結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（ENKTCL）
從中國(guó)T/NK細(xì)胞淋巴瘤亞型的比例構(gòu)成可以發(fā)現(xiàn)，ENKTCL占比接近1/3，這一比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)國(guó)外數(shù)據(jù)，說(shuō)明該瘤種是具有地域/種族特色，因此，中國(guó)ENKTCL的臨床診療受到廣泛關(guān)注，也是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
此外，異常的免疫表型也是診斷的難點(diǎn)，比如，CD30在ENKTCL中有一定程度的表達(dá)，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，其表達(dá)率約為35%~75%，并且在不同病例中的表達(dá)水平也有所差異。
除組織學(xué)形態(tài)和免疫表型外，ENKTCL的臨床表現(xiàn)也有所不同。本病累犯皮膚時(shí)，可表現(xiàn)為潰瘍性腫塊或皮膚斑丘疹，在皮下脂肪中呈滲透性浸潤(rùn)，累犯表皮時(shí)會(huì)伴有鱗狀上皮的假血管瘤樣增生，切記勿要診斷為鱗狀細(xì)胞癌。
前面提到，NKTCL在亞洲人群中占有較高的比例，在國(guó)內(nèi)也開展了多項(xiàng)原創(chuàng)新研究，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)多組學(xué)檢測(cè)及數(shù)據(jù)分析整合，將NKTCL定義為TSIM、MB、HEA三種分子亞型，這幾種亞型在細(xì)胞起源、EBV基因表達(dá)、轉(zhuǎn)錄特征以及對(duì)基于天冬酰胺酶的治療方案和靶向治療應(yīng)答都不相同。研究確定了EBV相關(guān)發(fā)病機(jī)理的分子網(wǎng)絡(luò)，并提出了NKTCL的潛在臨床治療策略。
血管內(nèi)NK/T細(xì)胞淋巴瘤
蔣博士引入一例病例，一名33歲男子出現(xiàn)發(fā)燒干咳一個(gè)月，進(jìn)一步發(fā)展為腹脹、肌肉酸痛、背痛等。體檢發(fā)現(xiàn)背部皮損，左眼視力受損，但沒(méi)有淋巴結(jié)病或肝脾腫大等，同時(shí)CT掃描沒(méi)有顯示陽(yáng)性結(jié)果；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)血小板和白細(xì)胞的減少，皮膚病損的活檢診斷為淋巴瘤。采用CHOEP方案進(jìn)行化療，但患者在2個(gè)周期后拒絕進(jìn)一步治療，該患者病程非常兇險(xiǎn)，出現(xiàn)癥狀三個(gè)月后就發(fā)生死亡。
可以看到，在患者背部出現(xiàn)紅斑樣病變，皮膚活檢顯示腫瘤細(xì)胞幾乎均局限在血管內(nèi)，表現(xiàn)為CD3 、CD56 、GRZB ，且EB病毒原位雜交呈陽(yáng)性。
通過(guò)二代測(cè)序的基因組分析，初步發(fā)現(xiàn)少數(shù)基因異常，不過(guò)由于納入研究的樣本量較少，需要進(jìn)一步定量分析來(lái)確認(rèn)這些基因改變是否具有特異性以及臨床意義。
兒童系統(tǒng)性EB病毒陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴瘤
兒童系統(tǒng)性EB病毒陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴瘤是一種暴發(fā)性疾病，在原發(fā)性急性EBV感染后不久發(fā)生，也可能在CAEBV背景下發(fā)生。曾用術(shù)語(yǔ)“系統(tǒng)性EBV T細(xì)胞LPD”，因臨床病程劇烈而不再使用。該病有一定的種族傾向：亞洲人、墨西哥人好發(fā)，而高加索人很少，以男性兒童和青年為主。臨床上進(jìn)展迅速，迅速出現(xiàn)多器官衰竭、敗血癥和死亡，病程通常從幾天到幾周。組織學(xué)特征為克隆性EBV T細(xì)胞（CD8 >>CD4 ）輕微至中度浸潤(rùn)；沒(méi)有已知的免疫缺陷和對(duì)EBV缺乏血清學(xué)反應(yīng)。在診斷過(guò)程中，需要進(jìn)行TCR克隆分析和EBER-ISH。
蔣博士也講述了一個(gè)病例，患者為2歲男性，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血、肝脾腫大、胸、腹腔積液。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示存在噬血細(xì)胞綜合征，血清EBV-DNA水平升高（8.0×104拷貝/ml）。在骨髓活檢中發(fā)現(xiàn)異常的CD3 、CD8 淋巴細(xì)胞亞群，伴有克隆性TCR基因重排。患者在骨髓活檢后接受化療，5周后死于疾病。在診斷該病時(shí)，臨床病程是非常重要的依據(jù)。
EB病毒陽(yáng)性結(jié)內(nèi)T/NK細(xì)胞淋巴瘤
EB病毒陽(yáng)性結(jié)內(nèi)外周T/NK細(xì)胞淋巴瘤是一種新近報(bào)道的罕見亞型，在新版WHO分類中被列入EBV陽(yáng)性的T/NK細(xì)胞淋巴瘤的大類下。其臨床無(wú)鼻/結(jié)外受累，屬于原發(fā)性淋巴結(jié)淋巴瘤。通常發(fā)生于沒(méi)有明顯免疫缺陷的老年患者，或有時(shí)在移植后環(huán)境中，具有侵襲性的臨床進(jìn)程和不良預(yù)后。形態(tài)上具有一定特征，主要表現(xiàn)為單形性瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，壞死、凋亡或者血管侵犯少見，表型多為CD8 細(xì)胞毒性T細(xì)胞。EBV可以在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中檢測(cè)到，TCR基因克隆重排也有助于進(jìn)行診斷。
一項(xiàng)研究對(duì)19例淋巴結(jié)TNKL進(jìn)行基因表達(dá)譜分析，12例進(jìn)行拷貝數(shù)檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)JAK/STAT3信號(hào)通路相關(guān)基因集的富集。
慢性活動(dòng)性EB病毒感染
慢性活動(dòng)性EB病毒感染（CAEBV）主要分為系統(tǒng)型和皮膚型，皮膚型以水皰-痘瘡淋巴組織增生性疾?。↙PD）和蚊叮蟲咬超敏反應(yīng)為主。CAEBV是一種慢性EB病毒感染B、T或NK細(xì)胞的疾病，臨床最常見的主要是T細(xì)胞相關(guān)，NK細(xì)胞較少，較好發(fā)于亞洲和拉丁美洲的兒童。臨床表現(xiàn)為傳單樣癥狀、皮疹或其他表現(xiàn)（肝脾腫大、DIC、、中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、心肌炎和間質(zhì)性肺炎），傳單樣癥狀持續(xù)至少3個(gè)月，同時(shí)外周血中EBV-DNA增加（＞102.5拷貝/mg），可在受感染組織中檢出EB病毒RNA或病毒蛋白。
對(duì)于水皰-痘瘡LPD（既往也叫水皰-痘瘡樣LPD，新版WHO分類中修改了名稱），好發(fā)于亞洲或美洲原住民的兒童或者青少年，有特征性的皮損（丘疹性水皰疹，進(jìn)一步水泡破潰，形成潰瘍，最后結(jié)痂形成疤痕），主要發(fā)生在陽(yáng)光照射區(qū)域（面部或四肢）。腫瘤細(xì)胞為小到中等大異型淋巴樣細(xì)胞，主要累犯真皮或皮下組織。瘤細(xì)胞主要是CD8 T細(xì)胞，很少有NK細(xì)胞表型。臨床病程可遷延數(shù)十年，部分病例可能會(huì)進(jìn)展為侵襲性系統(tǒng)性疾病。
少數(shù)情況下，部分CAEBV可能在組織形態(tài)上表現(xiàn)出更明顯的細(xì)胞異型性或表達(dá)CD30，需要注意與間變性大細(xì)胞淋巴瘤或其他疾病進(jìn)行鑒別診斷，因此EB病毒的檢測(cè)至關(guān)重要。
專家簡(jiǎn)介
蔣翔男 醫(yī)學(xué)博士
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科 醫(yī)學(xué)博士/主治醫(yī)師
淋巴造血、頭頸腫瘤病理亞?？平M成員
淋巴瘤多學(xué)科綜合治療組（MDT）成員
國(guó)家衛(wèi)生健康委能力建設(shè)和繼續(xù)教育中心淋巴瘤?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目病理學(xué)組秘書
中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)淋巴造血疾病學(xué)組委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤病理專業(yè)委員會(huì)淋巴造血腫瘤學(xué)組秘書
上海市抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)常務(wù)委員
上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)血液醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化專業(yè)委員會(huì)委員
B細(xì)胞受體信號(hào)通路、EB病毒與免疫治療。第一作者在Am J Surg Pathol, Mod pathol, ONCOIMMUNOLOGY等期刊發(fā)表SCI論文11篇，共計(jì)影響因子 53.078 分，主持/參研數(shù)項(xiàng)國(guó)家/省部級(jí)科研項(xiàng)目。
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