(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)和分類 常用局麻藥分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)主要由芳香族環(huán).胺基團和中間鏈三部分組成。中間鏈可為酯鏈或酰胺鏈。根據(jù)中間鏈的不同可分為兩類:酯類局麻藥,如普魯卡因、丁卡因等;酰胺類局麻藥,如利多卡因、布比卡因和羅哌卡因等。
(二)理化性質(zhì)和麻醉性能 局麻藥的理化性質(zhì)決定局麻藥的效能和作用持續(xù)時間。重要指標(biāo)包括離解常數(shù)、脂溶性和血漿蛋白結(jié)合率(表6-5).
1.離解常數(shù)(pKa)局麻藥水溶液中含有未解離的堿基(B)和已離解的陽離子(BH*)兩部分。而離解程度取決于溶液的pH,pH愈低[ BH* ]愈多,pH愈高則[B]愈多。在平衡狀態(tài)下，Ka=[H"] .[B]/[BH"],Ka 一般以其負對數(shù)pKa表示,故pKa=pH-log[ B]/[BH*]。當(dāng)溶液中[B]和[BH*]濃度完全相等，即各占50%時,pKa=pH,故此時溶液的pH即為該局麻藥的pKa值。不同局麻藥各有其固定的pKa值(表6-5)。當(dāng)局麻藥液進入組織后,由于組織液的pH接近7.4,故藥液的pKa愈大,非離子部分愈小。由于非離子部分具親脂性,易于透過組織,故局麻藥的pKa能影響:①起效時間:pKa愈大,離子部分愈多,不易透過神經(jīng)鞘和膜,起效時間延長。②彌散性能:pKa愈大,彌散性能愈差。
2.脂溶性 脂溶性愈高 .局麻藥的麻醉效能愈強。布比卡因和丁卡因脂溶性高,利多卡因中等,普魯卡因最低。按此規(guī)律.布比卡因和丁卡因麻醉效能最強,利多卡因居中,普魯卡因最弱，羅哌卡因的脂溶性略低于布比卡因。
3.蛋白結(jié)合率 局麻藥注入體內(nèi)后,一部分呈游離狀態(tài)的起麻醉作用,另-部分與局部組織的蛋白結(jié)合,或吸收入血與血漿蛋白結(jié)合,結(jié)合狀態(tài)的藥物將暫時失去藥理活性。局麻藥的血漿蛋白結(jié)合率與作用時間有密切關(guān)系。結(jié)合率愈高.作用時間愈長。
(三)吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和清除
1.吸收 局麻藥自作用部位吸收后.進入血液循環(huán),其吸收的量和速度決定血藥濃度。影響因素:①藥物劑量:血藥峰值濃度(Cmax )與一次注藥的劑量成正比。為了避免Cmax.過高而引起藥物中毒,對每一局麻藥都規(guī)定了一次用藥的限量。②注藥部位:與該處血供情況有直接關(guān)系，一般作肋間神經(jīng)阻滯吸收較快.皮下注射則較慢。若用于咽喉、氣管黏膜或炎性組織時.吸收速度很快。而肺泡內(nèi)的吸收速度接近于靜脈注射。③局麻藥的性能:普魯卡因、丁卡因使注射區(qū)血管明顯擴張,能加速藥物的吸收。而羅哌卡因和布比卡因易與蛋白結(jié)合,故吸收速率減慢。④血管收縮藥:如在局麻藥液中加入適量腎上腺素,使血管收縮,延緩藥液吸收.作用時間延長，并可減少毒性反應(yīng)的發(fā)生。但對布比卡因和羅哌卡因的吸收影響小。
2.分布 局麻藥吸收入血液后,首先分布至肺,并有部分被肺組織攝取,這對大量藥物意外進入血液有緩沖作用。隨后很快分布到血液灌流好的器官如心、腦和腎。然后以較慢速率再分布到血液灌流較差的肌肉脂肪和皮膚。蛋白結(jié)合率高的藥物,如布比卡因和羅哌卡因.均不易透過胎盤屏障分布至胎兒。
3.生物轉(zhuǎn)化和清除 局麻藥進入血液循環(huán)后,其代謝產(chǎn)物的水溶性更高,并從尿中排出。酰胺類局麻藥在肝內(nèi)被線粒體酶所水解,故肝功能不全病人用量應(yīng)酌減。酯類局麻藥主要被血漿假性膽堿酯酶水解,普魯卡因水解速率很快,是丁卡因水解的5倍。如有先天性假性膽堿酯酶質(zhì)量的異常,或因肝硬化、嚴重貧血、惡病質(zhì)和晚期妊娠等引起該酶量的減少者,酯類局麻藥的用量都應(yīng)減少。局麻藥僅少量以原形自尿中排出。
(四)不良反應(yīng)
1.毒性反應(yīng) 當(dāng)局麻藥使用過量或誤入血液或鞘內(nèi)，使血藥濃度超過一定 閾值時.就會發(fā)生局麻藥的全身性毒性反應(yīng),嚴重者可危及生命安全。其程度和血藥濃度有直接關(guān)系。
(1)常見原因:①一次用量超過病人的耐受量;②意外注入血管內(nèi);③注藥部位血供豐富,吸收增快;④病人因體質(zhì)衰弱等原因而導(dǎo)致耐受力降低。用小量局麻藥即出現(xiàn)毒性反應(yīng)癥狀者,稱為高敏反應(yīng)( hypersusceptibility)。
(2)臨床表現(xiàn):主要表現(xiàn)在對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的影響,且中樞神經(jīng)系統(tǒng)對局麻藥更為敏感。輕度毒性反應(yīng)時，病人常出現(xiàn)眩暈、多語、嗜睡、寒戰(zhàn)、驚恐不安和定向障礙等癥狀。此時如藥物已停止吸收,癥狀可在短時間內(nèi)自行消失。如果繼續(xù)發(fā)展,則可意識喪失,并出現(xiàn)面肌和四肢的震顫。一旦發(fā)生抽搐或驚厥,可因呼吸困難缺氧導(dǎo)致呼吸和循環(huán)衰竭。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下行抑制系統(tǒng)神經(jīng)元較興奮系統(tǒng)神經(jīng)元更容易被抑制,早期臨床表現(xiàn)以興奮為主,如血壓升高、心率增快等。但局麻藥對神經(jīng)系統(tǒng)的作用主要是抑制,而震顫和驚厥可能是局麻藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制不平衡的表現(xiàn)。當(dāng)血藥濃度繼續(xù)增大時,即表現(xiàn)為全面抑制現(xiàn)象。局麻藥對心血管系統(tǒng)的作用主要是對心肌力、傳導(dǎo)系統(tǒng)和周圍血管平滑肌的抑制,阻滯交感或副交感神經(jīng)傳出纖維,降低心肌收縮力,心排出量減少,血壓下降。高血藥濃度時,周圍血管廣泛擴張、房室傳導(dǎo)阻滯,心率緩慢,甚至心搏驟停。
(3)預(yù)防和治療:為了預(yù)防局麻藥毒性反應(yīng)的發(fā)生,一次用藥量不應(yīng)超過限量.注藥前應(yīng)回吸無血液,根據(jù)具體情況和用藥部位酌減劑量,藥液內(nèi)加入適量腎上腺素,以及給予麻醉前用藥如地西泮或巴比妥類藥物等。一旦發(fā)生毒性反應(yīng),應(yīng)立即停止用藥,吸入氧氣，輕度毒性反應(yīng)者可靜注地西泮0.1mg/kg或咪噠唑侖3~5mng.有預(yù)防和控制抽搐的作用如出現(xiàn)抽搐或驚厥，常常靜脈注射硫噴妥鈉1-2mg/kg。對于驚厥反發(fā)發(fā)作者也可靜注琥珀膽破1-2mg/kg后,行氣管內(nèi)插管及人工呼吸。如出現(xiàn)低血壓.可用麻黃堿或間羥胺等維持血壓心率緩慢則靜注阿托品。一旦呼吸心跳停止,應(yīng)立即進行心肺復(fù)蘇。
2.過敏反應(yīng) 即變態(tài)反應(yīng)。臨床上酯類局麻藥過敏者較多,酰胺類極罕見.有時常易將局麻藥毒性反應(yīng)或添加的腎上腺素的不良反應(yīng)誤認為過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)是指使用很少量局麻藥后，出現(xiàn)蕁麻疹咽喉水腫、支氣管痙攣.低血壓和血管神經(jīng)性水腫.甚至危及病人生命。一旦發(fā)生過敏反應(yīng).首先停止用藥;保持呼吸道通暢.吸氧;維持循環(huán)穩(wěn)定.適量補充血容量,緊急時可適當(dāng)選用血管加壓藥，同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥。但其預(yù)防措施尚難肯定。以傳統(tǒng)的局麻藥皮膚試驗來預(yù)測局麻藥變態(tài)反應(yīng)是不足置信的，因為在非變態(tài)反應(yīng)人群中，偽陽性率竟達40%。因此,不必進行常規(guī)局麻藥皮試，如果病人有對酯類局麻藥過敏史時.可選用酰胺類局麻藥。
(五)常用局麻藥
1.普魯卡因(奴佛卡因,procaine，novocaine)是一種弱效、短時效但較安全的常用局麻藥。它的麻醉效能較弱，黏膜穿透力很差,故不用于表面麻醉和硬膜外阻滯。由于它毒性較小，適用于局部浸潤麻醉。成人一次限量為1g.其代謝產(chǎn)物對氨苯甲酸有減弱磺胺類藥物的作用，使用時應(yīng)注意。
2.丁卡因(地卡因,tetracaine,pontocaine)是-種強效、長時效的局麻藥。此藥的黏膜穿透力強,適用于表面麻醉、神經(jīng)阻滯.腰麻及硬膜外阻滯。一般不用于局部浸潤麻醉。成人一次限量表面麻醉40mg、神經(jīng)阻滯為80mg。
3.利多卡因(賽羅卡因,lidocaine,xyloceaine)是 中等效能和時效的局麻藥。它的組織彌散性能和黏膜穿透力都很好,可用于各種局麻方法,但使用的濃度不同。最適用于神經(jīng)阻滯和硬膜外阻滯。成人一次限量表面麻醉為100mg,局部浸潤麻醉和神經(jīng)阻滯為400mg。但反復(fù)用藥可產(chǎn)生快速耐藥性。
4.布比卡因(丁吡卡因,bupivacaine , mareaine)是一 種強效和長時效局麻藥。常用于神經(jīng)阻滯、腰麻及硬膜外阻滯,很少用于局部浸潤麻醉。它與血漿蛋白結(jié)合率高.故透過胎盤的量少,較適用于分娩鎮(zhèn)痛,常用濃度為0.125%~0.25%。作用時間為4-6小時。成人一次限量為150mg:使用時應(yīng)注意其心臟毒性。左旋布比卡因的基本藥理性能和臨床使用與布比卡因相似,但其心臟毒性弱于布比卡因。
5.羅哌卡因( ropivacaine)是一種酰胺類局麻藥,其作用強度和藥代動力學(xué)與布比卡因類似,但它的心臟毒性較低。硬膜外阻滯的選用濃度為0.25%~0.75%,而高濃度0.75%~1%時,可較好地阻滯運動神經(jīng)。其成人一次限量為150mg。由于低濃度、小劑量時幾乎只阻滯感覺神經(jīng);而且它的血漿蛋白結(jié)合率高,故尤其適用于硬膜外鎮(zhèn)痛如術(shù)后和分娩鎮(zhèn)痛。
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