫電位, 隨意收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位數(shù)目減少, 纖顫和束顫電 位, 肌肉受神經(jīng)再支配引起一個(gè)運(yùn)動(dòng)單位支配的肌纖維數(shù)目增多, 可見(jiàn)運(yùn)動(dòng)單位波幅增高、時(shí)限 延長(zhǎng)、相位增多等表現(xiàn), 前角細(xì)胞損害時(shí)有巨大運(yùn)動(dòng)單元電位。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度一般正常, 隨 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性、神經(jīng)軸索減少, 復(fù)合運(yùn)動(dòng)動(dòng)作電位幅度下降, 低于正常下限20 % , 可能出現(xiàn)傳 導(dǎo)速度減慢。而感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。磁刺激誘發(fā)運(yùn)動(dòng)電位可以診斷錐體系統(tǒng)的電生理異 常。單纖維肌電圖檢查可以用來(lái)研究失神經(jīng)再支配的范圍和程度, 可為判斷肌萎縮側(cè)索硬化發(fā) 展的快慢程度提供幫助。
(二) 腦脊液檢查 腰穿腦脊液壓力正?；蚱? 大多數(shù)ALS 患者腦脊液檢查正常, 只有約33 % 的患者蛋白有 輕度增高, 但超過(guò)0 .75 g L 者少見(jiàn), 免疫球蛋白可能增高。30 % 的患者腦脊液中可發(fā)現(xiàn)抗神經(jīng) 節(jié)苷酯(GM1) 抗體陽(yáng)性。有研究通過(guò)高效液相檢測(cè)發(fā)現(xiàn) ALS 患者腦脊液中興奮性氨基酸如谷 氨酸、門(mén)冬氨酸含量增加。
(三) 神經(jīng)影像學(xué)檢查 CT 和 MRI 檢查可在ALS 患者的大腦和脊髓實(shí)質(zhì)中有一些神經(jīng)系統(tǒng)退化變化的解剖學(xué)改 變。如有些患者脊髓變細(xì), 以腰膨大和頸膨大處較明顯。在T2 加權(quán)和質(zhì)子加權(quán) MRI 檢查上, 出 現(xiàn)沿著皮質(zhì)脊髓束的信號(hào)增高, 對(duì)于 ALS 可能具有一定的特異性。新近有研究發(fā)現(xiàn),ALS 腦核 磁共振檢查的磁共振光譜分析(MRS) 有興奮性天門(mén)冬氨酸波譜的改變, 提示腦內(nèi)神經(jīng)元的變性, 其臨床意義有待探索。另外,CT 和 MRI 可鑒別神經(jīng)系統(tǒng)的其他病變, 如脊髓空洞癥、腫瘤等。
(四) 血液檢查 血常規(guī)檢查正常, 部分患者血清肌酸磷酸激酶輕度增高而其同工酶不高, 免疫功能檢查, 包 括細(xì)胞免疫和體液免疫均可能出現(xiàn)異常。血微量元素可見(jiàn)血銅含量顯著增高, 血鋅、血鎂含量 也均增高, 血鈣有所下降。
(五) 肌肉活檢 肌肉呈現(xiàn)失神經(jīng)支配性肌萎縮的典型病理表現(xiàn), 有助于診斷, 但無(wú)特征性。在亞急性和慢 性病例中可見(jiàn)肌肉內(nèi)有神經(jīng)纖維的萌芽, 可能為神經(jīng)再生的證據(jù)。
三、診斷要點(diǎn)
1 . 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病診斷有以下要點(diǎn), 其各種分型可根據(jù)特點(diǎn)臨床診斷。 (1) 隱襲起病, 緩慢進(jìn)展的上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元性癱瘓; (2) 肌肉萎縮和肌束震顫, 又有腱反射亢進(jìn)和病理反射, 多無(wú)根性疼痛和感覺(jué)障礙; (3) 可能伴有舌肌萎縮、吞咽困難、構(gòu)音障礙等后組顱神經(jīng)損害病征; (4) 肌電圖: 在下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損區(qū), 呈現(xiàn)神經(jīng)元性肌萎縮的表現(xiàn)。
2 . 肌萎縮側(cè)索硬化癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)草案)
(1) 必須有下列神經(jīng)癥狀和體征: ①下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損特征(包括目前臨床表現(xiàn)正常、肌肉 的肌電圖異常) ; ②上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損特征; ③病情逐步發(fā)展。
(2) 根據(jù)上述3 個(gè)特征, 可做以下3 個(gè)程度的診斷 ①肯定 ALS: 全身4 個(gè)區(qū)域(腦、頸、胸、 腰骶神經(jīng)支配區(qū)) 的肌群中,3 個(gè)區(qū)域有上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損的癥狀和體征; ②擬診 ALS: 在2 個(gè)區(qū)域有上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損的癥狀和體征; ③可能ALS: 在1 個(gè)區(qū)域有上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損 的體征, 或在2 ～3 個(gè)區(qū)域有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病損的體征。
(3) 下列依據(jù)支持ALS 診斷: ①1 處或多處肌束震顫; ②肌電圖提示神經(jīng)源性損害; ③運(yùn)動(dòng)和 感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常, 但遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)潛伏期可延長(zhǎng), 波幅低; ④無(wú)傳導(dǎo)阻滯。
(4) ALS 不應(yīng)有下列癥狀和體征: ①感覺(jué)障礙體征; ②明顯括約肌功能障礙; ③視覺(jué)和眼肌運(yùn) 動(dòng)障礙; ④自主神經(jīng)功能障礙; ⑤錐體外系疾病的癥狀和體征; ⑥Alzheimer 病的癥狀和體征; ⑦ 可由其他疾病解釋的類(lèi)ALS 綜合征癥狀和體征。
(5) ALS 需與下列重要疾病鑒別 1) 頸椎病。 2) 脊髓空洞癥。 3) 下列運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元綜合征: ①多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病; ②進(jìn)行性脊肌萎縮癥; ③運(yùn)動(dòng)軸索性周?chē)?神經(jīng)病; ④副瘤性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病; ⑤青年良性遠(yuǎn)端手肌萎縮癥(平山病) ; ⑥脊髓灰質(zhì)炎后遺癥; ⑦其他。
(6) 下列檢查有助于診斷: ①肌電圖檢查, 包括運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和阻滯測(cè)定、胸鎖 乳突肌檢查; ②脊髓和腦干 MRI 檢查; ③肌活檢。
四、鑒別診斷
(一) 頸椎病 脊髓型頸椎病可引起上肢肌萎縮、肌無(wú)力, 同時(shí)可伴有下肢的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元性痙攣性無(wú)力, 有時(shí)也可無(wú)感覺(jué)障礙, 因此需與 ALS 早期鑒別。一般頸椎病常有頸、肩、腕疼痛及客觀感覺(jué)障礙 (呈周?chē)突騻鲗?dǎo)束型) ; 肌萎縮不嚴(yán)重, 只限于某些頸神經(jīng)根所支配的肌肉; 沒(méi)有下頜反射亢進(jìn) 及延髓癥狀; 頸椎 X 線正側(cè)位及斜位攝片可見(jiàn)明顯骨關(guān)節(jié)病變征象。必要時(shí)可作 CT 或 MRI 幫 助診斷。此外, 胸鎖乳突肌肌電圖檢查對(duì)鑒別兩者也有很大幫助, 因胸鎖乳突肌的脊髓支配節(jié) 段為C2 ,3 , 很少超過(guò)C4 , 頸椎病好發(fā)部位在 C4 ,5 以下, 因此胸鎖乳突肌肌電圖檢查在頸椎病為 正常; 在 ALS 異常率極高。
(二) 脊髓(或延髓) 空洞癥 本病可出現(xiàn)肌肉萎縮和延髓癥狀, 但緩慢發(fā)展的典型節(jié)段性分離性感覺(jué)障礙可資鑒別。延 髓空洞癥可出現(xiàn)眼球震顫, 面部感覺(jué)障礙。CT 和 MRI 檢查可明確診斷。
(三) 重癥肌無(wú)力 一般無(wú)明顯肌萎縮, 尤其在早期, 主要為骨骼肌的易疲勞, 癥狀晨輕暮重, 累及延髓支配肌 肉時(shí)也無(wú)舌肌萎縮和纖顫。騰喜龍?jiān)囼?yàn)或新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性, 血中抗乙酰膽堿受體抗體測(cè)定陽(yáng) 性, 肌電圖重復(fù)電刺激檢查衰減現(xiàn)象可幫助診斷。治療應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素多有 效。 (四) 多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病 這是一個(gè)自身免疫性周?chē)窠?jīng)病, 主要損害周?chē)\(yùn)動(dòng)神經(jīng), 臨床上極似運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。目 前, 除癥狀的不對(duì)稱(chēng)性外, 主要的鑒別是肌電圖顯示神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度影響, 尤其是發(fā)現(xiàn)神經(jīng)的 多灶性點(diǎn)狀髓鞘病變。另外患者腦脊液抗神經(jīng)節(jié)苷酯(GM) 抗體的陽(yáng)性率增高。治療上免疫抑 1 制劑常有效, 需長(zhǎng)時(shí)間隨訪可做出鑒別。
(五) 其他 早期ALS 手部小肌肉的萎縮須與正中神經(jīng)或尺神經(jīng)病變?cè)斐傻募∥s相鑒別, 主要的區(qū)別 是前者沒(méi)有感覺(jué)障礙, 且肌肉萎縮與周?chē)窠?jīng)支配范圍不符。進(jìn)行性脊肌萎縮癥與進(jìn)行性肌營(yíng) 養(yǎng)不良癥癥狀相似, 二者肌電圖表現(xiàn)有神經(jīng)源性和肌源性的不同, 后者一般無(wú)肌束震顫, 常有假 性肥大, 肌肉活檢也可做鑒別。良性肌束顫動(dòng)在正常人隨意肌疲勞或處于緊張狀態(tài)時(shí)也可出 現(xiàn), 其顫動(dòng)幅度較為粗大, 大多反復(fù)影響同一肌束, 吸煙及咖啡可加重, 但無(wú)肌無(wú)力和肌萎縮現(xiàn) 象, 肌電圖也無(wú)失神經(jīng)變化, 無(wú)進(jìn)行性加重。
五、治療
由于本病病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確, 針對(duì)以上發(fā)病機(jī)制假說(shuō), 興奮性氨基酸拮抗劑、抗 氧化劑、鈣通道阻滯劑、免疫抑制劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等嘗試用于 ALS 的治療。
(一) 谷氨酸拮抗劑 力如太(riluzole) , 化學(xué)名為2- 氨基(三氟甲氧基) 苯并 唑, 主要藥理作用為通過(guò)抑制突觸前 谷氨酸的釋放, 阻斷興奮性氨基酸受體以及抑制神經(jīng)末梢和神經(jīng)元細(xì)胞體上的電壓依賴(lài)性鈉通 道, 從而對(duì)抗興奮性氨基酸毒性。力如太作為第一個(gè)能延長(zhǎng) ALS 患者生命的藥物,1996 年被美 國(guó)FDA 通過(guò)批準(zhǔn), 成為治療 ALS 的惟一有效新藥, 可延長(zhǎng) ALS 患者生命或推遲患者機(jī)械換氣時(shí) 間, 但未證明其可改善運(yùn)動(dòng)功能、肌力和肌束震顫。但力如太主要可用于輕癥患者的治療, 且價(jià) 格昂貴。成人每次50mg, 每日2 次。加大的劑量并不增效, 卻顯著增加副作用。力如太并不能 治愈ALS, 而且有些患者會(huì)產(chǎn)生很大的副反應(yīng)。力如太慎用于肝功能異常者與腎損者, 禁用于對(duì) 其重度過(guò)敏者、轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常上限3 倍以上的肝病患者、妊娠、哺乳婦女。
主要副作用常見(jiàn)乏 力、惡心、轉(zhuǎn)氨酶升高, 還可出現(xiàn)頭痛、嘔吐、眩暈、心動(dòng)過(guò)速、失眠和口唇麻木。 Gabapentin 在結(jié)構(gòu)上與γ氨基丁酸(GABA) 類(lèi)似, 它通過(guò)抑制支鏈氨基酸轉(zhuǎn)移酶而阻斷谷氨 - 酸的生物合成。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Gabapentin 能延長(zhǎng)家族性肌萎縮側(cè)索硬化(fALS) 轉(zhuǎn)基因小鼠的生存時(shí) 間, 但對(duì)疾病的發(fā)生和發(fā)展并無(wú)影響。在隨后進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn), 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 盡管 Gabapentin 對(duì)模型小鼠有中度療效, 而對(duì) ALS 患者無(wú)效。
(二) 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTFs) 胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF) 、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF) 、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF) 等神經(jīng) 營(yíng)養(yǎng)因子家族在動(dòng)物和體外試驗(yàn)取得一定療效, 但在人體試驗(yàn)中未能取得明顯療效, 可能與給 藥途徑和其代謝快等有關(guān)。
(三) 免疫治療 到目前為止, 試用過(guò)的免疫調(diào)節(jié)治療, 如轉(zhuǎn)移因子、干擾素、環(huán)磷酰胺、硫唑 呤、甲氨蝶 、 皮質(zhì)激素等以及血漿轉(zhuǎn)換、全淋巴照射均未發(fā)現(xiàn)特別療效。多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(MMN) 與 ALS 表 現(xiàn)非常相似, 表現(xiàn)為非對(duì)稱(chēng)性下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元性肌無(wú)力、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯、高滴度抗 GM1 抗體等 三聯(lián)征, 對(duì)免疫治療反應(yīng)良好, 環(huán)磷酰胺通常比強(qiáng)的松效果好, 臨床應(yīng)注意鑒別, 以免延誤治療。
(四) 基因治療和神經(jīng)干細(xì)胞治療 理論上, 隨著分子生物學(xué)的發(fā)展, 用轉(zhuǎn)基因細(xì)胞植入中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以成為 ALS 治療的一 個(gè)方向。在一些動(dòng)物試驗(yàn)中, 將神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通過(guò)轉(zhuǎn)基因進(jìn)入體內(nèi), 取得較好療效, 但存在免疫 反應(yīng)、轉(zhuǎn)基因的量等問(wèn)題。神經(jīng)干細(xì)胞具有多分化潛能, 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可向靶細(xì)胞分化, 但 目前尚未掌握使其分化為成熟運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的技術(shù)。因此, 二者應(yīng)用于臨床還需一定時(shí)間。
(五) 支持治療 應(yīng)用維生素、能量合劑等支持, 必要時(shí)鼻飼以保證患者足夠的營(yíng)養(yǎng)。加強(qiáng)物理治療和支架 應(yīng)用, 防止肢體攣縮畸形。積極預(yù)防感染和治療肺部感染, 出現(xiàn)呼吸困難或窒息時(shí)可行氣管切 開(kāi), 呼吸機(jī)輔助呼吸。
第三節(jié) 中醫(yī)辨證論治
一、辨證要點(diǎn)
運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病起病大多隱襲, 呈進(jìn)展性。臨床表現(xiàn)以肌萎縮、肌無(wú)力、肌跳及延髓麻痹癥狀 為主, 實(shí)驗(yàn)室缺乏客觀檢查, 肌電圖有助于診斷。應(yīng)注意與中風(fēng)后遺癥、痹證等鑒別。中風(fēng)后遺 癥多有高血壓或高血脂病史, 發(fā)病前多有明確的急性中風(fēng)(腦出血、腦梗死或腦血栓形成等) 病 程, 肌肉萎縮多為廢用性。痹證多因風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹, 臨床癥狀可見(jiàn)肌肉萎縮等證, 但 多伴有關(guān)節(jié)腫大畸形, 且有感覺(jué)疼痛、麻痹不仁等。張從正在《儒門(mén)事親》對(duì)風(fēng)、痹、痿、厥四證的 鑒別論述極為精辟, 指出“夫四末之疾, 動(dòng)而或痙者, 為風(fēng); 不仁或痛者, 為痹; 弱而不用者, 為痿; 逆而寒熱者, 為厥, 此其狀未嘗同也, 故其本原, 又復(fù)大異。”
(一) 辨舌脈 脾氣虛弱以舌質(zhì)淡、舌體胖、舌苔薄白或白膩, 脈沉緩為主; 脾腎陽(yáng)虛以舌質(zhì)淡嫩、舌體胖、 舌苔白滑或白膩, 脈象沉遲無(wú)力為主; 肝腎陰虛則見(jiàn)舌質(zhì)紅、舌體瘦小、少苔或無(wú)苔, 脈象弦細(xì) 為主。
(二) 辨病情輕重 輕者僅以一側(cè)肢體萎縮無(wú)力為主, 肌跳少或無(wú), 全身癥狀不明顯, 一般沒(méi)有延髓麻痹癥狀。 重者多全身癥狀重, 消耗明顯, 甚至呈惡病質(zhì)樣表現(xiàn), 呼吸氣短, 肌跳明顯, 延髓麻痹癥狀突出。
(三) 辨常證與變證 常癥肌肉萎縮無(wú)力, 病情發(fā)展平緩, 肌跳增加不明顯, 無(wú)生命危象。變證多見(jiàn)于呼吸衰竭, 常因進(jìn)食嗆咳窒息, 感染后痰涎增多阻塞氣道, 引起呼吸功能衰竭, 呼吸氣短, 喘息不能平臥, 口 唇紫紺, 大汗淋漓, 神情緊張等, 嚴(yán)重者可迅速轉(zhuǎn)變, 出現(xiàn)脫證或閉證而死亡。
二、治療原則
在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的辨證中, 仍主要以本虛立論, 肝脾(胃) 腎諸臟虧損、氣血不足為其主要表 現(xiàn)。但疾病的根本仍在于奇經(jīng)虧損, 八脈失養(yǎng), 絡(luò)氣虛滯, 非單純一臟一腑所能涵括。內(nèi)經(jīng)時(shí)代 即提出了“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”這一痿證的治療原則, 后世用于指導(dǎo)本病的中藥及針灸治療, 取得一 定的療效?！娥粽摗菲┟鞔_提出了所有痿證總的治療原則:“各補(bǔ)其滎而通其俞, 調(diào)其虛實(shí), 和 其順逆, 筋、脈、骨、肉各以其時(shí)受月, 則病已矣”。這一原則不僅適用于針灸治療取穴, 對(duì)于辨證 用藥、飲食調(diào)理, 均有指導(dǎo)意義。但針對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病這一特殊痿證, 以上治則指導(dǎo)臨床治療并 完全符合本病發(fā)病及辨證特點(diǎn)。根據(jù)從奇經(jīng)絡(luò)病論治運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的新理論, 治療本病當(dāng)以 “從奇經(jīng)論治, 結(jié)合五臟分證, 三焦分治”為原則, 扶元起痿、養(yǎng)榮生肌、通暢絡(luò)脈為治療大法, 應(yīng) 貫穿治療始終。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病多遷延日久, 治療用藥時(shí)應(yīng)宗葉天士 “奇經(jīng)為病, 通因一法, 為古 圣賢之定例。”
“大凡絡(luò)虛, 通補(bǔ)最宜”。補(bǔ)益奇經(jīng)的藥物, 當(dāng)重補(bǔ)元陽(yáng)和元?dú)? 用溫和之品, 可重 用血肉有情之物。絡(luò)氣虛滯的藥物治療“當(dāng)以通補(bǔ)入絡(luò)”, 使補(bǔ)中有通。治療奇經(jīng)絡(luò)病必須言補(bǔ) 則寓之以通, 擬通則假之以補(bǔ), 方合陰陽(yáng)開(kāi)闔之理, 正如李時(shí)珍所云 “用補(bǔ)藥必兼瀉邪, 邪去則補(bǔ) 藥得力, 一辟一闔, 此乃玄妙”。
三、辨證治療
運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病屬中醫(yī)痿證范疇, 臨床上以虛證多見(jiàn), 奇經(jīng)虧損, 八脈失養(yǎng), 絡(luò)氣虛滯貫穿疾 病始終。臨床應(yīng)結(jié)合這一病機(jī)特點(diǎn), 靈活辨證施治。根據(jù)本病臨床表現(xiàn)及病機(jī)特點(diǎn), 主要有以 下分型。
(一) 奇經(jīng)虧損, 脾腎兩虛
證候: 肢體痿軟無(wú)力, 肌肉萎縮, 舉頭無(wú)力或頸垂, 畏寒肢冷, 精神疲憊, 飲食不香, 涎唾淋 漓, 腰膝酸軟, 小便清長(zhǎng), 陽(yáng)痿早泄或月經(jīng)失調(diào), 舌淡胖, 凹凸不平, 苔薄白, 脈沉細(xì)。
證候分析: 本病多發(fā)于中老年, 或因久病體弱后, 脾腎兩虛, 脾虛不能運(yùn)化水谷精微榮養(yǎng)肌 肉, 故見(jiàn)肢體痿軟無(wú)力, 肌肉萎縮, 精神疲憊; 脾虛不能攝唾, 腎虛不能固縮, 故見(jiàn)涎唾淋漓, 小便 清長(zhǎng)。奇經(jīng)督脈為一身陽(yáng)脈之統(tǒng)帥, 虧損則見(jiàn)舉頭無(wú)力或頸垂, 畏寒肢冷, 男子則陽(yáng)痿早泄, 女 子則月經(jīng)失調(diào)。舌淡、苔薄、脈沉細(xì)無(wú)力皆為奇經(jīng)虧損、脾腎兩虛之象。
治法: 健脾益腎, 扶元起痿
方藥: 右歸丸合加味金剛丸加減。 人參10 g , 附子6 g, 肉桂6 g, 熟地12 g , 山藥18 g, 杜仲6 g , 山萸肉6 g , 白術(shù)12 g, 菟絲子 12 g , 鹿角霜12 g , 巴戟天12 g , 淫羊藿9 g , 烏梢蛇9 g 。
方解: 方中人參、白術(shù)大補(bǔ)元?dú)? 健脾益氣; 桂附溫腎散寒, 扶助元?dú)? 熟地、山藥、山萸肉滋 陰補(bǔ)腎, 益精填髓, 有陰中求陽(yáng)之妙; 杜仲、菟絲子、巴戟天、淫羊藿溫補(bǔ)腎陽(yáng), 使元陽(yáng)得以歸元。 更用鹿角霜、烏梢蛇血肉有情之品, 不但能溫腎中之陽(yáng), 大補(bǔ)元?dú)? 而且有走行通絡(luò)之功, 使補(bǔ)而 不膩。諸藥合用, 共奏陰陽(yáng)雙補(bǔ), 剛?cè)嵯酀?jì), 健脾益腎, 扶元起痿之功效。 或應(yīng)用肌萎靈膠囊(肌萎靈系列制劑均為河北以嶺醫(yī)院生產(chǎn)) , 口服,1 次6 ～8 粒,1 日3 次, 兒童酌減。肌萎靈注射液,24 ～40 ml , 加入5 % 葡萄糖液或0.9 % 生理鹽水250 ml 中靜滴。1 日1 次,28 天為一療程。功能扶元起萎、養(yǎng)榮生肌, 適用于奇經(jīng)虧損、八脈失養(yǎng)證, 癥見(jiàn)肢體痿軟無(wú) 力、肌肉萎縮、頸項(xiàng)腰脊無(wú)力。
加減: 腰膝酸軟、豎頸困難或垂頭者加桂枝、肉蓯蓉; 兼有濕熱者加石斛、薏苡仁; 肌肉萎縮 明顯者加紫河車(chē)、龜板、鱉甲; 瘀滯明顯者加全蝎、僵蠶、蜈蚣。
(二) 肺腎兩虛, 大氣下陷
證候: 四肢及肋間肌肉萎縮, 呼吸氣短, 不足以息, 或呼吸微弱, 咳嗽無(wú)力, 咳嗽少痰或痰粘 不易咳出, 構(gòu)音不清, 聲間嘶啞, 舌肌萎縮瘦小, 苔薄白, 脈細(xì)弱。常見(jiàn)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病延髓麻痹 出現(xiàn)呼吸衰竭。
證候分析: 久病之后, 肺腎兩虛, 宗氣下陷, 肺虛不能主氣司呼吸, 腎虧不能攝納真氣, 故見(jiàn) 呼吸氣短, 不足以息, 或呼吸微弱。肺腎氣虛, 升降失職, 故見(jiàn)咳嗽無(wú)力或有痰不易咳出。肺氣 不足, 無(wú)氣以行息道, 津液不能上承, 故見(jiàn)構(gòu)音不清, 聲音嘶啞。舌瘦苔白脈細(xì)弱均為肺腎兩虛、 大氣下陷之象。 治法: 補(bǔ)肺益腎, 升補(bǔ)宗氣
方藥: 保元湯合升陷湯加減。 人參10 g , 黃芪18 g , 五味子6 g , 山萸肉6 g , 生地12 g , 麥冬12 g , 知母6 g , 升麻6 g , 柴胡9 g , 白術(shù)12 g, 茯苓6 g , 山藥15 g , 川貝母6 g, 桔梗6 g, 蛤蚧粉2 g(吞服) , 紫河車(chē)2 g(吞服) 。
方解: 方中重用人參、黃芪大補(bǔ)肺氣, 扶助元?dú)? 二藥與白術(shù)、茯苓、山藥合用健脾益氣助運(yùn), 有補(bǔ)土生金之妙。麥冬、知母補(bǔ)肺滋陰, 生地、山萸肉、五味子益腎養(yǎng)陰, 山萸肉與五味子合用還 可攝納腎氣, 以收攝浮散之氣。升麻、柴胡合用, 升陽(yáng)舉陷, 桔梗引藥上升, 有舟楫之用。川貝母 清肺化痰以祛邪扶正。蛤蚧粉、胎盤(pán)為血肉有情之品, 大補(bǔ)肺腎之氣, 以扶助元?dú)? 使宗氣源泉 不竭。諸藥合用, 共奏補(bǔ)肺益腎、升補(bǔ)宗氣之功。 或應(yīng)用肌萎靈1 號(hào)散(5 g 次,2 ～3 次 日) 。功能溫理奇陽(yáng)、升補(bǔ)宗氣, 適用于奇陽(yáng)虧虛、肺 氣失調(diào)、宗氣虛衰證, 癥見(jiàn)呼吸氣短、構(gòu)音不利、甚則胸悶憋氣、呼吸困難、咳痰不出、不能言語(yǔ)、 甚至呼吸衰竭而死亡, 此為本病延髓麻痹的呼吸衰竭癥狀。
加減: 大氣下陷, 呼吸氣促, 不足以續(xù), 或呼吸困難, 有似于喘, 加大生黃芪、人參用量等。倘 若肺氣虛衰, 百脈不能來(lái)朝, 又出現(xiàn)瘀阻經(jīng)絡(luò)之癥, 見(jiàn)有四肢痿廢或麻木不仁、唇紫舌青、脈澀不 利者, 治宜益氣活血, 行瘀通絡(luò), 加桃仁、紅花、赤芍、穿山甲、川芎、三七粉。
(三) 脾胃虛弱, 沖氣上逆
證候: 肢體痿軟無(wú)力, 肌肉萎縮, 少氣懶言, 語(yǔ)音低弱, 咀嚼無(wú)力, 吞咽不利, 飲水嗆咳, 口張 流涎, 食少, 便溏, 腹脹, 舌體嫩淡, 或凹凸不平, 苔薄白或白膩, 脈細(xì)。常見(jiàn)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病延髓 麻痹。
證候分析: 患者先天脾胃虛弱, 或因飲食不節(jié)、勞倦久傷, 而致脾胃虛弱, 運(yùn)化失司, 清氣不 升, 濁氣不降。脾為氣血生化之源, 氣虛不能運(yùn)化散布水谷精微于四肢, 故見(jiàn)肢體痿軟無(wú)力, 肌 肉萎縮。脾氣虛弱, 母病及子, 肺氣不宣, 可見(jiàn)少氣懶言, 語(yǔ)音低弱。胃失和降, 沖氣上逆, 故見(jiàn) 吞咽不利, 飲水嗆咳。脾氣虛, 運(yùn)化失司, 故見(jiàn)咀嚼無(wú)力, 食少便溏。腑氣不降, 可見(jiàn)腹脹。舌淡 苔白脈細(xì)均為脾胃虛弱之象。
治法: 健脾和胃, 平?jīng)_降逆 方藥: 四君子湯合旋覆代赭湯加減。 人參6 g, 黃芪18 g, 白術(shù)12 g, 茯苓6 g , 陳皮6 g , 薏苡仁18 g , 旋覆花9 g(包煎) , 代赭石15 g (先煎) , 大腹皮6 g , 厚樸6 g , 蘇子9 g 。
方解: 方中人參、黃芪大補(bǔ)肺脾之氣, 以健脾胃運(yùn)化受納之功。白術(shù)、茯苓健脾益氣, 除濕助 運(yùn)。陳皮、厚樸、大腹皮理脾氣, 降腑氣, 除脹滿。薏苡仁祛濕助運(yùn), 兼養(yǎng)胃氣。旋覆花苦辛性 溫,“諸花皆升, 旋覆獨(dú)降”, 下氣化痰, 降逆止嗆, 代赫石甘寒質(zhì)重, 降逆下氣, 二者相配合, 共同 起平?jīng)_降逆之功。蘇子降氣止咳, 又能化痰, 與旋覆花同用以達(dá)止嗆咳作用。諸藥合用, 攻補(bǔ)兼 施, 脾胃同治, 共同達(dá)到健脾和胃, 平?jīng)_降逆之功。 或應(yīng)用肌萎靈2 號(hào)散(5g 次,2 ～3 次 日) 。功能溫補(bǔ)奇經(jīng)、宣肺和胃, 適用于奇經(jīng)虧虛、肺失 清肅、胃失和降證, 癥見(jiàn)飲食嗆咳、吞咽不利、甚則咀嚼無(wú)力、吞咽困難, 后期則全無(wú)吞咽動(dòng)作, 致 患者衰竭而死亡, 此為本病延髓麻痹的吞咽困難癥狀。
加減: 方中黃芪用量可大至60 ～90 克, 脾虛兼挾濕熱可加淮山藥、石斛; 兼腎虛可加杜仲, 川 斷; 肌肉震顫可加白芍、鉤藤、龍骨、牡蠣。
(四) 肝腎陰虛, 精虧髓減
證候: 肢體肌肉萎縮, 形體消瘦, 大肉陷下, 筋骨拘攣, 肌肉 動(dòng), 握固無(wú)力, 動(dòng)作益衰, 甚至 步履全廢, 遺精或月經(jīng)失調(diào), 情緒不穩(wěn), 夜眠夢(mèng)多, 大便干結(jié), 舌紅少苔, 舌體萎軟, 薄瘦, 脈沉細(xì)。
證候分析: 本病多發(fā)于中老年,“人年過(guò)四十而陰氣自半”, 或因久病耗傷, 肝腎兩虧, 精血不 足, 四肢筋骨肌肉失養(yǎng), 故見(jiàn)肢體肌肉萎縮, 大肉陷下, 形體消瘦, 握固無(wú)力, 甚至步履全廢。肝 陰虛不能濡養(yǎng), 虛風(fēng)內(nèi)動(dòng), 故見(jiàn)筋骨拘攣, 肌肉 動(dòng)。肝腎兩虧, 精血不旺, 故見(jiàn)男子遺精, 女子 月經(jīng)失調(diào)。肝血不足, 疏泄失職, 腎精虧虛, 腦神不用, 魂魄不藏, 故見(jiàn)情緒不穩(wěn), 夜眠夢(mèng)多。舌 紅瘦少苔脈沉細(xì)皆為肝腎陰虛, 精虧髓減之象。 治法: 滋補(bǔ)肝腎、益精填髓、濡養(yǎng)筋脈。
方藥: 左歸丸合虎潛丸加減。 熟地15 g, 山藥15 g , 山萸肉6 g , 菟絲子6 g, 當(dāng)歸9 g, 白芍12 g, 黃精18 g, 桑椹12 g , 雞血藤 15 g , 牛膝12 g , 龜板15 g(先煎) , 紫河車(chē)2 g(吞服) , 鎖陽(yáng)12 g 。
方解: 方中重用熟地滋腎益精, 以填真陰; 山萸肉養(yǎng)肝滋陰, 益精填髓; 山藥補(bǔ)脾益陰, 滋腎 固精, 黃精、桑椹與三藥合用, 加重滋補(bǔ)肝腎, 益精填髓之功。菟絲子、牛膝益肝腎, 強(qiáng)腰膝, 健筋 骨。當(dāng)歸、白芍合用補(bǔ)血滋陰, 養(yǎng)陰舒筋。當(dāng)歸與雞血藤合用又可活血通絡(luò), 濡養(yǎng)筋脈。龜板、 紫河車(chē)為血肉有情之品, 峻補(bǔ)精髓, 鎖陽(yáng)壯腎陽(yáng), 有陽(yáng)中求陰之義。諸藥合用, 共奏滋陰補(bǔ)腎, 養(yǎng) 肝舒筋, 填精益髓, 濡養(yǎng)筋脈之效。 或用肌萎靈3 號(hào)散(5 g 次,2 ～3 次 日) 。功能滋補(bǔ)肝腎、濡養(yǎng)筋脈, 適用于奇經(jīng)虧損、肝腎 兩虧證, 癥見(jiàn)肌體僵硬、肌束震顫、肌張力增高, 病理反射陽(yáng)性, 或見(jiàn)臏陣攣、踝陣攣, 行走困難, 痙攣步態(tài), 或有肌肉抽掣, 甚則不能行走。 或用肌萎靈6 號(hào)散(5 g 次,2 ～3 次 日) 功能滋補(bǔ)奇經(jīng), 清熱養(yǎng)陰, 適用于奇經(jīng)虧損, 陰虛內(nèi) 熱證, 癥見(jiàn)口干舌燥, 干咳無(wú)痰, 煩渴汗出, 手足心熱, 溲赤便秘, 皮膚干燥, 舌紅少苔, 脈細(xì)數(shù)等 癥。
加減: 肌肉跳動(dòng)明顯者加重白芍用量, 再加柴胡、桑椹子; 大便秘結(jié)可加枳實(shí)、瓜蔞仁、胡麻 仁; 咳痰無(wú)力可加桔梗、升麻、柴胡。
(五) 濕熱瘀阻, 筋脈不舒
證候: 四肢痿軟, 身體困重, 口干口苦, 胸痞脘悶, 手足煩熱, 步履艱難, 肢體僵硬, 肌張力增 高, 腱反射活躍, 小便黃赤或澀痛, 舌紅, 苔黃膩, 脈滑數(shù)
證候分析: 素體脾胃虛弱, 濕邪內(nèi)生, 郁久化熱, 或攝生不慎, 感受濕熱浸淫, 脾虛濕困, 故見(jiàn) 四肢痿軟, 身體困重。脾虛不能健運(yùn), 無(wú)力布散津液上承, 故見(jiàn)口干口苦。濕熱困阻, 氣機(jī)不暢, 故見(jiàn)胸痞脘悶。“濕熱不攘, 大筋軟短, 小筋弛長(zhǎng), 軟短為拘, 弛長(zhǎng)為痿”, 故可見(jiàn)步履艱難, 肢體 僵硬, 肌張力增高, 腱反射活躍。濕熱困阻, 手足煩熱, 小便黃赤或澀痛。舌紅、苔黃膩、脈滑數(shù) 均為濕熱瘀阻之象。
治法: 清熱祛濕, 活血通絡(luò)。
方藥: 四妙散合三仁湯加減。 蒼術(shù)9 g , 白術(shù)12 g , 黃柏6 g , 川牛膝12 g , 藿香18 g , 菖蒲10 g , 白蔻仁12 g , 薏苡仁18 g , 滑石 6 g , 黃芩6 g , 忍冬藤18 g 。
方解: 方中合用蒼術(shù)、白術(shù), 一燥濕一健脾, 共達(dá)濕去脾健, 脾旺濕除之功效。藿香、白蔻仁 芳香化濕, 宣暢氣機(jī)。黃柏、黃芩寒以勝熱, 苦以燥濕, 合用以祛上下二焦?jié)駸?。薏苡仁、滑石?淡性寒, 利濕清熱, 疏導(dǎo)下焦, 給邪以出路, 使?jié)駸釓男”愣觥］牌鸦钛? 川牛膝不僅可壯腰 膝、健筋骨, 還有活血之功。忍冬藤清熱活血, 藤以通絡(luò)。諸藥合用, 共奏濕去熱清, 活血通絡(luò)之 功。 或用肌萎靈4 號(hào)散(5 g 次,2 ～3 次 日) 。功能調(diào)理奇經(jīng)、清化濕熱, 適用于奇經(jīng)功能失調(diào)、 濕熱浸淫證, 癥見(jiàn)肌萎無(wú)力、抽掣僵硬, 或痿軟無(wú)力, 手足熱而汗出, 口苦溲黃, 舌紅苔黃膩, 脈滑 數(shù)。
加減: 熱甚者, 可去蒼術(shù), 加麥冬、玄參、知母; 肢體麻木、關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)不利, 可加姜黃、赤芍、桃 仁、紅花以活血通絡(luò), 祛痰通絡(luò)藥加白芥子等。痰熱瘀結(jié)者, 酌加清熱化痰祛瘀通絡(luò)藥, 膽星、竹 茹、川貝、丹皮、郁金、丹參、地龍、全蝎、地鱉蟲(chóng)等。
(六) 氣血虧虛, 肌腠失榮
證候: 全身消瘦, 面色蒼白或萎黃, 肌力下降, 肢體萎軟, 肌張力減低, 腱反射減弱或消失, 身 體困重, 納少脘悶, 伸舌無(wú)力或伸舌不出, 舌質(zhì)淡, 苔白, 脈細(xì)弱。
證候分析: 久病大病之后, 氣血耗傷, 肌腠失于榮養(yǎng), 可見(jiàn)全身消瘦, 面色失華。氣血虧虛, 肢體筋脈失濡, 故肌力下降, 肢體萎軟, 肌張力減低, 腱反射減弱或消失。脾為氣血生化之源, 氣 血不足, 脾氣必虛, 濕邪困阻, 故見(jiàn)納少脘悶, 身體困重。舌質(zhì)淡苔白脈細(xì)弱均為氣血虧虛之象。 治法: 益氣起痿, 養(yǎng)榮生肌。
方藥: 八珍湯或十全大補(bǔ)湯加減。 人參9 g, 黃芪18 g , 白術(shù)12 g , 茯苓6 g, 熟地黃12 g , 山萸肉6 g, 當(dāng)歸12 g , 白芍18 g, 川芎9 g , 丹參15 g , 阿膠6 g(烊化) , 枸杞子12 g 。
方解: 方中人參與熟地相配, 前者大補(bǔ)元?dú)? 后者味厚養(yǎng)血, 合用氣血雙補(bǔ)。白術(shù)、茯苓健脾 滲濕, 協(xié)助人參益氣補(bǔ)脾。黃芪助人參大補(bǔ)肺脾之氣。當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血和營(yíng), 助熟地補(bǔ)益陰血。 川芎活血行氣, 使補(bǔ)而不滯。一味丹參, 功同四物, 補(bǔ)血活血。阿膠、枸杞子滋陰養(yǎng)血。諸藥合 用, 共奏氣血雙補(bǔ), 榮養(yǎng)肌腠之效。 或用肌萎靈5 號(hào)散(5 g 次,2 ～3 次 日) 。功能溫補(bǔ)脾腎、養(yǎng)榮生肌, 適用于奇陽(yáng)虧虛、脾腎 虛損證, 癥見(jiàn)肌肉萎縮無(wú)力、肌力下降、上肢不能抬舉、下肢不能站立, 甚則肌力全無(wú)、痿軟癱瘓 于床、久臥不起、畏寒肢冷。
加減: 失眠夢(mèng)多, 頭暈?zāi)垦? 加龍眼肉、酸棗仁、合歡皮; 肌跳明顯, 情緒不穩(wěn), 易怒, 加龍骨、 牡蠣、合歡皮、琥珀粉等。
四、其他治療
(一) 專(zhuān)方專(zhuān)藥
1 . 益髓湯 藥物由黨參、白術(shù)、黃芪、甘草、熟地、補(bǔ)骨脂、菟絲子、牛膝、川斷、枸杞子、當(dāng)歸、 白芍、雞血藤、龜甲、鹿角霜、黃柏、知母組成。 2 . 復(fù)肌寧片 由天麻、全蝎、蜈蚣等組成,5 片 次,3 次 日。
3 . 補(bǔ)肝強(qiáng)肌湯 由膽星、菖蒲、伸筋草、黃芪、杜仲等組成, 隨癥加減服用,1 劑 日,3 個(gè)月為 1 療程。
4 . 地黃飲子加減 熟干地黃去心25 g, 巴戟天去心12 g, 山茱萸15 g , 石斛12 g, 肉蓯蓉酒浸 焙干12 g, 制附子6 g , 五味子15g, 官桂9 g , 白茯苓15 g, 麥冬去心15 g , 菖蒲12 g, 遠(yuǎn)志去心15 g , 薄荷3 g 。加水浸1 小時(shí)左右, 文火慢煎沸騰后30 分鐘, 約煎藥汁200 ml , 接下來(lái)再煎上藥取汁 200 ml ,2 次混均分用, 早晚各1 次,75 天為1 個(gè)療程, 連續(xù)治療3 個(gè)療程, 同時(shí)注意保持思想樂(lè) 觀, 勿食辛辣刺激之品, 堅(jiān)持完成康復(fù)作業(yè), 預(yù)防感冒。
(二) 針灸
1 . 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 選用4 組穴位。①百會(huì)、脾俞、命門(mén)、太溪; ②膻中、關(guān)元、氣海、三陰交; ③大椎、曲池、外關(guān)、合谷、足三里; ④風(fēng)池、手三里、內(nèi)關(guān)、陽(yáng)陵泉、太沖。每次選1 組穴, 采用燒 山火手法。
2 . 針灸辨證取穴 培補(bǔ)后天, 健脾胃, 益肝腎, 上肢痿軟不用者, 取肩骨禺透臂 、曲池透少 海; 下肢痿軟不用者, 取髀關(guān)、梁丘、陰陵泉透陽(yáng)陵泉、環(huán)跳、豐隆、解溪; 脾氣虧虛配脾俞、胃俞、 足三里、陰陵泉等; 肝腎陰虛配肝俞、腎俞、三陰交、太溪等; 脾腎陽(yáng)虛配命門(mén)(灸) 、腎俞(灸) 、胃 俞(灸) 、行間等, 取得較好療效。
3 . 進(jìn)行性延髓麻痹 取內(nèi)關(guān)、人中、上星、百會(huì)、印堂、風(fēng)池、完骨、天柱、翳風(fēng)、廉泉, 頭針運(yùn) 動(dòng)區(qū)下2 5 。操作: 人中施雀啄瀉法, 以眼球濕潤(rùn)為度; 內(nèi)關(guān)施提插捻轉(zhuǎn)瀉法; 印堂施捻轉(zhuǎn)瀉法; 上星透百會(huì)施捻轉(zhuǎn)平補(bǔ)平瀉法; 風(fēng)池、完骨、天柱、翳風(fēng)均向喉結(jié)方向刺入2 .5 寸, 施捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法; 廉泉施提插瀉法; 頭針運(yùn)動(dòng)區(qū)下2 5 施捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法。以上各穴均施術(shù)1 min, 留針20 min, 每日針刺 2 次,1 個(gè)月為1 療程, 療程間休息3 天。 有延髓麻痹癥狀者選風(fēng)池、啞門(mén)、金津、玉液、上下廉泉、天突、合谷、足三里、豐隆。手法: 以 補(bǔ)瀉相結(jié)合。
(三) 大灸 華佗夾脊穴大灸適用于奇陽(yáng)虧虛證。
1 . 原理 大灸療法系專(zhuān)科創(chuàng)制的一種特殊隔藥餅灸法。機(jī)理在于通過(guò)藥物滲透, 溫?zé)嵝?應(yīng), 結(jié)合特定的經(jīng)穴選擇(督脈等) , 宗承“扶元起萎, 養(yǎng)榮生肌”的治療大法, 臨床運(yùn)用于肌萎縮 患者的治療, 取得了良好的效果。
2 . 藥物組成 附子、桂枝、桑枝、伸筋草、透骨草、生黃芪等藥物等量制成藥粉, 用陳醋、蜂 蜜, 加入促滲劑調(diào)和制成10 cm×6 cm×2 cm 的中藥餅。 3 . 治療方法 將制成藥餅自頸椎至骶椎沿督脈順序排列, 另將純艾絨捏緊成長(zhǎng)條狀, 縱向 置于藥餅中央, 點(diǎn)燃實(shí)施灸法30 ～40 min; 若起灸泡, 可用注射器抽吸后涂以龍膽紫溶液。
4 . 療程 本療法配合內(nèi)科療法進(jìn)行, 每周2 次,3 個(gè)月為一療程。
(四) 埋線療法 滋益先天, 主穴為關(guān)元、氣海、脾俞、肝俞; 配穴為腎俞、胃俞及病變侵犯相應(yīng)節(jié)段之華佗夾 脊穴。每次選主穴1 ～2 穴, 配穴1 ～2 穴。
(五) 穴位注射 用黃芪注射液2 ml 注射足三里穴, 隔日1 次。
(六) 推拿 用點(diǎn)任脈、緩摩脘腹手法, 患者取仰臥位, 醫(yī)者以拇指沿任脈自上向下施一指彈推法, 反復(fù) 數(shù)遍; 再以手掌以摩法順時(shí)針緩摩患者脘腹部連續(xù)5 天, 停2 天后, 再作第2 個(gè)療程。 第四節(jié) 預(yù)后與調(diào)護(hù) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病多隱匿起病, 呈進(jìn)行性加重。其中最常見(jiàn)的肌萎縮側(cè)索硬化癥的生存期一般 為半年到15 年不等, 平均為3 年左右。5 年的存活率為20 % ～40 % ,10 年存活率為8 % ～13 % 。 常因延髓麻痹, 吞咽困難, 或合并肺部感染致呼吸功能衰竭而死亡。影響預(yù)后的因素很多, 提示 ALS 患者的預(yù)后較好有以下因素: 發(fā)病年齡較早(小于35 ～40 歲) ; 以脊髓癥狀(臂或腿) 起病; 單 獨(dú)為進(jìn)行性肌肉萎縮或原發(fā)性側(cè)索硬化; 無(wú)家族史; 無(wú)肺功能障礙; 肌電圖的CAMP 正常, 重復(fù) 電刺激運(yùn)動(dòng)單位電位波幅無(wú)衰減; 發(fā)病到診斷的間期很長(zhǎng), 病程長(zhǎng)于3 年以上; 肌束顫動(dòng)分布局 限; 血清 Cl 水平正常等。 - 由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病發(fā)生的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確, 因此是一類(lèi)較難預(yù)防的疾病。對(duì)于患 者應(yīng)注意生活、飲食和精神調(diào)理。注意勞逸結(jié)合?；颊邞?yīng)起居有時(shí), 適當(dāng)鍛煉身體, 增強(qiáng)體質(zhì), 但忌強(qiáng)行性功能鍛煉。
嚴(yán)格預(yù)防感冒及胃腸炎等各種感染, 否則會(huì)致使病情加重, 病程延長(zhǎng), 特 別是有延髓麻痹的患者, 易并發(fā)肺部感染, 預(yù)后不良, 如治療不及時(shí), 常會(huì)危及生命。避免各種 外傷及慢性金屬中毒的可能。在飲食上, 要合理調(diào)配飲食結(jié)構(gòu)。肌萎縮患者需要高蛋白、高能 量飲食補(bǔ)充, 以提供神經(jīng)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞重建所必需的物質(zhì), 增強(qiáng)肌力, 增長(zhǎng)肌肉。早期采用 高蛋白、富含維生素、磷脂和微量元素的食物。中晚期患者以高蛋白、高營(yíng)養(yǎng)、富含能量飲食為 主, 并采用少食多餐方式以維護(hù)患者營(yíng)養(yǎng)及水電解質(zhì)的平衡; 同時(shí)注意宜進(jìn)食清淡稀軟易于消 化的食物, 忌食油膩生冷黏滯食品, 進(jìn)食宜慢, 防止嗆咳, 避免食物引起窒息或吸入性肺炎。
從 精神上, 要明確認(rèn)識(shí)疾病, 保持樂(lè)觀心態(tài), 樹(shù)立戰(zhàn)勝疾病的信心。由于本病病程較長(zhǎng), 肌肉萎縮 無(wú)力嚴(yán)重影響生活、工作, 給患者造成極大的精神壓力, 目前尚無(wú)特效治療方法和藥物。較強(qiáng)烈 的長(zhǎng)期或反復(fù)精神緊張、焦慮、煩躁、悲觀等情緒變化, 可使大腦皮質(zhì)興奮和抑制過(guò)程的平衡失 調(diào), 使肌跳加重, 肌萎縮發(fā)展。因此要避免悲觀失望情緒, 而應(yīng)樂(lè)觀積極地接受現(xiàn)實(shí), 配合治療, 延緩病情發(fā)展, 提高生存質(zhì)量。
附: 從絡(luò)病論治研究進(jìn)展
(一) 從奇經(jīng)絡(luò)脈論治 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病根據(jù)臨床表現(xiàn)屬中醫(yī)痿證范疇, 但痿證并未包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的延髓麻痹癥 狀如構(gòu)音不清、吞咽困難、飲食嗆咳、呼吸困難等。因此, 用傳統(tǒng)痿證理論指導(dǎo)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的 治療臨床療效不理想。根據(jù)本病的發(fā)病特點(diǎn)及表現(xiàn), 認(rèn)為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病病位在奇經(jīng), 表現(xiàn)在絡(luò) 脈。奇經(jīng)與絡(luò)脈關(guān)系密切, 生理功能與病理變化相互影響, 二者治療上常相通, 通絡(luò)兼入奇經(jīng)。 痿證與奇經(jīng)、絡(luò)脈的關(guān)系密切。奇經(jīng)在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病發(fā)病中的作用, 如《素問(wèn)·痿證》中言 “治痿者獨(dú)取陽(yáng)明何也? …陽(yáng)明者, 五臟六腑之海, 主潤(rùn)宗筋, 宗筋主束骨而利機(jī)關(guān)也。沖脈者, 經(jīng)脈之海也, 主滲灌溪谷, 與陽(yáng)明合于宗筋, 陰陽(yáng)扌蔥宗筋之會(huì), ……皆屬于帶脈而絡(luò)于督脈, 故陽(yáng) 明虛則宗筋縱, 帶脈不引, 故足痿不用也。”指出痿證發(fā)生與奇經(jīng)之沖、督、帶脈密切相關(guān)?！端貑?wèn) ·八正神明論》云:“月始生, 則血?dú)馐季? 衛(wèi)氣始行; 月郭滿, 則血?dú)鈱?shí), 肌肉堅(jiān); 月郭空, 則肌肉 減, 經(jīng)絡(luò)虛, 衛(wèi)氣去, 形獨(dú)居。是以因天時(shí)而調(diào)血?dú)庖病?#8221;可見(jiàn)痿證的肌肉萎縮與經(jīng)絡(luò)虛有關(guān)。 《清代名醫(yī)醫(yī)話精華·徐玉臺(tái)》有“筋痿、骨痿, 皆屬奇經(jīng)絡(luò)病”之語(yǔ), 更明確指出痿證, 尤其是筋 痿、骨痿是奇經(jīng)絡(luò)脈病變。
1 . 奇經(jīng)絡(luò)脈關(guān)系密切 奇經(jīng)和絡(luò)脈均是中醫(yī)學(xué)經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的重要組成部分, 奇經(jīng)與絡(luò)脈關(guān)系 密切。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中就提出了“奇絡(luò)”一詞, 并在診治疾病中奇絡(luò)并重。對(duì)于奇絡(luò) 二者之間關(guān)系的探討, 在理論與臨床應(yīng)用中均具有實(shí)際價(jià)值, 尤其應(yīng)用于一些疑難疾病的辨證 與治療中, 常能獨(dú)辟蹊徑, 出奇制勝。
(1) 奇絡(luò)的循行分布有別于十二正經(jīng): 十二正經(jīng)是人體的重要經(jīng)脈, 是經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的重要組成 部分, 奇經(jīng)和絡(luò)脈的循行分布均與十二正經(jīng)不同。“奇經(jīng)八脈”這一名稱(chēng)最早見(jiàn)于《難經(jīng)》, 包括 督脈、任脈、沖脈、帶脈、陰維脈, 陽(yáng)維脈, 陰蹺脈、陽(yáng)蹺脈。奇經(jīng)既不直屬臟腑, 又無(wú)表里配合關(guān) 系, 除督任二脈外, 無(wú)固定穴位,“別道奇行”, 故稱(chēng)為“奇經(jīng)”。奇經(jīng)的循行與十二正經(jīng)有別, 但多 從正經(jīng)分出, 又通過(guò)交會(huì)穴與十二正經(jīng)各經(jīng)間有溝通和聯(lián)絡(luò)。絡(luò)脈循行上雖還是沿經(jīng)散布, 但 是在十二經(jīng)脈基礎(chǔ)上分支出來(lái)十二絡(luò), 又另合督脈、任脈、脾之大絡(luò)三絡(luò), 合稱(chēng)十五絡(luò)脈。另外 還根據(jù)大小不同級(jí)別分為大絡(luò)、系絡(luò)、纏絡(luò)、孫絡(luò)、浮絡(luò)等, 相互聯(lián)系, 構(gòu)成了絡(luò)脈如環(huán)無(wú)端, 流注 不已的循環(huán)回路。“經(jīng)脈為里, 支而橫者為絡(luò), 絡(luò)之別者為孫絡(luò)”《靈樞·脈度》) 。有人則以奇經(jīng) (八脈為絡(luò),《靈樞·經(jīng)脈篇》列十二經(jīng)別外, 以任脈之尾翳, 督脈之長(zhǎng)強(qiáng), 脾之大絡(luò)之大包, 合為十 五絡(luò)。除督任二脈明確歸于士五絡(luò)外, 其他奇經(jīng)也有以絡(luò)命名。如《難經(jīng)·二十七難》曰“此絡(luò)脈 滿溢”?；首⒃?“或曰:‘此絡(luò)脈’三字, 越人正指奇經(jīng)而言也。” 沖脈與少陰經(jīng)通過(guò)絡(luò)脈聯(lián) 系,《靈樞·逆順?lè)适荨氛f(shuō)“其上者, 出于頏顙”“其下者, 注少陰之大絡(luò)”。如陰蹺、陰蹺脈從足少 陰、足太陽(yáng)經(jīng)分出, 本身就可稱(chēng)做絡(luò)。如《難經(jīng)·二十六難》指出:“陽(yáng)絡(luò)者, 陽(yáng)蹺之絡(luò)也; 陰絡(luò)者, 陰蹺之絡(luò)也”。可見(jiàn), 奇經(jīng)與絡(luò)脈的循行分布不但有別于十二正經(jīng), 對(duì)十二正經(jīng)起溝通聯(lián)系作 用, 二者之間還相互聯(lián)系。
(2) 奇絡(luò)的生理功能密切十二正經(jīng)聯(lián)系: 絡(luò)脈與奇經(jīng)八脈在循行有別于十二正經(jīng), 但在生理 功能上則均彌補(bǔ)了十二正經(jīng)之間聯(lián)系的不足。奇經(jīng)八脈有別于正經(jīng), 沖任督帶主要行于軀干, 沖脈通行十二經(jīng), 任脈任受陰經(jīng), 督脈督率陽(yáng)經(jīng),“陽(yáng)維維于陽(yáng)”“陰維維于陰”“帶脈狀如束帶, 所 以總約諸脈也”。奇經(jīng)密切了十二正經(jīng)的聯(lián)系, 對(duì)十二經(jīng)氣血陰陽(yáng)均有調(diào)節(jié)作用。如“陽(yáng)維主一 身之表, 陰維主一身之里, 以乾坤言也; 陽(yáng)蹺主一身左右之陽(yáng), 陰蹺主一身左右之陰, 以東西言 也; 督脈主身后之陽(yáng), 任沖脈主身前之陰, 以南北言也; 帶脈橫束諸脈, 以六合言也。”李時(shí)珍明確 提出奇經(jīng)八脈的功能:“其流溢之氣, 入于奇經(jīng), 轉(zhuǎn)相灌溉, 內(nèi)溫臟腑, 外濡腠理。”奇經(jīng)八脈將作 用性質(zhì)相同的經(jīng)組合在一起, 并有統(tǒng)率和主導(dǎo)作用。絡(luò)脈之分布呈網(wǎng)狀、樹(shù)狀, 絡(luò)脈不僅循行于 體表肌膚之間, 還潛行于人體深部五臟六腑, 形成布滿全身的一個(gè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。絡(luò)脈的主要生理 功能就是加強(qiáng)了十二經(jīng)脈之間的聯(lián)系。絡(luò)脈行于正經(jīng)之間, 起貫通營(yíng)衛(wèi)、環(huán)流經(jīng)氣、滲灌氣血、 互化津血的作用, 有如河流之支流。奇經(jīng)聯(lián)絡(luò)各經(jīng)脈, 可以說(shuō)同時(shí)又兼有絡(luò)脈的作用。但奇經(jīng) 八脈對(duì)十二經(jīng)氣血的調(diào)節(jié)作用, 有別于絡(luò)脈。八脈與十二正經(jīng)的關(guān)系, 有如湖泊之與河流。待 正經(jīng)氣血滿溢時(shí), 則流注于八脈, 蓄以備用。《難經(jīng)·二十八難》云“而人脈隆盛, 入于八脈, 而不 環(huán)周”?？傊? 奇經(jīng)與絡(luò)脈在生理功能上均密切了十二正經(jīng)的聯(lián)系, 對(duì)經(jīng)脈氣血有蓄溢調(diào)節(jié)的作 用。 (3) 奇絡(luò)在病理機(jī)制上相互影響: 由于奇經(jīng)與絡(luò)脈在生理功能上的密切聯(lián)系, 在病理上二者 相互影響, 出現(xiàn)奇絡(luò)同病。奇經(jīng)八脈和絡(luò)脈的密切聯(lián)系在正經(jīng)發(fā)病中具有一定的作用。如《素 問(wèn)·痿論》中指出“陽(yáng)明為之長(zhǎng), 此皆屬帶脈而絡(luò)于督脈, 故陽(yáng)明虛則宗筋縱, 帶脈不引, 故足痿不 用也”?？梢?jiàn), 痿證發(fā)病中, 奇經(jīng)絡(luò)脈均隨正經(jīng)氣血虛少而虧虛, 且正經(jīng)累及奇經(jīng)則與絡(luò)脈有關(guān)。 有如江河干流虧虛, 則湖泊支流隨之枯竭, 湖泊之變常通過(guò)支流變化而致。葉天士在《臨證指南 醫(yī)案》中論述許多疑難病時(shí), 也強(qiáng)調(diào)奇經(jīng)與絡(luò)病在病理機(jī)制上的相互影響。如在論久痢患者時(shí) 認(rèn)為“由臟腑絡(luò)傷, 已及奇經(jīng)”?！镀娼?jīng)八脈考》也有奇絡(luò)同病的論述:“陰蹺為病, 陰急則陰厥脛 直, 五絡(luò)不通”。臨床上, 也?？梢?jiàn)奇經(jīng)病變累及絡(luò)脈病變, 最后導(dǎo)致奇絡(luò)同病的情況。如脊髓 空洞癥病位在脊髓中, 其病之根本在奇經(jīng)督脈虧虛, 而臨床癥狀則為四肢末端感覺(jué)的麻木、肌肉 萎縮、痛溫覺(jué)分離, 表現(xiàn)為絡(luò)脈病變的特征。
(4) 奇絡(luò)在治療上常相互并重: 奇經(jīng)與絡(luò)脈生理功能和病理變化關(guān)系密切, 一些疑難疾病應(yīng) 當(dāng)奇絡(luò)并治。一方面, 治療奇經(jīng)病, 古人常從絡(luò)脈入手。如《靈樞》中就有奇經(jīng)病時(shí)從刺血絡(luò)出 血治療。葉天士曾明確提出治奇經(jīng)與治絡(luò)病的相互關(guān)系, 是奇絡(luò)并治的先驅(qū)。他認(rèn)為八脈既為 經(jīng), 又為絡(luò)。葉氏云“通絡(luò)兼入奇經(jīng)”, 代表用藥為鹿角, 既可溫陽(yáng)通督, 又可活血通絡(luò)。“病在奇 經(jīng), 以辛香治絡(luò)”。“奇脈之結(jié)實(shí)者, 古人必用苦辛和芳香, 以通脈絡(luò); 其虛者, 必辛甘溫補(bǔ), 佐以 流行脈絡(luò), 務(wù)在氣血調(diào)和”。指出奇經(jīng)實(shí)證多用甘辛芳香一類(lèi)藥物來(lái)通絡(luò), 奇經(jīng)虛證則用辛甘溫 補(bǔ)的藥物來(lái)和絡(luò), 也即通理奇經(jīng)。另一方面, 絡(luò)病也可從奇經(jīng)論治。如葉氏對(duì)一些久病、頻發(fā)之 絡(luò)病, 多做出“八脈失調(diào)”“奇脈不固”“八脈空虛”之診斷, 治以“宣通奇脈, 鎮(zhèn)固奇脈, 填補(bǔ)下 , 焦”。葉氏將通絡(luò)與通奇經(jīng)有機(jī)地結(jié)合起來(lái), 治一產(chǎn)后右腿浮腫冷痛病癥, 認(rèn)為“沖任先虛, 喬維 不為用, 溫養(yǎng)下元, 須通絡(luò)脈”; 對(duì)一產(chǎn)后脈濡、惡露黑紫患者, 葉氏又認(rèn)為“此屬絡(luò)虛, 治在沖、 任, 以辛甘理陽(yáng)”。疑難頑證, 常病情纏綿, 奇絡(luò)同病, 若能奇絡(luò)并治, ?？善鸪琉? 祛宿疾。 綜上所述, 奇經(jīng)與絡(luò)脈是經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)的重要組成部分, 在循行分布、生理功能、病理變化及治 療方面二者關(guān)系密切, 進(jìn)一步深入探討其內(nèi)在聯(lián)系, 對(duì)理論研究與臨床指導(dǎo)均具有較高學(xué)術(shù)價(jià) 值。
2 . 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病病位在奇經(jīng)絡(luò)脈 早在內(nèi)經(jīng)時(shí)代, 就指出了腦與脊髓在人體發(fā)育中的重要 作用。《靈樞·經(jīng)脈》云“人始生, 先成精, 精成而腦髓生, 骨為干, 脈為營(yíng), 筋為剛, 肉為墻, 皮膚堅(jiān) 而毛發(fā)長(zhǎng), 谷入于胃, 脈道以通, 血?dú)饽诵?#8221;。這一描述不但指出了人從受精卵到形成神經(jīng)、骨 骼、血脈、筋肌肉、皮膚等的過(guò)程, 而且說(shuō)明了元精形成腦與脊髓在人這一整體中的統(tǒng)帥作用, 以 及與肌肉、筋脈等的密切關(guān)系。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病雖然病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確, 但在病理上主要 表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大腦運(yùn)動(dòng)皮層、脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的變性脫失, 從而導(dǎo)致所支配的肌 肉萎縮無(wú)力, 其發(fā)病部位主要在腦與脊髓。 奇經(jīng)之督脈, 為陽(yáng)脈之海, 具有總督主導(dǎo)其他經(jīng)絡(luò)的作用?！鹅`樞·本輸》云:“頸中央之脈, 督脈也”?！端貑?wèn)·骨空論》也有記載:“督脈者, 起于少腹以下骨中內(nèi)……其絡(luò)循陰器合篡間, 繞 篡后……貫脊屬腎……還出別下項(xiàng)……挾脊抵腰中, 入循膂絡(luò)腎”?！镀娼?jīng)八脈考·督脈》云:“督 脈為陽(yáng)脈之海, 其脈起于腎下胞中, 至于少腹, 乃下行于腰橫骨圍之中央……在骶骨端與少陰 會(huì), 并脊里上行”。
《難經(jīng)·二十八難》云:“督脈者, 起于下極之俞(指脊柱下端的長(zhǎng)強(qiáng)穴) , 并于脊 里(脊髓) , 上至風(fēng)府, 入屬于腦”, 督脈虛損, 奇陽(yáng)虛乏, 不僅統(tǒng)帥、督促全身陽(yáng)氣的作用減弱, 其 循行部位受累尤甚, 脊髓與腦皆失溫養(yǎng)而發(fā)病?，F(xiàn)代解剖學(xué)中腦和脊髓的部位和功能, 許多與 中醫(yī)督脈的循行和作用相吻合。此與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病主要為選擇性損害脊髓前角、 腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的慢性變性疾病, 在發(fā)病位置及其機(jī)制上皆極為吻合。《素問(wèn)·痿論》一再?gòu)?qiáng)調(diào) “骨枯髓虛, 發(fā)為骨痿”“骨枯而髓減, 發(fā)為骨痿”。《脾胃論》則進(jìn)一步提出了本病發(fā)病的機(jī)理 , “脾病則下流乘腎, ……則骨乏無(wú)力, 是為骨痿。令人骨髓空虛, 足不能履地, 是陰氣重迭, 此陰 盛陽(yáng)虛之癥”?！杜R證指南醫(yī)案》更明確指出本病的病位在奇經(jīng):“精血內(nèi)奪, 奇脈少氣而成痿 者”。 在生理上, 奇經(jīng)與絡(luò)脈均為十二正經(jīng)的有益補(bǔ)充, 共同起聯(lián)系經(jīng)脈, 滲灌津血, 盈溢氣血等 作用。而在病理上二者又互相影響。
3 . 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病從奇經(jīng)絡(luò)脈論治 在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病中, 奇經(jīng)與絡(luò)脈的病變均可歸于經(jīng)絡(luò)之 絡(luò)的范疇。關(guān)于脈絡(luò)之絡(luò)在本病中也有一定作用, 與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相似, 故不再論述, 重點(diǎn) 論述經(jīng)絡(luò)之絡(luò)在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病病理機(jī)制的作用。經(jīng)絡(luò)之絡(luò)運(yùn)行經(jīng)氣, 可認(rèn)為是神經(jīng)纖維(主要 是軸索) 中神經(jīng)沖動(dòng)傳遞和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸, 對(duì)周?chē)∪獍俸∑鹬浜蜖I(yíng)養(yǎng)作用。
(1) 經(jīng)絡(luò)之絡(luò)瘀阻: 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病可見(jiàn)于神經(jīng)沖動(dòng)傳遞功能缺失, 軸索運(yùn)動(dòng)障礙, 表現(xiàn)為神 經(jīng)支配的靶器官如肌肉的失用, 出現(xiàn)肢體失用、肌肉萎縮無(wú)力。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病神經(jīng)軸突中軸漿 的流動(dòng), 也可因各種原因出現(xiàn)阻滯, 也是一種絡(luò)脈瘀阻的表現(xiàn)。近年發(fā)現(xiàn)ALS 第二個(gè)致病基因 alsin 具有Ran Rho- GTP 酶的調(diào)節(jié)作用, 突變形式是缺失, 導(dǎo)致功能喪失, 嚴(yán)重影響軸索中細(xì)胞骨架和神經(jīng)微絲的組合, 直接證明運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病一種發(fā)病機(jī)制是軸索運(yùn)輸障礙。遺傳和環(huán)境因素 共同作用導(dǎo)致神經(jīng)微絲異常蓄積和軸索運(yùn)動(dòng)異常, 妨礙軸索快的和慢的順向和逆向運(yùn)輸, 妨礙 軸索完整性所必需的胞器成分的供給, 也干擾了神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等成分對(duì)胞體的重要作用。實(shí)驗(yàn) 發(fā)現(xiàn), 多種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病動(dòng)物模型中軸索運(yùn)輸障礙。 細(xì)胞骨架成分與維持細(xì)胞的形態(tài)、軸索形態(tài)和軸索運(yùn)輸有重要意義, 其任形式的損害都將 嚴(yán)重地影響神經(jīng)元的生理功能和結(jié)構(gòu)完整。在 ALS 的大小錐體細(xì)胞的神經(jīng)元胞體中有磷酸化 神經(jīng)微絲的過(guò)度聚集, 形成包涵體。神經(jīng)微絲蓄積是軸索運(yùn)輸障礙的直接原因, 不僅使線粒體、 溶酶體、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等成分運(yùn)輸受限, 還導(dǎo)致軸索近端空泡樣擴(kuò)張。電鏡檢查可見(jiàn) ALS 患者 活檢肋間神經(jīng)遠(yuǎn)端軸索中顆粒運(yùn)輸降低, 膈神經(jīng)中乙酰膽堿酯酶的運(yùn)輸降低44 % , 酶活性?xún)H為 對(duì)照組的45 % 。用干涉顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn),ALS 患者正中神經(jīng)分支中軸索內(nèi)顆?？焖夙樝蜻\(yùn)輸異 常。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病這些病理上的微觀現(xiàn)象, 與中醫(yī)絡(luò)病學(xué)說(shuō)病機(jī)理論中經(jīng)絡(luò)之絡(luò)瘀阻的論述極 為吻合。
(2) 經(jīng)絡(luò)之絡(luò)絀急: 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病, 尤其是肌萎縮側(cè)索硬化和原發(fā)性側(cè)索硬化, 常表現(xiàn)肌張 力增高, 腱反射活躍或亢進(jìn), 有些可出現(xiàn)踝陣攣、髕陣攣。常由疲勞、饑餓、飲食過(guò)飽、缺睡、情緒 刺激等誘發(fā)或加重。此與中醫(yī)絡(luò)脈絀急之表現(xiàn)相符。肌萎縮側(cè)索硬化癥患者遇氣候陰濕寒冷, 肢體肌張力增高。《內(nèi)經(jīng)》曰:“陽(yáng)氣者, 柔則養(yǎng)筋”, 奇陽(yáng)在溫煦筋脈中具有重要作用, 奇陽(yáng)虛乏, 筋脈失于溫煦濡養(yǎng), 乃為促使本病發(fā)生與發(fā)展的重要因素。奇經(jīng)中之陰蹺、陰蹺脈從足少陰、足 太陽(yáng)經(jīng)分出, 本身就可稱(chēng)做絡(luò)。故《奇經(jīng)八脈考》中有“陰蹺之絡(luò)”“陽(yáng)蹺之絡(luò)”之稱(chēng)。蹺脈因各種 因素引起絀急, 可表現(xiàn)為“陽(yáng)緩而陰急”、“陰緩而陽(yáng)急”, 如肌萎縮側(cè)索硬化癥上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害 時(shí)出現(xiàn)痙攣性肌張力增高。上肢伸肌肌群肌力損害比其拮抗肌肌群更明顯, 表現(xiàn)為雙上肢多屈 曲, 此為“陽(yáng)緩而陰急”, 而下肢多屈肌肌群肌力下降比伸肌肌群損害嚴(yán)重, 表現(xiàn)為雙下肢膝腱反 射活躍, 此為“陰緩而陽(yáng)急”。
(3) 經(jīng)絡(luò)之絡(luò)虧虛: 可見(jiàn)于多種原因?qū)е律窠?jīng)元的變性死亡, 表現(xiàn)為神經(jīng)元的突起變短或消 失, 其支配的靶器官不但失其功能, 而且因失去神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)而萎縮。臨床主要表現(xiàn)為肌肉萎縮, 肌膚失養(yǎng)。《素問(wèn)·痿論》說(shuō):“沖脈者經(jīng)脈之海也, 主滲灌溪谷”。溪谷, 概指肌肉間的穴位, 可見(jiàn) 沖脈在滲灌全身氣血中起重要作用。李時(shí)珍在《奇經(jīng)八脈考》中還說(shuō):“其流溢之氣, 入于奇經(jīng), 轉(zhuǎn)相灌溉, 內(nèi)溫臟腑, 外濡腠理”, 均說(shuō)明奇經(jīng)有溢蓄調(diào)節(jié)十二經(jīng)氣血滲灌于周身組織的作用。 沖脈上行則“滲諸陽(yáng)”、“灌諸精”、下行則“滲三陰”及“諸絡(luò)”, 以及陰維脈和陽(yáng)維脈能“灌溉諸經(jīng)” 等, 都說(shuō)明奇經(jīng)的滲灌和調(diào)節(jié)氣血的作用。 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可促進(jìn)神經(jīng)元的存活、維持正常功能及其分化, 并能使神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)和神 經(jīng)遞質(zhì)的釋放增加。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可由靶組織衍生, 經(jīng)過(guò)逆行轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制, 運(yùn)輸?shù)桨w發(fā)揮神經(jīng) 營(yíng)養(yǎng)作用。另外有些神經(jīng)元還可通過(guò)自分泌和旁分泌機(jī)制產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子, 在靶細(xì)胞作用未 形成前維持神經(jīng)元的存活。由于缺乏來(lái)自靶組織及其周?chē)z質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)鞘細(xì)胞等的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng) 因子, 神經(jīng)元細(xì)胞的增殖、分化及正常功能和修復(fù)再生作用就會(huì)喪失, 從而導(dǎo)致死亡。由于多種 原因?qū)е聽(tīng)I(yíng)養(yǎng)因子的生成和運(yùn)輸障礙, 都會(huì)出現(xiàn)絡(luò)虛不榮的表現(xiàn), 出現(xiàn)神經(jīng)變性壞死、靶器官肌 肉的萎縮、功能喪失。 總之, 多種原因?qū)е缕娼?jīng)絡(luò)脈正常功能障礙, 發(fā)生經(jīng)絡(luò)之絡(luò)運(yùn)行經(jīng)氣功能發(fā)生障礙, 出現(xiàn)經(jīng) 絡(luò)之絡(luò)的絡(luò)脈瘀阻、絡(luò)虛不榮和絡(luò)病絀急之病機(jī), 從而使肢體百骸萎縮失用, 出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 的各種臨床表現(xiàn)。
4 . 以扶元起萎、養(yǎng)榮生肌、通暢絡(luò)脈為治療大法研制肌萎靈系列制劑 針對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 奇經(jīng)虧虛, 八脈失養(yǎng), 真元不足, 奇陽(yáng)匱乏, 真精虧虛, 榮血耗損, 筋脈失榮的主要病機(jī)變化, 制定 了“扶元起萎, 養(yǎng)榮生肌, 通暢絡(luò)脈”的治療大法, 重在溫理奇陽(yáng), 溫通督脈, 溫扶真元, 滋填真精, 補(bǔ)益榮血, 溫養(yǎng)八脈, 通暢絡(luò)脈, 榮潤(rùn)百骸; 并創(chuàng)制了治療本病的基本藥物———中藥肌萎靈膠囊。 方中以溫理奇陽(yáng), 溫扶真元藥為君, 乃《內(nèi)經(jīng)》“形不足者溫之以氣”之旨; 以滋填真精, 補(bǔ)益 榮血, 厚味滋填藥為臣, 意守“精不足者, 補(bǔ)之以味”之意, 溫陽(yáng)填精, 重用血肉有情藥物, 乃采擷 清代名醫(yī)葉天士治虛損雜證溫理奇陽(yáng), 溫填真精, 善用血肉有情之品經(jīng)驗(yàn)之精華。諸藥以溫陽(yáng) 填精藥為主, 乃守陽(yáng)中求陰, 陰中求陽(yáng), 陰陽(yáng)并調(diào)之圭臬。善用補(bǔ)者, 補(bǔ)而不滯, 補(bǔ)中有通, 故方 中配伍流通氣血, 化瘀祛痰通絡(luò)藥為佐, 以走行四肢, 引諸藥達(dá)四肢百骸之品為使。諸藥合用, 重點(diǎn)突出, 配伍嚴(yán)謹(jǐn), 理法井然, 用藥精當(dāng)。 在多年應(yīng)用肌萎靈膠囊的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)基礎(chǔ)上, 進(jìn)行了藥物篩選和工藝優(yōu)化, 應(yīng)用現(xiàn)代中藥提 取技術(shù)和制劑手段, 進(jìn)一步開(kāi)發(fā)出靜脈應(yīng)用的肌萎靈注射液, 從而提高了藥物的生物利用度, 直 達(dá)病所, 促進(jìn)了療效。
辨證論治是中醫(yī)學(xué)理論的靈魂, 是治療疑難疾病的法寶。在奇經(jīng)論治理論指導(dǎo)下, 根據(jù)運(yùn) 動(dòng)神經(jīng)元疾病的臨床癥狀, 結(jié)合五臟分證、三焦分治, 制定相應(yīng)治法與系列制劑, 臨床上配合肌 萎靈膠囊辨證應(yīng)用, 治療本病屢顯奇效。 肌萎靈注射液和肌萎靈膠囊: 肌萎靈注射液32 ml +5 % 葡萄糖注射液或0 .9 % 生理鹽水250 ml , 靜脈滴注,1 次 日, 小兒酌減; 肌萎靈膠囊8 ～10 粒,3 次 日, 口服。功能扶元起萎、養(yǎng)榮生 肌, 適用于奇經(jīng)虧損、八脈失養(yǎng)證, 癥見(jiàn)肢體痿軟無(wú)力、肌肉萎縮、頸項(xiàng)腰脊無(wú)力。 肌萎靈1 號(hào)散:5 g 次,2 ～3 次 日。功能溫理奇陽(yáng)、升補(bǔ)宗氣, 適用于奇陽(yáng)虧虛、肺氣失調(diào)、 宗氣虛衰證, 癥見(jiàn)呼吸氣短、構(gòu)音不利、甚則胸悶憋氣、呼吸困難、咳痰不出、不能言語(yǔ)甚至呼吸 衰竭而死亡, 此為本病延髓麻痹的呼吸衰竭癥狀。 肌萎靈2 號(hào)散:5 g 次,2 ～3 次 日。功能溫補(bǔ)奇經(jīng)、宣肺和胃, 適用于奇經(jīng)虧虛、肺失清肅、 胃失和降證, 癥見(jiàn)飲食嗆咳、吞咽不利、甚則咀嚼無(wú)力、吞咽困難, 后期則全無(wú)吞咽動(dòng)作, 致患者 衰竭而死亡, 此為本病延髓麻痹的吞咽困難癥狀。
肌萎靈3 號(hào)散:5 g 次,2 ～3 次 日。功能滋補(bǔ)肝腎、濡養(yǎng)筋脈, 適用于奇經(jīng)虧損、肝腎兩虧 證, 癥見(jiàn)肌體僵硬、肌束震顫、肌張力增高, 病理反射陽(yáng)性, 或見(jiàn)臏陣攣、踝陣攣, 行走困難, 痙攣 步態(tài), 或有肌肉抽掣, 甚則不能行走。 肌萎靈4 號(hào)散:5 g 次,2 ～3 次 日。功能調(diào)理奇經(jīng)、清化濕熱, 適用于奇經(jīng)功能失調(diào)、濕熱浸 淫證, 癥見(jiàn)肌萎無(wú)力、抽掣僵硬, 或痿軟無(wú)力, 手足熱而汗出, 口苦溲黃, 舌紅苔黃膩, 脈滑數(shù)。 肌萎靈5 號(hào)散:5 g 次,2 ～3 次 日。功能溫補(bǔ)脾腎、養(yǎng)榮生肌, 適用于奇陽(yáng)虧虛、脾腎虛損 證, 癥見(jiàn)肌肉萎縮無(wú)力、肌力下降、上肢不能抬舉、下肢不能站立, 甚則肌力全無(wú)、痿軟癱瘓于床、 久臥不起、畏寒肢冷。 肌萎靈6 號(hào)散:5 g 次,2 ～3 次 日。功能滋補(bǔ)奇經(jīng), 清熱養(yǎng)陰, 適用于奇經(jīng)虧損, 陰虛內(nèi)熱 證, 癥見(jiàn)口干舌燥, 干咳無(wú)痰, 煩渴汗出, 手足心熱, 溲赤便秘, 皮膚干燥, 舌紅少苔, 脈細(xì)數(shù)等癥。
(二) 肌萎靈膠囊及注射液等系列制劑的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展 在絡(luò)病理論指導(dǎo)下, 應(yīng)用肌萎靈系列從奇經(jīng)論治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病取得明顯的臨床療效, 作 者對(duì)此又進(jìn)行了深入的實(shí)驗(yàn)研究和機(jī)理探討。
1 . 對(duì)肌萎靈膠囊的初步實(shí)驗(yàn)研究 實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛻?yīng)用肌萎縮側(cè)索硬化患者血清抑制部分成果 脫神經(jīng)小鼠模型的神經(jīng)末梢發(fā)芽能力。實(shí)驗(yàn)以神經(jīng)終板長(zhǎng)度、末梢分支點(diǎn)數(shù)及發(fā)芽終板百分率 作為主要指標(biāo), 觀察肌萎靈膠囊對(duì)以上小鼠模型的治療作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn): 肌萎靈膠囊可明顯對(duì) 抗ALS 患者血清對(duì)小鼠神經(jīng)末梢發(fā)芽能力的抑制作用, 可明顯提高末梢分支點(diǎn)數(shù)和發(fā)芽終板 率, 促進(jìn)肌萎縮側(cè)索硬化動(dòng)物模型神經(jīng)末梢的再生和修復(fù)。同時(shí)發(fā)現(xiàn), 肌萎靈膠囊可明顯提高 小鼠的游泳耐力, 有明顯增強(qiáng)肌力和抗疲勞的作用, 并可使肌肉疲勞動(dòng)物血清肌酸激酶活性受 到明顯抑制, 對(duì)骨骼肌有保護(hù)作用。該項(xiàng)研究結(jié)果在世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域打破了既往認(rèn)為肌萎縮患者 壞死的神經(jīng)末梢不可修復(fù)的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。1994 年在河北省科委主持下, 召開(kāi)了由國(guó)內(nèi)著名中西醫(yī) 專(zhuān)家參加的科研成果鑒定會(huì)。經(jīng)嚴(yán)格論證, 與會(huì)專(zhuān)家一致認(rèn)為: 中藥肌萎靈治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾 病的臨床與實(shí)驗(yàn)研究, 科研設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn), 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可靠, 技術(shù)資料完備, 中醫(yī)理論具有獨(dú)創(chuàng)性, 臨床 療效顯著, 實(shí)驗(yàn)研究取得重大突破, 填補(bǔ)了世界醫(yī)學(xué)界該項(xiàng)研究的空白, 其研究水平和成果居國(guó) 際領(lǐng)先水平。
2 . 對(duì)肌萎靈注射液的實(shí)驗(yàn)研究 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病病變損傷的部位在上、下神經(jīng)元, 肌肉萎縮 主要為脊髓前角細(xì)胞變性脫失所致。隨著臨床科研的不斷深入, 進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究以自身免疫運(yùn) 動(dòng)神經(jīng)元病模型為對(duì)象, 應(yīng)用行為學(xué)、藥理學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、組織學(xué)等實(shí)驗(yàn)方法, 觀察肌萎靈 注射液的藥效作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 肌萎靈注射液明顯改善免疫性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷小鼠的運(yùn)動(dòng)功 能, 對(duì)模型脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元所受到的損傷有明顯保護(hù)和改善作用。肌萎靈注射液對(duì)小鼠肌 肉組織和肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)無(wú)明顯影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示, 肌萎靈注射液的藥理作用發(fā)生在中樞 神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi), 改善或保護(hù)實(shí)驗(yàn)性免疫性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷小鼠的脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元所受到的損 傷。
隨著分子生物學(xué)的發(fā)展, 我們又采用最新實(shí)驗(yàn)技術(shù)對(duì)肌萎靈注射液進(jìn)行深入的研究。初步 的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示, 肌萎靈注射液可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化, 細(xì)胞從神經(jīng)球中分化, 細(xì)胞數(shù) 增加, 突起增多增長(zhǎng), 突起分支進(jìn)一步增多, 連成網(wǎng)狀。免疫組化染色顯示,NF-200 、 GFAP 免疫 陽(yáng)性細(xì)胞肌萎靈注射液組均多于對(duì)照組, 其中分化的神經(jīng)元變明顯多于對(duì)照組。低劑量肌萎靈 注射液可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活和向神經(jīng)元方向的分化。 應(yīng)用密度離心法分離鼠胚脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行原代培養(yǎng), 以低劑量谷氨酸損傷建立體外細(xì) 胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ? 加入用培養(yǎng)基稀釋的不同濃度的肌萎靈注射液, 利用Ca 指示劑Fura-3 AM作 2 + 為細(xì)胞內(nèi)鈣離子的熒光探針負(fù)載培養(yǎng)的神經(jīng)元, 共聚焦技術(shù)檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)熒光強(qiáng)度的變化, 利用 四唑藍(lán)(MTT) 比色法檢測(cè)損傷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的活力, 利用細(xì)胞培養(yǎng)上清液中乳酸脫氫酶(LDH) 作 為細(xì)胞損傷程度指標(biāo)。
結(jié)果發(fā)現(xiàn), 肌萎靈注射液可明顯抑制興奮性氨基酸損傷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元胞質(zhì) 內(nèi)鈣離子的升高, 增強(qiáng)細(xì)胞活力, 減輕由此引發(fā)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的損傷程度。 隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究手段和技術(shù)的發(fā)展, 針對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的研究和治療用藥肌萎靈系列制 劑的研究還將進(jìn)一深入, 并將取得新的科研成果。 (王繼明)
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