2017年3月13日，沐浴著CFDA新政的春風(fēng)，達(dá)格列凈成為首個在中國獲批的SGLT-2抑制劑（SGLT-2i），而唯一具有FDA降低心血管死亡適應(yīng)癥的口服降糖藥恩格列凈也將觸手可及。在未來中國2型糖尿病患者治療中，它們無疑將占據(jù)舉足輕重的位置！
僅僅一周以后，大型真實世界證據(jù)研究CVD-REAL的數(shù)據(jù)公布， SGLT2i顯著降低心衰住院風(fēng)險39%和全因死亡率51%，得到恩格列凈RCT研究EMPA-REG一致的結(jié)果，顯示出這類新型降糖藥在心血管獲益方面的無限想象空間。
但事無完美，SGLT-2i自2013年在歐美上市以來就“緋聞”不斷，除了爆料好消息外，也頻頻收到FDA的風(fēng)險提示：泌尿生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險、骨折和下肢截肢風(fēng)險、酮癥酸中毒風(fēng)險。
如何客觀認(rèn)識SGLT-2i的這些是是非非呢？在這個即將在中國進(jìn)入臨床應(yīng)用的節(jié)骨眼上，本文將帶你全面了解SGLT-2i的作用機(jī)制、降糖效果、降糖外效應(yīng)、心血管獲益、不良反應(yīng)或潛在風(fēng)險。
一、作用機(jī)制
SGLT-2i全稱是鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑，目前已在歐美上市的有三種藥物：坎格列凈（卡格列凈）、達(dá)格列凈和恩格列凈。
腎糖閾與SGLT-2：早在1930年代，已經(jīng)認(rèn)識到腎臟在調(diào)節(jié)葡萄糖平衡方面關(guān)鍵作用。血液中的葡萄糖通過腎小球濾過，又在腎小管被重吸收入血。幾乎只分布于近端腎小管的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT-2就是那個重吸收90%以上葡萄糖的“關(guān)鍵先生“，每天180克葡萄糖被重吸收殆盡，因此正常血糖者的尿液中的糖是微量到可以忽略的。
糖尿病時的SGLT-2：腎小球濾過的葡萄糖與血糖濃度呈正相關(guān)，當(dāng)血糖超過約10mmol/L（正常腎糖閾水平）或腎糖閾降低時，即超過SGLTs的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力，葡萄糖就會出現(xiàn)在尿液中。糖尿病時，高血糖使腎小管SGLT-2表達(dá)升高，腎糖閾升高，使葡萄糖重吸收增加，結(jié)果進(jìn)一步升高了血糖。
SGLT-2抑制劑：通過抑制SGLT-2功能直接降低病理性升高的腎糖閾，降低腎小管葡萄糖重吸收能力，從而增加尿糖分泌而降血糖。因此，其降糖作用主要是通過尿液葡萄糖過度排泄（治療性尿糖）來達(dá)到的。尤其重要的是，該作用在血糖水平較低時明顯減弱，這就大大降低了低血糖風(fēng)險。
葡萄糖重吸收過程及SGLT-2i的作用機(jī)制
大約八九年前，筆者在第一次聽說這類候選藥物的藥理機(jī)制時，心里是不禁犯嘀咕的，通過尿液排糖來降低血糖，這種“把吃進(jìn)去的東西吐出來”的方式，靠譜嗎？了解更多后才增添了幾分信心，原來SGLT-2i研發(fā)的啟發(fā)來自于一種名為“家族遺傳性腎性糖尿病”的SGLT-2單基因遺傳?。罕M管該基因突變攜帶者持續(xù)一生通過腎臟排泄葡萄糖，但血糖維持在正常范圍，也沒有明顯的臨床癥狀及相關(guān)疾病患病率或死亡率的增加。SGLT-2i藥物僅能抑制50%的SGLT-2活性，尿糖程度低于該基因突變病，自然也更出現(xiàn)不良結(jié)局的可能性更小。這在后來的研究中得到證實，而且表現(xiàn)出獨(dú)特的有益效應(yīng)。
因此，在2型糖尿病患者中，就像它拗口難記的英文縮寫名字一樣，SGLT-2i的降糖機(jī)制也不走尋常路，并不依賴于改善胰島素分泌或抵抗，即完全非胰島素依賴性機(jī)制降糖，而且具有獨(dú)特的降糖外效應(yīng)。從機(jī)制方面講，SGLT-2i與其他降糖藥都可以合并使用。
二、降糖效果及低血糖反應(yīng)
●總體降糖能力：為期12~78周的2-3期臨床研究結(jié)果顯示，在基線HbA1c 7.5%~9.2%的患者中，與安慰劑比較，三種藥物均可使HbA1c平均降低0.7%，且與合并方案無關(guān)。
●三種藥物的降糖能力的比較：目前沒有頭對頭比較研究。有薈萃分析提示，大劑量坎格列凈強(qiáng)于其它兩藥，但絕對差值很小。
●腎功能減退患者：降糖能力均有所下降。如恩格列凈可降低慢性腎病2期（eGFR 60~90 mL/min/1.73 m2）患者HbA1c 0.68%，而在eGFR 30~60 mL/min/1.73 m2的患者中僅為0.42%，坎格列凈也有這種現(xiàn)象，但達(dá)格列凈沒發(fā)現(xiàn)。
●與其它降糖藥的比較：以與磺脲類藥物的比較為例，SGLT-2i短期降糖能力稍弱，但長期降糖能力更強(qiáng)。一項為期104周的恩格列凈和格列美脲的比較研究顯示，后者在前12周降低HbA1c能力更強(qiáng)，但研究結(jié)束時恩格列凈反而更強(qiáng)（HbA1c低0.11%）。而且還可以降低體重4.5kg，低血糖發(fā)生率降低90%?？哺窳袃艉瓦_(dá)格列凈的研究結(jié)果類似。
●與胰島素聯(lián)用時：SGLT-2i可進(jìn)一步降低HbA1c，減少胰島素需要量并減輕體重，也不額外增加低血糖風(fēng)險。
●低血糖發(fā)生率：與安慰劑或二甲雙胍相比，三種SGLT-2i均不增加低血糖風(fēng)險。發(fā)生率僅約為格列美脲的1/7。
因此，單從0.7%的HbA1c的降幅看，SGLT-2i似乎乏善可陳。但2009年心血管終點(diǎn)成為評價降糖藥的必要條件，2015年EMPA-REG研究發(fā)布，SGLT-2i一躍成為令人矚目的“明星”。
三、心血管獲益
2016年12月2日，美國FDA正式批準(zhǔn)了恩格列凈新的適應(yīng)癥：應(yīng)用在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中降低心血管死亡。這是首個被FDA認(rèn)可能降低心血管死亡的降糖藥，令“神藥”二甲雙胍都望塵莫及。其主要依據(jù)是引起巨大轟動的恩格列凈EMPA-REG研究。
這項納入了7020例確診心血管疾病的2型糖尿病患者的隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，恩格列凈組與安慰劑組相比，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的主要復(fù)合終點(diǎn)的相對風(fēng)險降低14%（P＝0.04），全因死亡率相對風(fēng)險顯著降低32%，心血管死亡率相對風(fēng)險顯著降低38%，但心肌梗死或卒中相對風(fēng)險無顯著降低，心衰住院相對風(fēng)險顯著降低35%。
值得指出的是，兩組HbA1c水平僅相差0.4%，提示該心血管獲益至少是部分獨(dú)立于降糖作用的，也就是說至少部分得益于其降糖外效應(yīng)。
盡管仍有多個問題需要澄清，如獲益機(jī)制、可重復(fù)性等，但該研究率先打破了降糖藥本身不能改善心血管預(yù)后的僵局，無疑具有重要意義，恩格列凈也成為首個被大型隨機(jī)化臨床試驗證實有此獲益的降糖藥。在確診心血管疾病的2型糖尿病患者中每39例應(yīng)用恩格列凈治療的患者3年可減少1例死亡，獲益的顯著性媲美經(jīng)典降脂或降壓研究（如下圖）。
但這些心血管獲益是類別效應(yīng)還是恩格列凈所獨(dú)有的呢？目前尚不清楚。其它兩種藥物的相關(guān)研究尚未結(jié)束，結(jié)果值得期待。
●坎格列凈的CANVAS研究（NCT01032629）：旨在評估坎格列凈在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上與安慰劑相比，對2型糖尿病患者心血管事件的影響。主要終點(diǎn)是3項主要心血管事件復(fù)合終點(diǎn)。在一項中期報告中，坎格列凈組顯示出CV事件數(shù)量上的升高。但由于事件數(shù)很少，被認(rèn)為是“偶然事件”而沒寫入說明書。CANVAS研究至今已經(jīng)進(jìn)行了4.5年，仍將繼續(xù)進(jìn)行至出現(xiàn)420例事件，預(yù)計2017年公布結(jié)果。
●達(dá)格列凈的DECLARE TIMI研究(NCT01730534)：是目前為止規(guī)模最大的SGLT-2i結(jié)局研究，共納入約17000例已知心血管疾?。ǘ夘A(yù)防）或2~3種心血管風(fēng)險（一級預(yù)防），被隨機(jī)分為達(dá)格列凈組及安慰劑組。主要終點(diǎn)是包括CV死亡、MI或缺血性卒中的復(fù)合終點(diǎn)。預(yù)計2019年結(jié)束。
四、降糖外效應(yīng)
體重減輕
多項薈萃分析顯示，與安慰劑相比，三種SGLT-2i均有顯著降低體重的作用：恩格列凈降低1.84kg，坎格列凈降低2.81 kg，達(dá)格列凈降低2.10kg?？哺窳袃艚档腕w重作用最強(qiáng)，這可能與其兼具較弱的SGLT-1抑制有關(guān)。這種體重減輕在3-6個月達(dá)到峰值，并可長時間維持。
SGLT-2i主要通過減少腹內(nèi)及外周脂肪量來降低體重，另外也可以減少非脂肪量。主要有兩方面因素：一是糖尿相關(guān)的熱量丟失（200~300kcal/d），二是滲透性利尿?qū)е碌?~10%體液喪失。但有趣的是，按這兩個因素計算得到的體重減輕量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于臨床研究中的實際體重減輕量。為什么呢？這是因為作為糖尿的代償反應(yīng)，SGLT-2i可以使患者熱量攝入增加，這就部分抵消了熱量丟失導(dǎo)致的體重減輕量。
對血脂的影響
SGLT-2i對血脂的影響是雙重的，既可以使LDL-c水平輕度升高約2~9%，同時也可輕度降低甘油三酯。EMPA-REG研究顯示，LDL-c水平在第一年上升，隨后降至基線水平，但升高的HDL-c水平則保持穩(wěn)定。機(jī)制尚不清楚，動物實驗顯示，恩格列凈可以通過促進(jìn)糖類向脂類的轉(zhuǎn)變升高酮體和LDL-c水平。恩格列凈還可以減少腸道膽固醇吸收，增加LDL及膽固醇的排泄，理論上講可以減少膽固醇在動脈壁的積聚，預(yù)防動脈硬化發(fā)生。
降尿酸作用
眾所周知，高尿酸血癥與高血壓、心血管及腎臟疾病相關(guān)。多項研究均提示了SGLT-2i可以降低血尿酸水平10~15%。由于尿糖增加，通過GLUT 9轉(zhuǎn)運(yùn)體使尿酸分泌增加以交換葡萄糖的重吸收，引起尿酸尿。這可能參與了EMPA-REG研究中的心血管及腎臟保護(hù)作用。
對糖代謝的影響
SGLT-2i可以通過促進(jìn)組織葡萄糖處理及體重減輕來改善胰島素敏感性，通過降低血糖水平改善胰島素分泌，減輕葡萄糖毒性。但另一方面也觀察到肝糖生成的增加，這與胰高血糖素的分泌增加及胰島素水平的輕度降低相關(guān)，部分抵消了糖尿相關(guān)的降糖效應(yīng)。
對血流動力學(xué)的影響
SGLT-2i導(dǎo)致的利尿及滲透性利尿作用可以使細(xì)胞外容量減少5~10%，但心率并沒有增加，提示沒有反射性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。SGLT-2i導(dǎo)致的低血容量可激活腎素-血管緊張素軸，但另一方面鈉和氯化物作用于腎小球旁器又可以抑制局部腎素-血管緊張素軸的活性。達(dá)格列凈的一項匯總分析提示，即使在高?；颊咧幸矝]有發(fā)現(xiàn)明顯容量減少相關(guān)的不良反應(yīng)增加。但仍不能給予低血容量患者SGLT-2i，而對于接受利尿劑的患者、老年患者及腎功能減退患者尤其應(yīng)該注意細(xì)胞外容量的減少。
輕度降血壓作用
三種SGLT-2i都有降低血壓水平的作用，平均可以降低3~4/1~2mmHg而并不增加直立性低血壓發(fā)生率，而且SBP>140mmHg的患者血壓下降更加顯著?？赡軝C(jī)制包括：藥物相關(guān)血液動力學(xué)改變（如利尿及利鈉效應(yīng)導(dǎo)致的血容量降低）、體重減輕及腹內(nèi)脂肪的減少、血糖控制及胰島素敏感性的改善、肥胖與高血糖相關(guān)氧化應(yīng)激的抑制、血管壁炎癥及內(nèi)皮功能的改善、尿酸水平的降低等。
腎臟保護(hù)作用
SGLT2i可以減少尿白蛋白約30~40%，但對eGFR的影響則“先抑后揚(yáng)”，先劑量依賴性短暫降低eGFR約5mL/min/1.73m2？，但數(shù)周后則恢復(fù)到基線水平并長期維持，無論有無CKD均如此。與格列美脲相比，坎格列凈可以延緩2型糖尿病的腎病進(jìn)展，減少蛋白尿水平。EMPA-REG研究中，恩格列凈可以降低39%的新發(fā)或腎病惡化發(fā)生率，并降低了46%的血肌酐翻倍、需要腎移植或腎病致死亡的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率。這些獲益都獨(dú)立于其降糖作用。
三種SGLT-2i對eGFR的影響
SGLT-2i腎臟保護(hù)的機(jī)制包括：增加遠(yuǎn)端腎小管鈉轉(zhuǎn)運(yùn)，增加腺苷生成，緩解高濾過狀態(tài)并降低蛋白尿；對葡萄糖重吸收的抑制減少了致炎因子及致纖維化介質(zhì)的局部生成；降壓及降尿酸帶來的保護(hù)作用；直接抑制近端鈉重吸收，減少腎臟能量消耗，保護(hù)腎功能。
SGLT-2i腎臟保護(hù)的可能機(jī)制
五、不良反應(yīng)及潛在風(fēng)險
高磷血癥與骨折風(fēng)險
2015年和2016年，F(xiàn)DA先后發(fā)出了坎格列凈骨折（4.0% vs 2.6%）及下肢截肢風(fēng)險可能增加的警告，歐洲也在產(chǎn)品概述中提及了骨折風(fēng)險。這種擔(dān)憂源自為期兩年的 CANVAS研究：與對照組相比，坎格列凈治療可以增加骨轉(zhuǎn)換率，降低全髖骨密度?？赡軝C(jī)制包括：血清磷酸鹽水平輕度升高、維生素D水平降低、體重減輕、相對高劑量、低血壓或糖尿病并發(fā)癥。但在坎格列凈的其它研究中沒有發(fā)現(xiàn)血清PTH，維生素D及血清/尿鈣水平的改變。現(xiàn)在還不清楚，這是偶然發(fā)生還是為坎格列凈獨(dú)有。
達(dá)格列凈的研究中沒有發(fā)現(xiàn)骨密度或骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物的改變，但研究提示其輕度增加中度腎損害患者的骨折發(fā)生率。恩格列凈的研究中也沒有發(fā)現(xiàn)骨折風(fēng)險，但研究報告的骨折發(fā)生率與坎格列凈相似（1.5/100患者年）。
因此，盡管骨折風(fēng)險仍有待明確，但SGLT-2i在骨折高風(fēng)險人群中仍應(yīng)謹(jǐn)慎使用，如絕經(jīng)后婦女或骨質(zhì)疏松患者。與吡格列酮的合用也應(yīng)謹(jǐn)慎，尤其在高風(fēng)險人群中。
正常血糖性酮癥酸中毒（DKA）
2015年6月，F(xiàn)DA發(fā)布了SGLT-2i可能導(dǎo)致需住院治療的DKA的警告，涉及藥物包括所有三種SGLT2i 抑制劑及其復(fù)合制劑。并建議對該潛在副作用進(jìn)行預(yù)防、快速發(fā)現(xiàn)及合理治療，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、極度干渴、呼吸困難、意識模糊等非特異性癥狀時，應(yīng)高度懷疑DKA可能。此時SGLT-2i必須立即停用。另外，SGLT-2i也不應(yīng)用于外科手術(shù)患者或嚴(yán)重疾病患者。
與一般DKA不同的是，這種DKA常不伴顯著高血糖（血糖<11.1mol/L）或血糖正常。最常見于1型糖尿病，并且多見于坎格列凈。恩格列凈的EMPA-REG研究中，兩組患者的DKA發(fā)生率都非常低。DKA的發(fā)生機(jī)制可能涉及多種代謝改變導(dǎo)致的酮體水平升高及酸中毒：胰高血糖素分泌增加；胰島素水平降低導(dǎo)致的脂肪分解增加；腎小管Na+濃度升高，促進(jìn)酮體重吸收并使ATP生成增加，氨基分泌減少，導(dǎo)致代謝性酸中毒。
泌尿生殖系統(tǒng)感染
泌尿生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險增加是SGLT-2i明確的不良反應(yīng)。一項納入13項RCT研究的薈萃分析顯示，與安慰劑組相比，SGLT-2i可以顯著增加泌尿系統(tǒng)感染約50% （OR： 1.477， 95% CI： 1.172–1.861），增加生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險約4倍（OR： 4.196， 95% CI：2.332–7.549）。在老年或體質(zhì)衰弱的患者中應(yīng)用時，必須考慮這種感染風(fēng)險。
膀胱功能異?；虬螂装╋L(fēng)險
輸尿管和膀胱葡萄糖濃度的升高不是生理狀態(tài)，因此膀胱功能異?；蚱渌鼑?yán)重不良反應(yīng)是另一個擔(dān)憂的事情。過飽和葡萄糖濃度對于尿路的生理及形態(tài)學(xué)改變?nèi)匀狈﹂L期安全性結(jié)果。對21項達(dá)格列凈研究進(jìn)行的綜述顯示，與對照組相比，癌癥發(fā)生率無升高，但膀胱癌發(fā)生率出現(xiàn)升高趨勢（9/5936 vs 1/3403， IRR 5.168， 95% CI： 0.677–233.55)。需要指出的是，達(dá)格列凈組9例膀胱癌中的8例在基線或起始治療6個月內(nèi)即出現(xiàn)鏡下血尿，因此與膀胱癌的關(guān)聯(lián)并不能確定。FDA在達(dá)格列凈上市時即要求其進(jìn)行上市后膀胱癌風(fēng)險的評估，研究（NCT02695121）已于2016年啟動，預(yù)計2024年結(jié)束。對接受達(dá)格列凈的患者應(yīng)進(jìn)行膀胱癌風(fēng)險分析，并避免在高風(fēng)險患者中應(yīng)用。坎格列凈和恩格列凈的研究沒有發(fā)現(xiàn)這種風(fēng)險增高。
六、SGLT-2抑制劑的特點(diǎn)總結(jié)
● 與安慰劑比，均可使HbA1c平均降低0.7%；低血糖反應(yīng)發(fā)生率低，減輕體重2~3kg；
● 降糖機(jī)制不依賴于改善胰島素分泌或抵抗；
● EMPA-REG研究證實恩格列凈可降低心血管復(fù)合終點(diǎn)及心血管死亡風(fēng)險，另外兩藥的RCT研究尚未結(jié)束。真實世界研究提示SGLT-2i可以減少住院心衰及全因死亡風(fēng)險。至少部分可以由其獨(dú)特的降糖外效應(yīng)（降壓、降尿酸、腎臟保護(hù)等）解釋；
● 明確的不良反應(yīng)是泌尿生殖系統(tǒng)感染。FDA曾發(fā)出骨折及下肢截肢風(fēng)險、酮癥酸中毒風(fēng)險方面的安全性警告。它們在應(yīng)用某種SGLT-2i時被報告，有無因果關(guān)系或僅為某個藥物獨(dú)有尚不清楚。FDA警告的本意是提醒合理用藥，注意規(guī)避風(fēng)險，既不能忽視也該客觀看待。
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