肉毒毒素在康復(fù)醫(yī)學(xué)科的臨床應(yīng)用
李放1,2,3
主任醫(yī)師；1 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，上海市烏魯木齊中路12號(hào)，200040；2 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院靜安分院康復(fù)醫(yī)學(xué)科；3 上海市仁和醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科
自發(fā)現(xiàn)肉毒毒素（botulinum neurotoxin,BoNT）到將其用于治療領(lǐng)域的過程已百余年，治療開端是上世紀(jì)70年代Alan Scott用BoNT治療斜視猴[1]。之后數(shù)十年內(nèi)，神經(jīng)內(nèi)科、整形科和康復(fù)醫(yī)學(xué)科等各科醫(yī)生，通過不斷嘗試和驗(yàn)證，逐漸將其治療范圍擴(kuò)大，涉及疾病或問題包括：肌張力障礙、偏側(cè)面肌痙攣、腋汗癥、皺紋成人肢體痙攣狀態(tài)、兒童腦癱痙攣狀態(tài)、多涎、偏頭痛、逼尿肌過度活動(dòng)等[1]。這種范圍的擴(kuò)大，是建立在 BoNT藥理學(xué)及疾病病理生理學(xué)基礎(chǔ)上的。 BoNT可以阻滯軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和自主神經(jīng)的乙酰膽堿釋放，也可以作用于感覺神經(jīng)，抑制 P物質(zhì)、谷氨酸等疼痛介質(zhì)的釋放和傳遞[1]。極少有藥物能像BoNT這樣取得跨多個(gè)學(xué)科的臨床療效。國(guó)內(nèi)自上世紀(jì) 90年代起，萬新華、胡興越等率先將 BoNT用于眼瞼痙攣、偏側(cè)面肌痙攣和頸部肌張力障礙等神經(jīng)科疾病范疇。稍后，康復(fù)醫(yī)學(xué)科醫(yī)生開始使用 BoNT，較先開展且主要的治療領(lǐng)域，是成人和兒童的痙攣狀態(tài)。
為提升BoNT相關(guān)醫(yī)療服務(wù)水平，國(guó)內(nèi)康復(fù)醫(yī)學(xué)界同仁一直在不懈努力?？祻?fù)醫(yī)學(xué)科和神經(jīng)內(nèi)科同仁合作，已完成一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究（及后續(xù)開標(biāo)研究）探討B(tài)oNT（保妥適）治療上肢痙攣狀態(tài)的療效和安全性[2]，并正在進(jìn)行一項(xiàng)類似的BoNT（衡力）療效和安全性Ⅲ期研究 ,這些研究代表了國(guó)內(nèi)康復(fù)醫(yī)學(xué)的藥物臨床研究水平。勵(lì)建安等于 2010年和2015年先后兩次組織發(fā)表了《肉毒毒素治療成人肢體痙攣狀態(tài)中國(guó)指南》[3—4] ，該指南反映了目前專家們的共識(shí)。李鐵山、竇祖林等出版了多部相關(guān)譯著和專著[5—6]，為注射技術(shù)的提高提供了參考。楊衛(wèi)新、徐開壽、燕鐵斌、廖利民等關(guān)于逼尿肌括約肌失協(xié)調(diào)、兒童腦癱痙攣狀態(tài)和逼尿肌過度活動(dòng)的相關(guān)SCI論文[7—9]，代表了目前國(guó)內(nèi)康復(fù)醫(yī)學(xué)的BoNT臨床研究水平。
目前約有54個(gè)國(guó)家或地區(qū)批準(zhǔn)BoNT使用于成人肢體痙攣狀態(tài)，其中主要為上肢痙攣狀態(tài)。較多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示,BoNT可以改善上肢痙攣狀態(tài)的被動(dòng)功能（如易于護(hù)理），但在上肢主動(dòng)功能的改善方面（由患手完成任務(wù)），證據(jù)不充分或存在矛盾[10—11]。推測(cè)其中的原因可能是：①成人肢體痙攣狀態(tài)變異大，給予同樣的治療（暴露）因素，未必能收到同樣滿意的主動(dòng)功能改善效果；②相當(dāng)一部分痙攣狀態(tài)是無需治療的，隨機(jī)對(duì)照研究往往不能區(qū)分臨床實(shí)際治療目標(biāo)（涉及ICF三個(gè)層面）和痙攣狀態(tài)的關(guān)系（即痙攣狀態(tài)和功能不一定有關(guān)）。
相對(duì)于前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，目標(biāo)導(dǎo)向（如易化伸指、行走）的回顧性治療研究也同樣值得重視。因?yàn)槟繕?biāo)導(dǎo)向因人而異，能充分發(fā)揮了醫(yī)療的長(zhǎng)處。從理論上講,BoNT可以降低注射肌的被動(dòng)活動(dòng)阻力，易化其牽伸和延長(zhǎng)，有利于減輕痙攣性共同收縮，易化拮抗肌活動(dòng)。BoNT易化腦重塑，以及改善感覺傳導(dǎo)的作用，得到了功能影像學(xué)和電生理研究的支持（尚不完善）。因此，推測(cè)BoNT可以改善上肢痙攣狀態(tài)患者主動(dòng)功能的條件須包括：①拮抗肌存在有意義的隨意運(yùn)動(dòng)，而暫時(shí)被痙攣狀態(tài)的原動(dòng)肌掩蓋；②以削弱原動(dòng)肌為代價(jià)，而新建立的原動(dòng)肌-拮抗肌平衡，存在學(xué)習(xí)-腦重塑-實(shí)用的可能性；③原動(dòng)肌痙攣狀態(tài)是主動(dòng)功能障礙的重要原因。
BoNT是局灶和多灶性痙攣狀態(tài)的優(yōu)選治療方式，但在其他治療方法無效或不能耐受時(shí)，也可以考慮在區(qū)域性痙攣狀態(tài)的重點(diǎn)問題上使用BoNT，而這可能會(huì)產(chǎn)生一次性BoNT劑量過大的問題。雖然臨床研究顯示，醫(yī)療劑量的BoNT安全性良好且BoNT以局部作用為主，但它仍可以彌散至遠(yuǎn)隔部位[12]。超越既往研究劑量或說明書劑量上限的研究在進(jìn)行中，因此，對(duì)于區(qū)域性痙攣狀態(tài)大劑量使用BoNT需格外謹(jǐn)慎。降低稀釋濃度和小劑量貼近終板注射有利于減少?gòu)浬?，而藥物改良或許是安全增加劑量的另一條途徑。
BoNT注射技術(shù)曾是受爭(zhēng)議的問題。首先，盡管徒手注射仍較多開展，但應(yīng)該認(rèn)識(shí)到引導(dǎo)注射技術(shù)遠(yuǎn)較徒手注射可靠，因?yàn)榧词故亲⑸鋵＜?，也不一定保證能注射準(zhǔn)腓腸肌這樣的大肌肉[13]。其次，與其爭(zhēng)執(zhí)哪種引導(dǎo)技術(shù)更好，不如先分析其各自的優(yōu)缺點(diǎn)。電刺激適用于癱瘓明顯的痙攣肌，因癱瘓肌不易經(jīng)主動(dòng)收縮發(fā)放肌電而被肌電圖識(shí)別。電刺激的缺點(diǎn)是難以辨別某些協(xié)同?。ㄈ绱笸仁占。?，也無法判斷痙攣發(fā)放。肌電圖是注射信心的來源，聽到針尖痙攣聲音發(fā)放，往往注射后會(huì)有不錯(cuò)的療效。但被動(dòng)牽伸痙攣肌來發(fā)放肌電的方式，容易引起誤判（如牽伸屈腕肌時(shí)也在牽伸屈指?。?。超聲波為形態(tài)學(xué)引導(dǎo)，優(yōu)勢(shì)主要在于識(shí)別某些深層部位（如髂腰肌、頸長(zhǎng)肌）、腺體和內(nèi)臟括約肌。超聲波引導(dǎo)的短板是無法判斷痙攣發(fā)放。此外，使用哪種技術(shù)（單獨(dú)技術(shù)或復(fù)合技術(shù)），還要根據(jù)醫(yī)生自己的習(xí)慣來決定。
目前約有61個(gè)國(guó)家或地區(qū)批準(zhǔn)BoNT使用于痙攣性腦癱。在痙攣性腦癱中，可使用 BoNT治療馬蹄足,也可用于痙攣性的屈膝、屈髖和髖內(nèi)收畸形[14]。之前的一般共識(shí)是2歲以上的兒童可使用BoNT，但由于兒童有生長(zhǎng)發(fā)育的特殊性，而痙攣狀態(tài)可能對(duì)組織發(fā)育產(chǎn)生不可逆的影響（如腦癱造成的髖發(fā)育問題），因此,了解2歲前患兒使用BoNT的必要性和安全性就凸顯了臨床意義。如開展此項(xiàng)研究，回顧性資料更為實(shí)用。美、英、加等國(guó)家批準(zhǔn) BoNT使用于逼尿肌過度活動(dòng)[15]。在已知膀胱高壓及口服M受體拮抗劑無效（或不能耐受）的情況下，應(yīng)該推薦患者經(jīng)膀胱鏡注射BoNT。降低膀胱壓力時(shí)是否會(huì)造成尿潴留，是值得重視的問題，尤其是對(duì)于有反射性排尿能力的患者。
多涎是康復(fù)醫(yī)學(xué)科較常見的問題，可見于腦癱、生長(zhǎng)發(fā)育遲滯、帕金森病和卒中等，可影響外觀、損害口唇皮膚，并可能造成吸入。將BoNT注射于腮腺和下頜下腺，可減少腺體分泌并帶來一些益處[16]。需認(rèn)識(shí)到的是，多涎可能源于吞咽障礙，而非腺體分泌增加，因而評(píng)定和改善吞咽問題，應(yīng)置于更重要的地位。
BoNT可能對(duì)帶狀皰疹神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛和雷諾病伴肢體疼痛有效[15，17]。這可能是由于BoNT可同時(shí)作用于自主神經(jīng)和疼痛遞質(zhì)。而BoNT對(duì)偏癱肩痛療效報(bào)道不一，可能是出于偏癱肩痛的病因問題。BoNT較適合用于嚴(yán)重的肩內(nèi)收內(nèi)旋痙攣狀態(tài)伴肩痛。如判斷偏癱肩痛主要源于炎性損傷，應(yīng)暫不考慮BoNT。
在分娩性臂叢神經(jīng)損傷患兒存在背闊肌、大圓肌過度共同運(yùn)動(dòng)時(shí)（我們發(fā)現(xiàn)肩胛下肌也有這種情況）,BoNT可先于肌肉切斷或移位術(shù)來平衡肌力[18]。但需認(rèn)識(shí)到，患兒的畸形或運(yùn)動(dòng)功能缺陷并非僅由過度共同運(yùn)動(dòng)造成，某些肌肉的軟癱（如前鋸肌）更為關(guān)鍵。
BoNT注射也出現(xiàn)在康復(fù)醫(yī)學(xué)的其他領(lǐng)域。如抑制瘢痕（可能與BoNT可抑制成纖維細(xì)胞中α平滑肌肌動(dòng)蛋白及肌球蛋白-Ⅱ表達(dá)有關(guān)）、促進(jìn)壓瘡愈合。相信隨著康復(fù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，BoNT會(huì)越來越發(fā)揮出它應(yīng)有的影響力，而擴(kuò)大臨床應(yīng)用的前提是更多地了解疾病本身，及精確z價(jià)BoNT的影響。
參與文獻(xiàn)
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