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壓力研究八十年
1936年,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)應(yīng)激條件下的老鼠會對破壞性刺激產(chǎn)生包括警告、抵抗和衰竭在內(nèi)的各種反應(yīng)[1]。這一發(fā)現(xiàn)啟動了應(yīng)激科學(xué)的研究。

現(xiàn)代生物應(yīng)激的研究(即,機(jī)體對應(yīng)激刺激的生理反應(yīng))涉及了從遺傳學(xué)到內(nèi)分泌學(xué)到腦成像等諸多學(xué)科。在八十年前發(fā)表《自然》雜志上的一篇里程碑式的論文中,很多不同的領(lǐng)域都有著共同的起源。生物學(xué)家漢斯·塞利(Hans Selye)在這篇簡短的筆記中描述了老鼠在受到各種有害因素影響時的一種常見生理反應(yīng);他將這種反應(yīng)稱為應(yīng)激反應(yīng)[2]。塞利的觀察為未來幾十年的發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。

應(yīng)激研究的歷史始于19世紀(jì)中葉,由生理學(xué)家克勞德·伯納德(Claude Bernard)[3]提出,他認(rèn)為人體細(xì)胞沐浴在一個固定的內(nèi)部環(huán)境中,這種環(huán)境通過代償性生理變化面對不斷變化的外部條件。在二十世紀(jì)初,另一位生理學(xué)家沃爾特·坎農(nóng)(Walter Cannon)把這個概念稱為內(nèi)穩(wěn)態(tài)??厕r(nóng)描述了動物如何對那些能夠威脅體內(nèi)平衡的刺激做出生理反應(yīng),他稱之為“戰(zhàn)斗或逃跑(fight or flight)”的生理反應(yīng)。

Selye在1936年的論文中報(bào)告說,當(dāng)老鼠受到非特異性的損傷(例如暴露于寒冷、手術(shù)損傷或各種藥物中毒)時,它們表現(xiàn)出一種典型的反應(yīng),這種反應(yīng)不依賴于事件的性質(zhì)。他描述了這種一般適應(yīng)綜合癥(GAS general adaptation syndrome)的三個階段:警告(alarm)、抵抗(resistance)和衰竭(exhaustion)。警告與加農(nóng)所描述的戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)相對應(yīng);抵抗在對身體適應(yīng)反復(fù)暴露于壓力時期一直持續(xù);如果壓力持續(xù)太久,就會而出現(xiàn)疲憊,使得癥狀復(fù)發(fā)的。該綜合征的主要特征是免疫系統(tǒng)受到抑制,胃和小腸粘膜潰瘍,

兩個主要的神經(jīng)激活應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)——下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)(圖1)被激活。

圖1:漢斯·塞利勾勒一般適應(yīng)綜合征。


唐·格雷厄姆/蒙特爾大學(xué)文件和檔案管理處

1936年,生物學(xué)家漢斯·塞利觀察到老鼠在受到一系列潛在有害刺激后的應(yīng)激反應(yīng)。該綜合征包括三個階段:警告、抵抗和耗竭(alarm, resistance and exhaustion ARE)。應(yīng)激時釋放的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)刺激腎上腺分泌多種激素,影響許多器官和系統(tǒng),包括胸腺和胃(如圖)。

在HPA軸上,大腦下丘腦神經(jīng)的激活觸發(fā)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)的釋放,進(jìn)而導(dǎo)致腦底部垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)進(jìn)入血液。ACTH刺激腎上腺皮質(zhì)分泌激素,包括皮質(zhì)醇。下丘腦的信號也會觸發(fā)交感神經(jīng)髓質(zhì)系統(tǒng),該系統(tǒng)增加心率,將血液從皮膚和腸道分流到骨骼肌,并從腎上腺髓質(zhì)區(qū)域釋放腎上腺素。腎上腺素和皮質(zhì)醇協(xié)同作用,增加血液中的葡萄糖水平[5],提供戰(zhàn)斗或逃跑所需的能量。

塞利將壓力定義為“身體對任何需求的非特異性反應(yīng)”[2,6,7]。他認(rèn)為壓力不同于情緒喚醒或神經(jīng)緊張[6],因?yàn)檎缢鶎懙?,已知在人和動物的麻醉下或?qū)β樽懋a(chǎn)生相同的反應(yīng),并且在沒有麻醉的植物和細(xì)菌中也發(fā)生相同的反應(yīng)。(參考文獻(xiàn)8和9回顧了這種一般性的反應(yīng))。因此,他總結(jié)說,壓力對所有生物體都有重要的保護(hù)作用。此外,他正確的提出,無論刺激是愉快的還是不愉快的,壓力反應(yīng)都是相同的——關(guān)鍵因素是是否需要適應(yīng)刺激強(qiáng)度。[7]。

生物學(xué)家對壓力的看法和定義被廣泛接受,盡管并非沒有抵抗力[6,10]。事實(shí)上,許多科學(xué)家和臨床醫(yī)生認(rèn)識到壓力不一定是由神經(jīng)興奮引起的事實(shí),因而使用了更精確的術(shù)語“神經(jīng)源性壓力(neurogenic stress)”和“心理源性壓力(psychogenic stress)”[6]。

塞利認(rèn)識到,通過內(nèi)穩(wěn)態(tài)(通過恒常性保持穩(wěn)定)來維持體內(nèi)生理平衡,本身并不能確保身體系統(tǒng)在壓力下的穩(wěn)定性,他創(chuàng)造了異態(tài)(heterostasis)這個術(shù)語來描述通過適應(yīng)機(jī)制[7]實(shí)現(xiàn)新的穩(wěn)態(tài)的過程。異態(tài)的概念可以被認(rèn)為是20世紀(jì)80年代末發(fā)現(xiàn)的先驅(qū),即不同身體系統(tǒng)中反饋的神經(jīng)調(diào)節(jié)可以改變生理反應(yīng),使動物能夠迎接一個充滿壓力的挑戰(zhàn)[11、12、13]:這是一種稱為“應(yīng)變穩(wěn)態(tài)(Allostasis)(通過改變保持穩(wěn)定)的現(xiàn)象。

從應(yīng)變穩(wěn)態(tài)開始,人們就產(chǎn)生了這樣一種想法:隨著時間的推移,個體承受的壓力可以通過測量壓力對心血管和其他器官系統(tǒng)的不利影響進(jìn)行量化[13]。需要進(jìn)一步的研究來確定如何最好的量化這種非穩(wěn)態(tài)載荷,以提供一個穩(wěn)健的壓力指數(shù)。這一指標(biāo)是否以及如何應(yīng)用于臨床還有待觀察。


對壓力的日益了解導(dǎo)致了調(diào)節(jié)壓力反應(yīng)途徑以治療疾病的能力。1950年,諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎首次使用合成腎上腺皮質(zhì)激素(如合成皮質(zhì)醇)作為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的強(qiáng)力抗炎劑。

1981年,鑒定了CRF的氨基酸序列[14]。塞利于1982年去世,因此沒有見證我們對壓力理解的量子飛躍。CRF的結(jié)構(gòu)、受體的特性以及分子遺傳學(xué)和腦成像等研究工具的發(fā)展,使我們能夠繪制出與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的腦通路結(jié)構(gòu)和功能圖。這些進(jìn)展有助于我們理解許多精神疾病的神經(jīng)機(jī)制,包括焦慮、抑郁和創(chuàng)傷后應(yīng)激,并為治療這些疾病提供了目標(biāo)。

然而,仍然還有許多不確定因素[15]。這包括遺傳機(jī)制在多大程度上決定了人們對壓力的易感性或恢復(fù)力,以及是否有些人在遺傳上比其他人更容易受到創(chuàng)傷后壓力的影響。目前尚不清楚應(yīng)激易感性的遺傳傾向是否會受到環(huán)境的影響,無論是在子宮內(nèi)還是出生后,以及這種易感性是否會在幾代人之間傳播。研究人員面臨的另一個問題是,在重度抑郁和焦慮中,由壓力引起的大腦化學(xué)變化是否會可逆或不可逆轉(zhuǎn)地?fù)p害人腦。

對于許多壓力神經(jīng)生物學(xué)家來說,圣杯是找到一種選擇性地消除創(chuàng)傷后不良記憶的方法??紤]到人類大腦的復(fù)雜性和隨之而來的倫理問題,在不久的將來,這樣一個發(fā)現(xiàn)的可能性可能很小。盡管如此,它無疑會使許多有創(chuàng)傷后壓力和其他精神障礙的人受益。

我們現(xiàn)在知道,盡管塞利所描述的一般適應(yīng)綜合征(GAS)有時表現(xiàn)在經(jīng)歷了諸如膿毒性休克或多發(fā)性創(chuàng)傷等極端壓力的人身上,但是GAS的某些成分(如胃潰瘍)并不是有效的壓力定量臨床指標(biāo)?,F(xiàn)代的應(yīng)激指標(biāo)包括行為觀察和對交感神經(jīng)和HPA激活的激素測量。因此,隨著時間的推移,GAS的科學(xué)和臨床通用性已經(jīng)降低。。盡管如此,它在啟動壓力場方面仍然具有重要意義。八十年后的壓力研究仍然建立在塞利奠定的基礎(chǔ)之上。 。


References 

1 Selye, H. Nature 138, 32 (1936). 

2 Selye, H. Br. Med. J. 1, 1383–1392 (1950). 

3 Bernard, C. Le?ons sur les propriétés physiologiques et les altérations pathologiques des liquides de l'organisme (Baillière, 1859). 

4 Cannon, W. B. The Wisdom of the Body (Norton, 1932). 

5 Sherwin, R. R. & Sacca, L. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 245, E157–E165 (1984). 

6 Selye, H. J. Hum. Stress 1, 37–44 (1975). 

7 Selye, H. Stress in Health and Disease (Butterworth, 1976). 

8 Haslbeck, M. & Vierling, E. J. Mol. Biol. 427, 1537–1548 (2015). 

9 Park, C.-J. & Seo, Y.-S. Plant Pathol. J. 31, 323–333 (2015). 

10 Pacak, K. et al. Am. J. Physiol. 275, R1247–R1255 (1998). 

11 Sterling, P. & Eyer, J. in Handbook of Life Stress, Cognition and Health (eds Fisher, S. & Reason, J.) 629–649 (Wiley, 1988). 

12 Schulkin, J. (ed.) Allostasis, Homeostasis, and the Costs of Physiological Adaptation (Cambridge Univ. Press, 2004). 

13 McEwen, B. S. Physiol. Rev. 87, 873–904 (2007). 

14 Vale, W., Spiess, J., Rivier, C. & Rivier, J. Science 213, 1394–1397 (1981). 

15 Fink, G. J. Neuroendocrinol. 23, 107–117 (2011).

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