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惡心、嘔吐及處理

化療所致的惡心嘔吐（Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting，CINV）是化療常見的、通常可預(yù)見和可預(yù)防的不良反應(yīng)。對化療患者而言，應(yīng)在第一周期則考慮 CINV 的預(yù)防和治療。首次化療時預(yù)防 CINV 可以降低之后化療周期中預(yù)期性 CINV 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

CINV的危險(xiǎn)因素：

CINV 的治療藥物：

CINV 的處理策略：

對于輸注高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者，可行 5-HT3 受體拮抗劑+NK-1 受體拮抗劑+地塞米松的三聯(lián)方案（昂丹司瓊1片化療前1h口服，后1片/8小時+阿瑞匹坦125mg化療前1h口服，第2-3天80mg/天+地塞米松5mg加入托烷司瓊40mg組/天），嚴(yán)重者可選用 5-HT3 受體拮抗劑+NK-1 受體拮抗劑+地塞米松+氯丙嗪的四聯(lián)方案。

對于輸注中度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者，可行 5-HT3 受體拮抗劑+NK-1 受體拮抗劑（含卡鉑方案）或 5-HT3 受體拮抗劑+地塞米松（不含卡鉑方案）進(jìn)行止吐治療。

低致吐方案建議使用單一止吐藥物，如化療前地塞米松10mg靜推。

EMA-CO方案是高致吐性方案，推薦使用三聯(lián)以上的止吐方案（5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK-1受體拮抗劑），必要時加用精神類藥物即四聯(lián)方案。中致吐方案（如甲氨蝶呤單藥）推薦采用5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松即二聯(lián)方案，若治療失敗，可加用NK-1受體拮抗劑。同時要進(jìn)行生活方式管理，進(jìn)食易消化食物，控制食量，避免刺激性食物。

骨髓抑制及處理

骨髓抑制是化療藥物最常見血液學(xué)毒性， 其降低的程度和持續(xù)時間與化療藥物的類型、劑量、聯(lián)合用藥以及患者本身的因素相關(guān)。

骨髓抑制分級

根據(jù) NCI-CTCAE 5.0 標(biāo)準(zhǔn)將骨髓抑制分為 4 級:

骨髓抑制的處理

針對骨髓抑制導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少，通常使用G-CSF治療，分為預(yù)防性使用和治療性使用。預(yù)防性使用G-CSF分為一級和二級預(yù)防。一級預(yù)防適用于預(yù)期可能出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞減少的患者，在首次使用化療藥物后24h使用。二級預(yù)防適用于既往化療未預(yù)防性使用G-CSF但發(fā)生過粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱（FN）或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少癥的患者，下次化療后預(yù)防性使用。需要注意的是，同步放化療患者不推薦預(yù)防性使用G-CSF。治療性使用G-CSF的使用方法根據(jù)是否預(yù)防性使用過G-CSF分別處理。已經(jīng)預(yù)防性使用短效G-CSF，則繼續(xù)給藥至中性粒細(xì)胞恢復(fù)或接近正常水平；未預(yù)防性使用G-CSF且伴有感染風(fēng)險(xiǎn)因素，可考慮治療性使用。治療性使用一般在化療后24-72h給予，化療前48h內(nèi)或化療同時禁止給藥。

高危型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤使用EMA-CO方案化療時，為預(yù)防FN或者預(yù)防治療延遲，可在每療程的每個周期的第4～6天和第10～12天使用非格司亭5μg/kg皮下注射。若出FN，應(yīng)使用廣譜抗生素，哌拉西林舒巴坦4.5g，Q6h聯(lián)合萬古霉素1g Q12h,泵2h，因萬古霉素腎毒性較大，當(dāng)有腎功能損傷時，可改用康替唑胺口服。

血紅蛋白 <100 g/L，可皮下注射促紅細(xì)胞生成素（EPO），36000U每周1次，或靜脈滴注 40000-60000U每周1次，1個療程4-6周。同時補(bǔ)充鐵劑，監(jiān)測鐵、總鐵結(jié)合能力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度或鐵蛋白水平。血紅蛋白＜80g/L時不建議化療，目標(biāo)值為110-120g/L。當(dāng)血紅蛋白≤70g/L時，或者有需要即刻緩解的貧血相關(guān)癥狀，如心衰、呼吸困難等，可以考慮輸血。

腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）的治療包括輸注血小板和給予促血小板生長因子。促血小板生長因子有重組人白細(xì)胞介素 11（rhIL-11）、重組人血小板生成素（rhTPO）、TPO 受體激動劑（TPO-RA）羅米司丁和艾曲泊帕。目前在中國大陸只有 rhIL-11 和 rhTPO 被國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于治療腫瘤相關(guān)的血小板減少癥。

治療原則見下表：

*使用方法：

• 重組人血小板生成素（rhTPO）: ①不符合血小板輸注指征的血小板減少癥患者，應(yīng)在血小板計(jì)數(shù)＜100×10? /L 時應(yīng)用，可于化療結(jié)束后 6-24 h 皮下注射。② 對于上一個化療周期發(fā)生過 2 級以上 CTIT 的患者或出血風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，建議給予二級預(yù)防治療。300U/（kg·d），每日 1 次，連續(xù)應(yīng)用 14 天。當(dāng)血小板 ≥100×10? /L 或血小板較用藥前升高 50×10? /L 時，應(yīng)及時停藥。使用過程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)，一般 1 周 2 次，特殊患者可根據(jù)情況隔日 1 次。

• 重組人白介素 11 ：不符合血小板輸注指征的血小板減少癥患者，應(yīng)在血小板 25-75×10? /L 時應(yīng)用。25-50ug/kg，皮下注射，每日1次，至少連用 7-10 天。化療抑制作用消失并血小板 ≥100×10? /L 或較用藥前升高 50×10? /L 以上時停藥。

  注意事項(xiàng)：① rhIL-11 會引起過敏或超敏反應(yīng)，包括全身性過敏反應(yīng)。② 腎功能受損患者必須減量使用。rhIL-11 主要通過腎臟排泄。嚴(yán)重腎功能受損、肌酐清除率＜30 ml/min 者應(yīng)減少劑量至 25ug/kg。③ 老年患者，尤其有心臟病史者慎用。

腹瀉及處理

化療相關(guān)性腹瀉（chemotherapy induced diarrhea，CID）是腫瘤患者化療引起的一種常見消化道毒副反應(yīng)。CID 不僅會降低患者的生活質(zhì)量，還會導(dǎo)致水電紊亂、脫水、感染，嚴(yán)重可致休克、死亡。可導(dǎo)致 CID 的藥物最常見的為氟尿嘧啶、伊立替康等。

CID 分級
根據(jù)國際抗癌協(xié)會的分級標(biāo)準(zhǔn)，CID 可分為 0-5 級：

化療前不對腹瀉進(jìn)行預(yù)防，僅需停用緩瀉劑（乳果糖等），根據(jù)化療后出現(xiàn)的腹瀉的級別不同給予不同處理：

藥物性肝損傷及處理

化療藥及其代謝輔料可能誘發(fā)肝功能異常，即藥物性肝損傷 (drug-induced liver injury，DILI)。

DILI 嚴(yán)重程度分級

DILI 處理原則

DILI 的首要治療措施是及時停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對固有型 DILI 可停藥或減少劑量。為避免貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA 藥物臨床試驗(yàn)中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）:

• 血清 ALT 或 AST>8 ULN（正常值上限）

• ALT 或 AST>5 ULN，持續(xù) 2 周

• ALT 或 AST>3ULN，且 TBil>2ULN 或 INR>1.5

• ALT 或 AST >3ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多 (>5%)

停用藥物后，有95%的患者肝損傷會自行改善，甚至痊愈，只有少數(shù)患者會發(fā)展成慢性肝損傷，極少數(shù)進(jìn)展為急性/亞急性肝衰竭。對于輕-中度DILI，可給予保肝藥物（異甘草酸鎂注射液、谷胱甘肽注射液、多烯磷脂酰膽堿等，口服保肝藥復(fù)方甘草酸苷片、葡醛內(nèi)酯片、聯(lián)苯雙酯片等）。對于膽汁淤積型DILI，可使用熊去氧膽酸或腺首蛋氨酸來治療；重型患者或急性肝衰竭患者可選擇使用N-乙酰半胱氨酸；對于肝竇阻塞綜合征或肝小靜脈閉塞病早期可應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療：對于出現(xiàn)肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙的急性/亞急性肝衰竭，或失代償肝硬化，可考慮肝移植。

大劑量使用甲氨蝶呤時，部分GTN患者可出現(xiàn)藥物性肝損傷，應(yīng)常規(guī)使用亞葉酸鈣解毒（應(yīng)用靜注甲氨蝶呤開始24小時后開始應(yīng)用，15mg/12小時，共四次），定期復(fù)查肝功能，避免同時使用肝損傷藥物。

腎臟毒性及處理

（1）GTN患者應(yīng)用EMA-CO方案化療中，甲氨蝶呤主要由腎排泄，在酸性環(huán)境下難以溶解且可出現(xiàn)沉淀，阻塞腎小管，大劑量使用后出現(xiàn)急性腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)10%。尿液pH從6.0提高到7.0，甲氨蝶呤及其代謝產(chǎn)物的溶解度可提高5～8倍。因此，在使用甲氨蝶呤時，患者需定期檢查肝腎功能、血尿常規(guī)等，記錄尿量（大于2500ml/d）、顏色以及pH值，可采取亞葉酸鈣解救，靜脈水化(補(bǔ)液總量2500-3000ml)、堿化尿液(碳酸氫鈉片 1g QID 口服，每天檢測尿PH2次，共4天，如尿 PH小于6.5，靜滴5%NaHCO3 100ml以堿化)。同時避免使用其他腎毒性藥物。若已造成腎損傷，可增加亞葉酸鈣的用量及使用次數(shù)，但不能完全阻止甲氨蝶呤毒性，必要時可聯(lián)合使用血液透析法進(jìn)行解救。

（2）CO方案使用異環(huán)磷酰胺時，其主要代謝產(chǎn)物丙烯醛通過雙鍵與膀胱黏膜上皮形成共價(jià)結(jié)合，引起膀胱黏膜損傷，從而導(dǎo)致出血性膀胱炎。為預(yù)防其發(fā)生，應(yīng)注意水化和利尿治療，使用泌尿系統(tǒng)保護(hù)劑巰乙基磺酸鈉治療（美司鈉 20%IFO的劑量，一般是400mg，分別在每次給予IFO前和給藥后4和8小時給藥）。

（3）順鉑使用時要注意水療，應(yīng)在用藥前一天開始補(bǔ)液，用藥當(dāng)日補(bǔ)液 3000ml 以上，必要時給予利尿劑和脫水劑。每日大量飲水 3000ml 以上，每日尿量在 2000-3000ml 以上。化療前后 6 小時內(nèi)尿量保持在150-200ml/h，以后 2-3 天內(nèi)尿量在 100ml/h 以上，注意電解質(zhì)平衡。

心臟毒性及處理

蒽環(huán)類藥物、烷化劑對心臟的損傷具有明顯的劑量-效應(yīng)線性關(guān)系，其所致心臟毒性也與累積劑量密切相關(guān)。不同腫瘤患者對于蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的敏感性不同，有些患者第一次應(yīng)用時即可出現(xiàn)心臟毒性表現(xiàn)，因此并沒有絕對的「安全劑量」。應(yīng)用阿霉素時，可以通過靜脈滴注右雷佐生，口服輔酶Q10、維生素C、維生素E等作為保護(hù)劑來預(yù)防心臟毒性的發(fā)生。建議對腫瘤患者接受具有嚴(yán)重心臟毒性的抗腫瘤治療之前，先對患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，并對心臟毒性進(jìn)行檢測，流程如下：

心臟毒性檢測流程

根據(jù)《抗腫瘤治療中的心血管并發(fā)癥管理ESMO共識》的建議，監(jiān)測到患者左射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和生物標(biāo)志物異常時，除了暫停引起心臟毒性的化療藥物，還需咨詢心血管醫(yī)師，即刻啟用心肌保護(hù)治療。

肺毒性及處理

引起肺毒性常見的抗腫瘤藥物有烷化劑如卡莫司汀、抗生素類如博來霉素、鉑類如奧沙利鉑等。高齡、聯(lián)合放療、腎功能損害及高濃度吸氧等高危者，需適當(dāng)限制抗腫瘤藥物的總量。已有肺損傷者應(yīng)停用相關(guān)抗腫瘤藥物，某些抗腫瘤藥物引起的肺損傷停藥后可自行緩解。治療藥物可選用肺保護(hù)劑，如同時給予谷胱苷肽、維生素E等抗氧化劑或糖皮質(zhì)激素、H1受體阻滯劑（苯海拉明）等，可降低抗腫瘤藥物肺毒性的發(fā)生。

博來霉素預(yù)處理原則：肌注前30分鐘，口服吲哚美辛50mg，以后1片/q8h；首次用藥時應(yīng)先肌注1/3劑量，如無反應(yīng)在注射剩余劑量；避免日曬；終身劑量不超過400mg。

周圍神經(jīng)毒性及處理

臨床常用的鉑類、紫杉類及長春花生物堿類等抗腫瘤藥物均可誘發(fā)化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病（CIPN）。CIPN 的發(fā)病率取決于化療藥物類型和累積劑量，在化療前就存在神經(jīng)損傷（以前曾患 CIPN 或其他病因如糖尿病）的患者 CIPN 更常見。

CIPN 的處理原則

• 降低化療藥物劑量，研究表明，應(yīng)用紫杉類藥物出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性時，需減量 20%；對于順鉑等藥物產(chǎn)生的周圍神經(jīng)病，延長化療間歇、降低化療劑量是必要的措施；

• 對于奧沙利鉑所致的 CIPN，患者需注意手足保暖；

• 給予維生素B6、甲鈷胺等營養(yǎng)神經(jīng)的藥物

粘膜炎及處理

黏膜炎是指繼發(fā)于癌癥治療的口腔和胃腸道黏膜的炎癥。典型的口腔黏膜炎表現(xiàn)為紅斑、潰瘍和疼痛。胃腸黏膜炎的特點(diǎn)是潰瘍和（或）絨毛結(jié)構(gòu)和功能喪失，表現(xiàn)為胃腸痙攣和（或）腹瀉癥狀，其中小腸癥狀較結(jié)腸嚴(yán)重。

2014年MASCC/ISOO指南強(qiáng)調(diào)了基本口腔護(hù)理的重要性，在整個治療階段可用不含藥物的漱口水（如鹽水、碳酸氫鈉），氯己定漱口液漱口，使用軟毛刷刷牙，并使用牙線保持口腔清潔，預(yù)防口腔潰瘍。此外，臨床應(yīng)根據(jù)疼痛處理梯度原則處理口腔疼痛。建議使用嗎啡、芬太尼透皮貼劑、嗎啡漱口水、利多卡因漱口水、多塞平漱口水處理特定治療情況下的口腔黏膜炎疼痛。治療原則以支持為主，減少胃腸道癥狀，加強(qiáng)黏膜感染的預(yù)防和治療。建議患者清淡飲食、軟食，避免過熱、辛辣、刺激的食物，必要時可給予個體化的腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)支持。此外，西咪替丁及奧美拉唑可減少環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、5-FU引起的急性潰瘍、上腹疼痛、胃灼熱的發(fā)生率，多種生長因子及細(xì)胞因子參與黏膜炎的發(fā)生及修復(fù)，而帕利夫明是唯一經(jīng)過美國FDA和歐洲藥物管理局批準(zhǔn)的用于治療黏膜炎且有效的藥物。

若出現(xiàn)口腔潰瘍，可將地塞米松5支、利多卡因2支加入生理鹽水100ml中漱口止痛治療；重組人粒細(xì)胞生長因子2支加入生理鹽水100ml中漱口促進(jìn)潰瘍愈合。若出現(xiàn)消化道潰瘍，可口服康復(fù)新溶液，生長抑素3mg加入生理鹽水250ml中靜脈泵入。

脫發(fā)及處理

應(yīng)積極進(jìn)行心理疏導(dǎo)，建議患者剪短發(fā)、佩戴假發(fā)，并告知待化療結(jié)束后頭發(fā)可重新長出。

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*附.常用化療藥物及其主要毒性器官

參考文獻(xiàn)：

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2.《腫瘤治療所致血小板減少癥診治指南》2022版

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4.《腫瘤治療相關(guān)心血管毒性的全程管理》2022 歐洲心臟病學(xué)會（ESC）腫瘤心臟病學(xué)指南

5.CSCO《腫瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南》2022版

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