（五）治療
（1）一般治療
包括合理的營養(yǎng)，充分的透析，維持血鈣、血磷于合理范圍，糾正低血鈣和代謝性酸中毒等，是SHPT治療過程中必須要做到的基礎(chǔ)治療措施。對所有患者都需要經(jīng)常監(jiān)測血生化改變，通過調(diào)整透析方案、飲食控制和磷結(jié)合劑長期保持血鈣、血磷在靶目標(biāo)范圍非常重要。
（2）活性維生素D（骨化三醇/阿法骨化醇）
治療機理是活性維生素D通過與腸道和甲狀旁腺的維生素D受體的結(jié)合，達(dá)到升高血鈣、抑制PTH合成和分泌。初始用藥應(yīng)參照K-DOQI指南和我國專家共識[7]：CKD3期，iPTH >70pg/ml；CDK4期，iPTH >110pg/ml；CDK5期，iPTH >300pg/ml，應(yīng)使用活性維生素D治療。日本透析醫(yī)學(xué)會的SHPT指南認(rèn)為CDK5期在iPTH 60-180pg/ml時患者死亡率最低，即推薦iPTH >180pg/ml，就可以開始治療[5]。
治療前必須檢查iPTH和鈣、磷水平。當(dāng)血鈣偏低（<9-10mg/dl）、iPTH升高時是使用活性維生素D的最佳時機。治療過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測鈣、磷水平，保持鈣磷乘積Ca×P<55mg2/dL2，要強調(diào)安全治療，防范骨外轉(zhuǎn)移性鈣化。關(guān)于iPTH的合理治療靶目標(biāo)，在CKD不同期的要求見表18-3-3，初始治療應(yīng)該基于血清鈣、磷水平并預(yù)測治療期間不會明顯升高和加重血管鈣化。
表18-3-3. CKD不同階段iPTH、鈣、磷控制的靶目標(biāo)
活性維生素D的使用方法包括小劑量持續(xù)療法：主要適用于輕度SHPT或中重度SHPT維持治療階段。用法：0.25ug，每天一次。大劑量沖擊療法：主要用于中重度SHPT，iPTH>300~500pg/ml，每次1-2 ug，每周2-3次口服或靜脈注射。治療中劑量調(diào)整：① iPTH降低至目標(biāo)范圍，減少原劑量的25-50%。②iPTH無明顯下降，增加原劑量的50%，或由小劑量改為沖擊治療。③治療4-8周后iPTH仍無下降，并出現(xiàn)鈣磷乘積升高，考慮骨化三醇治療抵抗，應(yīng)該停止治療。
活性維生素D治療的監(jiān)測：①CKD3、4期患者：治療的3月內(nèi)至少每月監(jiān)測血鈣、血磷1次，以后每3月1次。iPTH：治療的6月內(nèi)至少每月1次，以后每3月1次；②CKD5期患者：治療的1-3月內(nèi)至少每2周監(jiān)測血鈣、血磷1次，以后每月1次。iPTH：治療的前3月內(nèi)至少每月1次，達(dá)到目標(biāo)范圍后，每3月1次。由于活性維生素D治療容易發(fā)生高鈣、高磷血癥，需要增加血清鈣和磷監(jiān)測頻度，也可以配合低鈣透析液避免高鈣血癥發(fā)生。
阿法骨化醇和骨化三醇的療效類似，也有報告阿法骨化醇由于不經(jīng)過腸道吸收，可以減少高鈣血癥，由于阿法骨化醇需要經(jīng)過肝臟代謝轉(zhuǎn)變?yōu)?,25(OH)2D3，肝功能異常的患者應(yīng)該慎用大劑量沖擊療法。
（3）活性維生素D衍生物
為了減少活性維生素D治療產(chǎn)生的高血鈣和高血磷，近年來，出現(xiàn)了新型的維生素D類似物，也稱活性維生素D衍生物，它們有同樣刺激維生素D受體，抑制PTH的作用，而因為僅作用在甲狀旁腺，不激活全身維生素D受體，較少導(dǎo)致高血鈣和高血磷，主要產(chǎn)品有1α(OH)2D2(doxercalciferol)、19-去甲21,25(OH)2D2 (paracalcitol，帕立骨化醇)和22-氧化鈣三醇( 22-oxacalcitriol)。較多文獻(xiàn)已顯示此類藥物使PTH下降50%需要的時間明顯縮短，而且臨床發(fā)生高血鈣和高血磷較骨化三醇少。
代表性藥物如帕立骨化醇注射液，在血液透析時靜脈注射，每次0.04至0.1 μg/kg。在初始治療/劑量調(diào)整期間需要密切監(jiān)測血清鈣、磷濃度（每周2次），待建立維持治療目標(biāo)范圍的穩(wěn)定劑量后，每月監(jiān)測1次。PTH水平應(yīng)至少每3個月檢測一次，在劑量調(diào)整期間應(yīng)更密切監(jiān)測。需經(jīng)常調(diào)整劑量以達(dá)到PTH的治療目標(biāo)。監(jiān)控鈣磷乘積維持在<65mg2/dL2水平。如發(fā)現(xiàn)鈣磷乘積升高至65mg2/dL2以上，則立即降低劑量或暫停治療，直至指標(biāo)恢復(fù)正常。當(dāng)iPTH水平降低幅度大于30%但不足60%，或iPTH水平處于1.5至3倍正常上限值范圍內(nèi)，藥物劑量需要長期維持。通常根據(jù)建議劑量調(diào)整方案，每2至4周調(diào)整2-4μg[27]。
2003年發(fā)表的一項包括67399名接受長期血液透析患者的歷史性隊列研究結(jié)果顯示，帕立骨化醇治療患者（n=29,021）的死亡率比骨化三醇治療患者（n=38,378）在35個月的隨訪終點時低16%，這一差距的顯著性出現(xiàn)在治療12個月時，并隨著時間延長不斷增加（p<0.01）[28]。
（4）擬鈣劑-西那卡塞
擬鈣劑（又稱鈣敏感受體激動劑，商品名西那卡塞）可降低患者血鈣，同時顯著降低PTH水平，抑制甲狀旁腺增生，有利于應(yīng)用含鈣的磷結(jié)合劑，也可以和維生素D類藥物聯(lián)合使用，尤其適合于活性維生素D治療無效的重度SHPT患者。
擬鈣劑屬苯烷基胺類化合物，能模仿甚至增強細(xì)胞外鈣離子對甲狀旁腺細(xì)胞的作用。1998年Antonsen[29]首先報告了此藥（NSP R2568）在維持性血液透析伴SHPT患者中的療效，研究顯示，1次口服NSPR2568 即可顯著降低血中PTH水平，且呈劑量依賴性，患者血鈣值也有所下降，透析對療效無影響。鹽酸西那卡塞（cinacalcet）是第2代擬鈣劑，具有比上一代更高的生物活性，對鈣敏感受體可以產(chǎn)生變構(gòu)激活作用。還發(fā)現(xiàn)其對長期培養(yǎng)的人類甲狀旁腺細(xì)胞有直接抑制作用，可以調(diào)控甲狀旁腺細(xì)胞增殖周期，從而影響甲狀旁腺腺體的體積，因此也被稱為“可逆性化學(xué)性切除甲狀旁腺”，成為近年臨床研究熱點，現(xiàn)在認(rèn)為西那卡塞不僅可以有效降低PTH，同時也可以減小增生的甲狀旁腺的體積[30]。在日本等發(fā)達(dá)國家，由于此藥的上市已經(jīng)明顯減少了甲狀旁腺切除術(shù)比例。
西那卡塞一般耐受性良好，首次服用劑量25mg/日，兩個最常見的不良反應(yīng)是低鈣血癥和胃腸道副作用。低鈣血癥一般無癥狀，需要監(jiān)測血鈣水平，必要時監(jiān)測心電圖了解有無QT間期延長。低鈣血癥可以通過調(diào)整透析液鈣含量或使用含鈣的磷結(jié)合劑、活性維生素D或降低西那卡塞的劑量緩解。目前臨床主要用于治療慢性腎臟病血液透析患者的SHPT及各種原因引起的甲狀旁腺腫瘤患者的高鈣血癥。
OPTIMA研究[31]結(jié)果顯示，透析患者的SHPT傳統(tǒng)治療加西那卡塞組治療23周與傳統(tǒng)治療組相比，血鈣、血磷和PTH更容易達(dá)到KDOQI要求指標(biāo)，鈣達(dá)標(biāo)分別為76%和33%（P<0.01）；磷達(dá)標(biāo)分別為63%和50%（P<0.01）；鈣磷乘積達(dá)標(biāo)分別為77%和58%（P<0.01）；iPTH達(dá)標(biāo)分別為71%和22%（P<0.01）。同期的ACHIEVE研究[32]是經(jīng)過洗脫期（3周）、篩選期（3周）按1∶1分配至活性維生素D和活性維生素D加西那卡塞組，經(jīng)過16周劑量滴定期，以期達(dá)到KDOQI指標(biāo)，然后固定治療11周。結(jié)果活性維生素D加西那卡塞組與僅用活性維生素D組比較，iPTH降低≥30%者分別占68%和36%（P<0.01）；iPTH≤300pg/ml者分別占44%和23%（P<0.01）；iPTH為150~300pg/ml且鈣磷乘積<55 mg2/dL2者分別為21%和14%（NS）。
ADVANCE[33]研究是西那卡塞加小劑量活性維生素D治療SHPT，將360名行血液透析合并SHPT的患者隨機分為兩組：一組西那卡塞加小劑量活性維生素D治療；一組使用靈活劑量的活性維生素D治療，通過52周的觀察發(fā)現(xiàn)，中、重度SHPT的透析患者使用西那卡塞加小劑量活性維生素D治療不但更有利于各項指標(biāo)達(dá)標(biāo)，而且可以減緩血管和瓣膜鈣化的進(jìn)程。
ECH0[34]研究顯示，此藥更適合應(yīng)用于甲狀旁腺切除后的持續(xù)性SHPT和SHPT復(fù)發(fā)時，可以有效緩解SHPT癥狀，降低血鈣磷乘積及iPTH等生化指標(biāo)。西那卡塞的出現(xiàn)使很多患者免除了甲狀旁腺切除手術(shù)風(fēng)險，但最近1項來自英國的研究提出對于晚期SHPT治療，外科手術(shù)效果要優(yōu)于西那卡塞，特別是在控制PTH和堿性磷酸酶水平這兩方面手術(shù)下降的更快。另1項德國的研究表明手術(shù)治療在療效/費用比上要優(yōu)于西那卡塞，應(yīng)用西那卡塞9個月或者帕立骨化醇12個月后，藥物治療費用就超過了手術(shù)治療費用[35]。
最近世界衛(wèi)生組織對帕立骨化醇和馬沙骨化醇這類活性維生素D受體衍生物（也稱選擇性維生素D受體激動劑）重新分類，與擬鈣劑一起，從維生素D制劑劃分出來歸類于其它“抗甲狀旁腺制劑”[36]。也有學(xué)者主張用“維生素D類似物”的統(tǒng)稱，用于指較少升高血鈣的選擇性的活性維生素D，由于它們都具有降低PTH的同時減少心血管鈣化的風(fēng)險而得到更多的推薦。
（5）甲狀旁腺切除術(shù)/甲狀旁腺介入治療
美國腎臟病基金會（K/DOQI）[2]及日本透析醫(yī)學(xué)會指南[6]均推薦甲狀旁腺切除術(shù)（parathyroidectomy,PTX）作為藥物治療無效的SHPT治療手段，其目的是預(yù)防患者骨病、骨骼畸形和心血管鈣化等并發(fā)癥，改善臨床預(yù)后。PTX不僅可以迅速降低血清PTH水平，而且可以快速緩解骨骼和關(guān)節(jié)疼痛、皮膚瘙癢等癥狀，提高生活質(zhì)量，患者術(shù)后長期隨訪也證實PTX有助于改善營養(yǎng)不良、失眠、抑郁、腫瘤樣轉(zhuǎn)移性鈣化、貧血等，是目前公認(rèn)的可以有效提高透析患者生存率的治療方式[37，38]。
甲狀旁腺外科/介入治療指征：我國及KDOQI的CKD-MBD指南都提出，CKD3-5期患者，應(yīng)用藥物治療無效的患者應(yīng)該及時行PTX。PTX手術(shù)指征[8]：①iPTH持續(xù)>800pg／mL；②藥物治療無效的持續(xù)性高血鈣和/或高血磷；③以往對活性維生素D等藥物治療抵抗；④頸部高頻彩色超聲顯示：至少一個甲狀旁腺增大，直徑大于lcm并有豐富的血流信號。
PTX術(shù)前定位：CT和MRI在甲狀旁腺直徑大于1cm者才能顯示，并不常用于SHPT的定位診斷，高頻彩色多普勒超聲和99mTc-MIBI雙時相核素顯像是SHPT術(shù)前影像學(xué)定位診斷的主要方法。超聲可用來估計甲狀旁腺的體積、大小和位置，加之甲狀旁腺屬于頸部小器官，操作簡便、易行，是SHPT的甲狀旁腺定位首選方法。但在檢查中要注意SHPT的特殊性，一個正常的甲狀旁腺重30-40mg，SHPT患者的一個增生的甲狀旁腺可能重達(dá)2-3g。雖然通常都是4個腺體，但甲狀旁腺數(shù)目還是有相當(dāng)大的變異性。多達(dá)13%的受試者有多余的甲狀旁腺，其中一些患者有6個或更多腺體[39]。
PTX術(shù)式選擇：SHPT的手術(shù)方式主要有三種術(shù)式：甲狀旁腺次全切除術(shù)（subtotal parathyroidectomy,sPTX）；甲狀旁腺切除術(shù) 自體移植（parathyroidectomy autotransplantation，PTX AT）；甲狀旁腺全切術(shù)并且不移植（total parathyroidectomy,TPTX）。PTX AT是目前多數(shù)文獻(xiàn)推薦的術(shù)式，但因為也有較高的移植物復(fù)發(fā)率，也有人主張TPTX，sPTX由于有很高的術(shù)后復(fù)發(fā)率多數(shù)文獻(xiàn)不主張用于SHPT，近年由于擬鈣劑的上市使SHPT更容易控制，而PTX術(shù)后發(fā)生的甲狀旁腺功能低下，可能導(dǎo)致低轉(zhuǎn)運骨病問題顯得突出，故又有做近乎全切的甲狀旁腺次全切除術(shù)（Near totalparathyroidectomy,N-tPTX）的主張，其甲狀腺殘留量更合適。不管那一種術(shù)式，成功手術(shù)后都可以達(dá)到血鈣、血磷快速下降，瘙癢、骨痛等癥狀迅速緩解，骨骼畸形停止發(fā)展，營養(yǎng)不良改善，生活質(zhì)量提高的目的。對于手術(shù)的療效和安全性主要是觀察術(shù)后持續(xù)性SHPT發(fā)生率和并發(fā)癥的發(fā)生。
甲狀旁腺介入治療有兩種，一種是超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮無水酒精注射術(shù)[40]，也稱化學(xué)性甲狀旁腺切除術(shù)；另一種是超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮射頻或微波熱消融術(shù)[41]，也稱物理性甲狀旁腺切除術(shù)。無水酒精注射術(shù)由于術(shù)后復(fù)發(fā)率高已逐漸被淘汰，而熱消融術(shù)是新近發(fā)展的一項超聲介入技術(shù)，由于組織損失小、降低PTH效果理想逐漸得到的認(rèn)可，近年我國較多醫(yī)院開展了超聲下甲狀旁腺熱消融技術(shù)，但此技術(shù)僅相當(dāng)于sPTX的療效，主要的優(yōu)點是微創(chuàng)，治療對象應(yīng)以PTX術(shù)后持續(xù)SHPT和復(fù)發(fā)SHPT為主，以及因為高齡、心肺功能不佳難以勝任開放手術(shù)的患者，其遠(yuǎn)期療效還有待于長期評估[40]。
PTX術(shù)后的復(fù)發(fā)率報道差異很大，多數(shù)報道為10-30%，究其原因一方面與外科術(shù)者技術(shù)有關(guān)，另一方面是持續(xù)SHPT和術(shù)后SHPT復(fù)發(fā)概念混亂所致，持續(xù)性SHPT是指術(shù)后iPTH>150pg/ml；SHPT復(fù)發(fā)指術(shù)后1周內(nèi)iPTH<100pg/mL（也有認(rèn)為iPTH<60pg/mL），以后隨訪中逐漸上升，超過150pg/ml。理想的PTX應(yīng)該使持續(xù)性SHPT的比例降低到10％以內(nèi)，以避免再次手術(shù)。需要強調(diào)的是不同于原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的手術(shù)特點是一定要處理三個以上的甲狀旁腺腺體，否則達(dá)不到改善甲狀旁腺功能亢進(jìn)的目的。
PTX術(shù)后并發(fā)癥包括圍手術(shù)期并發(fā)癥和遠(yuǎn)期并發(fā)癥。圍手術(shù)期并發(fā)癥包括外科并發(fā)癥和內(nèi)科并發(fā)癥：外科并發(fā)癥包括切口感染、血腫和喉返神經(jīng)損傷等；內(nèi)科并發(fā)癥包括低鈣血癥和術(shù)后持續(xù)SHPT等；通常PTX圍手術(shù)期并發(fā)癥病情急、病情重，危及生命，需立即處理，應(yīng)加強醫(yī)護(hù)人員教育培訓(xùn)并制定相應(yīng)處理流程。中日友好醫(yī)院PTX術(shù)后低鈣血癥的治療原則:①鼓勵術(shù)后患者開放高鈣磷飲食，如奶、海鮮、豆類和肉類等；②術(shù)后1周內(nèi)每日至少監(jiān)測一次血清鈣、磷，當(dāng)血清鈣<1.8mmol/L或出現(xiàn)抽搐, 立即給予90mg元素鈣（每支葡萄糖酸鈣含90mg元素鈣）以90-180mg/h的速度靜脈泵入。靜脈泵鈣結(jié)束后，立即查血清鈣，若血清鈣仍<1.8mmol/L，繼續(xù)泵入90-180mg元素鈣。一般需要連續(xù)靜脈泵鈣劑3天；③當(dāng)血清鈣在1.8～2.1mmol/L,每天口服補充元素鈣1～2g（碳酸鈣1.5g,每日三次,兩餐間口服） 活性維生素D（骨化三醇或阿法骨化醇，0.5～1μg，每日三次，最大量可達(dá)4μg/d）治療；④當(dāng)血清鈣>2.2mmol/L,可逐漸減量活性維生素D和鈣劑；⑤當(dāng)血清鈣>2.6mmol/L,鈣劑/活性維生素D減半量或停用。當(dāng)術(shù)后iPTH<60pg/ml時,選擇先減活性維生素D再減鈣劑的原則[42]。
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