摘要
鼻型結(jié)外NK/ T細(xì)胞淋巴瘤(ENKTCL-NT)是一種與EB病毒感染相關(guān)的惡性腫瘤，在一些亞洲和拉丁美洲國(guó)家具有地理和種族優(yōu)勢(shì)。ENKTCL-NT表現(xiàn)為壞死性過(guò)程，影響鼻腔或上呼吸道消化結(jié)構(gòu)，很少發(fā)生在鼻外部位，如皮膚和胃腸道。ENKTCL-NT的特點(diǎn)是預(yù)后不良，與臨床分期和治療無(wú)關(guān)。然而，在過(guò)去的二十年中，其臨床病理、遺傳和分子特征的研究取得了進(jìn)展，化療方案的改變，結(jié)合放療，顯著提高了這些患者的生存，特別是在初始階段?；谶@些原因，我們對(duì)ENKTCL-NT的歷史背景進(jìn)行了概述，并對(duì)其潛在的病因、臨床病理和分子特征、預(yù)后模型、當(dāng)前的治療方案和未來(lái)有潛力的治療方法的發(fā)展方向進(jìn)行了最新綜述。
概述
在鱗狀細(xì)胞癌和腺癌之后，淋巴瘤是第三常見(jiàn)的鼻竇癌，占頭頸部惡性腫瘤的12 - 15%。鼻型結(jié)外NK/ T細(xì)胞淋巴瘤是一種與EB病毒(EBV)感染相關(guān)的惡性腫瘤，表現(xiàn)為主要影響鼻腔或上呼吸道消化結(jié)構(gòu)(鼻)的壞死過(guò)程，很少影響鼻外部位，如皮膚、軟組織、睪丸和胃腸道。特征性壞死繼發(fā)于腫瘤細(xì)胞引起的血管損傷(血管壞死和血管破壞)。該淋巴瘤在一些亞洲和拉丁美洲國(guó)家表現(xiàn)出地理和種族偏好。診斷具有挑戰(zhàn)性，特別是在非流行地區(qū)和兒童，因?yàn)槠渑R床表現(xiàn)可能與反應(yīng)性或炎癥過(guò)程相混淆。
最早的ENKTCL-NT的報(bào)道可追溯到19世紀(jì)晚期，盡管該疾病的性質(zhì)尚不清楚，而且其目前的分類(lèi)是在不到30年前，它具有相對(duì)較新的臨床和組織學(xué)特征。此外，最近的研究發(fā)現(xiàn)了涉及其發(fā)病機(jī)制的遺傳學(xué)和分子途徑的新發(fā)現(xiàn)，改變了傳統(tǒng)的治療模式，提高了這種傳統(tǒng)上無(wú)論分期上或治療上來(lái)看，都以預(yù)后不良而著稱(chēng)的疾病的生存率?；谶@些原因，我們對(duì)ENKTCL-NT的歷史背景進(jìn)行了概述，并對(duì)其臨床、組織學(xué)、分子和遺傳特征以及當(dāng)前的治療方案進(jìn)行了最新綜述。
2.命名的歷史背景和分類(lèi)
自1897年以來(lái)，麥克布萊德就描述了潰瘍性壞死性和未知性質(zhì)的破壞性病變，影響面部中部、鼻子和/或上呼吸道，導(dǎo)致死亡，上呼吸道潰瘍壞死性增生性病變。隨后，其他術(shù)語(yǔ)如致命的中線肉芽腫和多態(tài)性網(wǎng)狀組織被應(yīng)用(表1)。盡管這些術(shù)語(yǔ)被認(rèn)為僅僅是臨床和描述性的，一些作者將致命的中線肉芽腫作為一種排除診斷，一旦其他傳染性疾病，自身免疫性疾病和腫瘤疾病被拋棄。然而，這種疾病的性質(zhì)尚不清楚，大多數(shù)患者接受了抗生素、抗真菌藥物、手術(shù)、皮質(zhì)激素甚至化療和放療，但均未成功。隨著細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)方法的發(fā)展，Ihshii et al.在1982年將這種情況定性為鼻T細(xì)胞淋巴瘤。此后，由于非典型淋巴樣細(xì)胞的特征性組織學(xué)生長(zhǎng)模式，提出血管中心型淋巴瘤一詞，并被修訂的歐美淋巴瘤(REAL)分類(lèi)所認(rèn)可。后來(lái)，EBV與T細(xì)胞鼻淋巴瘤之間的關(guān)系被發(fā)現(xiàn)。1994年，Suzumiya等人進(jìn)行了免疫組化和Southern blot分析，結(jié)果表明這些淋巴瘤起源于不同成熟階段的NK細(xì)胞(CD3+、CD56+和TCR-) 。最后，在1996年，ENKTCL-NT一詞被提出，后來(lái)被納入2001年世界衛(wèi)生組織(WHO)的淋巴瘤分類(lèi)，并在2017年的當(dāng)前分類(lèi)中保持不變。
3.流行
ENKTCL-NT在兩個(gè)主要地理區(qū)域更為普遍:亞洲(例如，中國(guó)、日本、臺(tái)灣、泰國(guó)和韓國(guó))以及拉丁美洲，主要是來(lái)自墨西哥、危地馬拉、秘魯和巴西的土著后裔，他們與亞洲人有遺傳關(guān)系。在這兩個(gè)地區(qū)，ENKTCL-NT約占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的10%和結(jié)外淋巴瘤的30%，是最常見(jiàn)的T細(xì)胞和NK細(xì)胞腫瘤，而在美國(guó)、加拿大和歐洲，ENKTCL-NT很少見(jiàn)，占NHL的不到1.5% 。ENKTCL-NT頻率近年來(lái)似乎在美國(guó)增加，盡管主要影響亞太島民和西班牙裔。
相反，MD安德森醫(yī)院的一項(xiàng)研究表明，73例患者中60%發(fā)生在白人患者身上;然而，德克薩斯州人口中很大一部分是拉丁美洲移民(特別是墨西哥人)及其后代，這可能影響了ENKTCL-NT的流行。一些罕見(jiàn)的地理位置，如非洲和歐洲國(guó)家的報(bào)告顯示，這種淋巴瘤雖然發(fā)生率較低，但可在世界范圍內(nèi)發(fā)生。
大多數(shù)患者為成年人，中位年齡為46-60歲，但年齡在9 - 89歲之間。ENKTCL-NT在男性中更為普遍，在大多數(shù)研究中占55 - 78%。它很少會(huì)影響兒童和青少年，報(bào)告的大多數(shù)病例來(lái)自中國(guó)、日本和危地馬拉。
4.致病因素
4.1EBV病毒
盡管確切的機(jī)制尚不清楚，但EBV似乎在ENKTCL-NT的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因?yàn)樗撬惺苡绊懛N族的共同因素。此前一項(xiàng)關(guān)于EBV陽(yáng)性自然殺傷細(xì)胞(NK)惡性和非惡性細(xì)胞的細(xì)胞學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)特征的研究表明，EBV感染本身不會(huì)引起惡性轉(zhuǎn)化，可能涉及其他基因異常。
EBV感染的NK細(xì)胞和微環(huán)境細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IL-9和IL-10，它們是促進(jìn)增殖和潛在膜蛋白1(一種致癌蛋白)過(guò)表達(dá)的細(xì)胞因子。另一種可能的EBV介導(dǎo)的致癌機(jī)制是NF-κB信號(hào)通路的激活，有助于增加生存期和抑制凋亡。
慢性活動(dòng)性EBV感染(Chronic active EBV infection, CAEBV)是一種T/ NK細(xì)胞增生性疾病，通常具有較長(zhǎng)的臨床病程，主要發(fā)生在兒童和年輕人，與ENKTCL-NT具有相似的地理分布，導(dǎo)致兒童系統(tǒng)性EBV陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴瘤和ENKTCL-NT的風(fēng)險(xiǎn)。CAEBV的臨床表現(xiàn)從皮膚表現(xiàn)(如蚊蟲(chóng)叮咬過(guò)敏和疫苗水樣淋巴增生性疾病)到全身受累(發(fā)熱、肝脾腫大和淋巴結(jié)炎)。有人認(rèn)為，在CAEBV的背景下，EBV感染的T/ NK細(xì)胞在增殖過(guò)程中可積累多種基因組失衡，導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化。事實(shí)上，CAEBV和ENKTCL-NT在形態(tài)學(xué)和免疫表型特征上可能存在重疊，這使得正確診斷有必要建立臨床相關(guān)性。
免疫基因的遺傳多態(tài)性與某些NHL相關(guān);例如，中國(guó)人群出現(xiàn)淋巴細(xì)胞毒素α基因(LTA) +252 G >多態(tài)性，其發(fā)生ENKTCL-NT的風(fēng)險(xiǎn)增加，提示其遺傳易感性與宿主對(duì)EBV的免疫應(yīng)答有關(guān)。
最近，兩種腫瘤發(fā)生的多階段模型被提出:1)感染后遺傳改變和2)遺傳改變后感染。在這兩種疾病中，除了EBV感染外，其他因素，如人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)關(guān)聯(lián)、遺傳背景、外部因素、遺傳突變、表觀遺傳修飾和病毒突變等都可能涉及。然而，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明這些機(jī)制。
4.2基因異常
ENKTCL-NT的發(fā)病機(jī)制似乎與多種基因改變有關(guān)。染色體6q21?23區(qū)域經(jīng)常被刪除(36 - 60%的病例)，該區(qū)域包含多種抑癌基因，如PRDM1、ATG5、HACE1和FOXO3，通過(guò)比較基因組雜交陣列，被認(rèn)為是ENKTCL- NT腫瘤發(fā)生的觸發(fā)的候選基因。
體外研究表明，ENKTCL-NT中轉(zhuǎn)錄因子STAT3經(jīng)常被激活，提示其具有致癌作用。這種激活可能是由于位于6q缺失區(qū)域的蛋白酪氨酸磷酸酶kappa (PTPRK)的缺失，因?yàn)镻TPRK減少了酪氨酸705的磷酸化，而酪氨酸705對(duì)STAT3二聚體的形成至關(guān)重要。此外，通過(guò)二代測(cè)序，在55.9%的ENKTCL-NT中發(fā)現(xiàn)了JAK/STAT通路的基因改變。
盡管在新加坡34.5%的ENKTCL- NT病例中，外顯子組測(cè)序檢測(cè)到了JAK3激活突變，并通過(guò)Sanger測(cè)序進(jìn)行了驗(yàn)證，但在日本和韓國(guó)人群中，這些突變并不常見(jiàn)。研究使用針對(duì)性的測(cè)序和全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)中最常見(jiàn)的突變ENKTCL-NT涉及腫瘤抑制基因:BCOR(32%),其次是DDX3X在日本(12%),和DDX3X在中國(guó)(20%),而在TP53突變和JAK-STAT 通路相關(guān)基因不太頻繁。墨西哥24%的病例檢測(cè)到p53突變。此外，有研究表明，EBV感染可能通過(guò)LMP1下調(diào)具有腫瘤抑制功能的microRNAs如miR-146a和miR-15a，有助于腫瘤的發(fā)生。然而，ENKTCL- NT中這些基因改變的頻率仍然相對(duì)較低，或者在不同研究和地理區(qū)域之間存在差異，這使得很難將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床意義。需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明哪一個(gè)主要的遺傳事件(與EVB感染有關(guān))觸發(fā)了這種淋巴瘤的腫瘤發(fā)生。
4.3生活方式和環(huán)境因素
職業(yè)或社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位被認(rèn)為是這種疾病的潛在危險(xiǎn)因素。日本農(nóng)民(父親和兒子)中出現(xiàn)的家族性ENKTCL-NT病例沒(méi)有發(fā)生基因突變，這表明持續(xù)接觸不同類(lèi)型的殺蟲(chóng)劑可能是一個(gè)危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)亞洲多中心研究顯示，與個(gè)體經(jīng)營(yíng)者和特殊工人相比，農(nóng)民(農(nóng)藥使用者)和化工廠工人中ENKTCL-NT的頻率增加。盡管上述研究沒(méi)有考慮到這一點(diǎn)，但在這一患者子集中，社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素也可能與較高的ENKTCL-NT發(fā)病率有一定的相關(guān)性，主要是在貧困指數(shù)高的國(guó)家。盡管很少有研究提到ENKTCL-NT與貧困之間的可能聯(lián)系，這可能與營(yíng)養(yǎng)不良、免疫反應(yīng)、環(huán)境因素以及缺乏醫(yī)療和衛(wèi)生服務(wù)有關(guān)，這一潛在聯(lián)系在危地馬拉的一項(xiàng)研究中得到強(qiáng)調(diào)，其中90.6%的受影響患者是瑪雅人后裔，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低(S′anchez-Romero等人，2019年)。此外，還有來(lái)自印度和非洲國(guó)家的病例，表現(xiàn)非常好斗，一些患者是農(nóng)民、文盲和/或營(yíng)養(yǎng)狀況差，表明ENKTCL-NT、貧困和非常好斗的表現(xiàn)之間存在相關(guān)性;以及生活在偏遠(yuǎn)農(nóng)村社區(qū)的患者的潛在漏報(bào);然而，這些潛在的關(guān)聯(lián)還需要進(jìn)一步研究。
5.臨床特點(diǎn)
最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀是鼻塞，偶爾表現(xiàn)為流涕或鼻出血，其次是水腫和潰瘍性壞死病變，影響上呼吸道和面中部，主要是鼻皮膚和粘膜、鼻中隔、鼻副竇和鼻咽。這些病變通常會(huì)延伸到鄰近的結(jié)構(gòu)，如皮膚、面頰、眶部、上唇、腭部和口咽，在某些情況下會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的面中部破壞和畸形(。(圖1-A)口腔內(nèi)表現(xiàn)包括腭部潰瘍、口腔與外側(cè)結(jié)構(gòu)溝通、部分病例為上頜牙齦潰瘍。(圖1 b)。上牙槽嵴和/或牙齦的病變可能類(lèi)似侵襲性牙周病，甚至韋格納肉芽腫病。從癥狀出現(xiàn)到診斷的時(shí)間可能從2個(gè)月到1年不等，平均持續(xù)時(shí)間為4.8個(gè)月?？傮w而言，在大多數(shù)大型病例系列中，很少有有良好記錄的臨床描述，盡管危地馬拉的一項(xiàng)研究提供了20多名患者的臨床或影像學(xué)記錄。鼻ENKTCL-NT患者多為I期II期(Ann Arbor分期)，10-20%為播散性疾病，繼發(fā)累及皮膚、胃腸道、淋巴結(jié)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)。原發(fā)腫瘤發(fā)生在這些區(qū)域是不常見(jiàn)的。在一些彌散性病例中，初次檢查時(shí)可能會(huì)遺漏原發(fā)鼻腫瘤，可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的鼻外分類(lèi)。b癥狀(發(fā)燒、夜間出汗和體重下降)的頻率在不同的研究中是不同的，從3.7%到57.7%不等，似乎在鼻外腫瘤中更常見(jiàn)。骨髓(BM)在診斷時(shí)受累是不常見(jiàn)的，但它在疾病過(guò)程中發(fā)展的1.9-16%的患者中可見(jiàn)到，在這些病例中，發(fā)生噬血細(xì)胞綜合征(HPS)的可能性較高，這是顯著降低生存期的主要并發(fā)癥(中位生存期為26 - 40天)，其特征為高熱、全血細(xì)胞減少、脾腫大、凝血功能障礙、高鐵血癥、骨髓瘤和肝臟的噬血細(xì)胞作用。HPS可表現(xiàn)為ENKTCL-NT的診斷，在臨床過(guò)程中或作為疾病的復(fù)發(fā)。
6.顯微特征和免疫表型
ENKTCL-NT由非典型淋巴樣增生組成，表現(xiàn)為血管中心生長(zhǎng)模式，伴有血管破壞和血管周?chē)该鳂訅乃?血管壁纖維蛋白樣改變)，以及地形性壞死。(圖2 A, B) ENKTCL-NT的細(xì)胞學(xué)方面，如多形性等級(jí)和大小，是可變的。大多數(shù)病例以中型細(xì)胞為主，局灶性大轉(zhuǎn)化細(xì)胞，但可見(jiàn)大、小混合細(xì)胞。在以小細(xì)胞為主的病例中，多形性通常輕微，而中型到大型細(xì)胞可以高度多形性或間變性。主要在大型腫瘤細(xì)胞中容易發(fā)現(xiàn)有絲分裂象，常出現(xiàn)核破裂和凋亡小體。一般來(lái)說(shuō)，組織學(xué)特征或變異與臨床結(jié)果不相關(guān)。
腫瘤細(xì)胞胞漿CD3和細(xì)胞毒性顆粒(顆粒酶b, TIA-1，穿孔素)免疫組化陽(yáng)性，大多數(shù)表達(dá)NK細(xì)胞標(biāo)志物CD56(約84%)(圖2 C-E)。CD43和CD45RO通常呈陽(yáng)性，T細(xì)胞譜系的亞群表達(dá)CD5、CD8和t細(xì)胞受體(TCR)。其他T細(xì)胞和NK細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物，如CD4、CD8、CD16和CD57，很少表達(dá)。除了免疫組化外，EBV原位雜交(ISH)陽(yáng)性是確認(rèn)ENKTCL-NT診斷的必要條件，有助于與周?chē)鶷細(xì)胞淋巴瘤(非特異性(NOS)， EBV陰性)進(jìn)行鑒別。(圖2 F) 基于對(duì)NK細(xì)胞標(biāo)記物、TCR表達(dá)或重排的免疫組化、流式細(xì)胞術(shù)、southern blot和聚合酶鏈反應(yīng)的分析，我們知道大多數(shù)ENKTCL-NT與NK細(xì)胞譜系相關(guān)或源自NK/ T細(xì)胞前體，大約10 - 18%的病例符合T細(xì)胞譜系的標(biāo)準(zhǔn)。然而，到目前為止，這兩個(gè)譜系之間沒(méi)有臨床病理上的差異，因此，他們不能為臨床目的分離。
7.診斷
ENKTCL-NT的早期診斷可能具有挑戰(zhàn)性，主要是在非流行地區(qū)。因誤診而使用抗生素和抗真菌藥較為常見(jiàn)，延誤了正確的治療。臨床上，主要的鑒別診斷是慢性鼻竇炎或鼻炎和感染性疾病，如鼻硬化癥、面部蜂窩織炎和深部真菌病。然而，出現(xiàn)中線組織破壞并最終導(dǎo)致腭潰瘍或穿孔的其他情況必須考慮:可卡因?yàn)E用、韋格納肉芽腫病、淋巴瘤樣肉芽腫病、利什曼病和三級(jí)梅毒。ENKTCL-NT的顯微鏡鑒別診斷包括表現(xiàn)為非典型淋巴樣浸潤(rùn)引起血管炎、血管破壞和壞死的疾病，如淋巴瘤樣肉芽腫病和Wegener肉芽腫病。鱗狀細(xì)胞癌可作為假上皮瘤性增生病例的鑒別診斷。小細(xì)胞為主且有大量炎癥浸潤(rùn)的腫瘤，可與炎癥過(guò)程混淆。
必須通過(guò)鏡檢、免疫組化和EBV - ISH進(jìn)行活檢確診。因此，當(dāng)受到影響時(shí)，腭粘膜被證明是獲得代表性活檢的較好部位，因?yàn)楸钦衬ず捅瞧つw的樣本往往出現(xiàn)廣泛的壞死、強(qiáng)烈的炎癥浸潤(rùn)和疊加感染。這可能會(huì)阻礙診斷過(guò)程，最終可能需要進(jìn)行幾次活組織檢查。對(duì)于ENKTCL-NT的鼻腔病變，可以接受傳統(tǒng)的成像方式，如計(jì)算機(jī)斷層攝影或磁共振，以獲得局部腫瘤侵襲的信息;然而，它們對(duì)檢測(cè)亞臨床轉(zhuǎn)移不夠敏感，而正電子發(fā)射斷層掃描-計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET/CT)是標(biāo)準(zhǔn)的成像方式。在鼻外ENKTCL-NT的病例中，PET/CT上鼻腔區(qū)域無(wú)高代謝病變足以排除隱匿性原發(fā)腫瘤。需要額外的檢查，如BM涂片/活檢和PET/CT，以確定疾病的分期和程度。由于腦脊髓炎活檢的形態(tài)學(xué)改變可能是微妙的，建議執(zhí)行EBV ISH來(lái)檢測(cè)隱匿或輕微的腦脊髓炎累及，從而確認(rèn)播散性疾病。在最近的一項(xiàng)研究中，PET/CT在新診斷的早期患者的分期和骨髓評(píng)估方面表現(xiàn)令人滿意，因此，作者認(rèn)為在這類(lèi)患者中，有可能替代BM活檢。
8.治療
最初，放療(RT)被認(rèn)為是ENKTCL-NT最可靠的治療方法，而包含蒽環(huán)類(lèi)藥物的化療(CT)方案，主要是CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松)，被保留到晚期。然而，系統(tǒng)復(fù)發(fā)的高發(fā)生率(25-40%)是僅接受RT治療的患者仍存在的問(wèn)題，隨后，研究表明，CT和RT聯(lián)合治療的患者有更好的生存趨勢(shì)。因此，在大多數(shù)情況下，這種聯(lián)合治療方式被認(rèn)為比單獨(dú)RT帶來(lái)更好的治療結(jié)果;此外，國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)支持的首選方法是推薦適合接受CT的患者進(jìn)行放化療。然而，對(duì)于不適合接受CT檢查的I/II期局限性鼻部疾病患者和老年低?；颊?，單獨(dú)放療(50 - 55 Gy)仍然是一種選擇。在選定的患者中，單獨(dú)的放療也能產(chǎn)生長(zhǎng)期緩解。1273名患者的回顧性分析,報(bào)道稱(chēng),對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)患者(年齡< 60年、性能狀況/ ECOG評(píng)分< 2,I期疾病,正常的乳酸脫氫酶,和沒(méi)有原發(fā)腫瘤入侵),獨(dú)自RT(中等劑量50 Gy)取得了良好的結(jié)果(5年復(fù)發(fā)率:18.8%)。另一項(xiàng)對(duì)105例I/II期ENKTCL-NT患者的回顧性研究得出結(jié)論，在局限性早期疾病中，放療作為主要治療手段的療效良好(5年總生存率:66%)，而加用CT并沒(méi)有明顯的生存改善。然而，在這兩項(xiàng)研究中，大多數(shù)CT治療的患者都接受了CHOP或choplike方案，因此，還需要進(jìn)一步使用更有效的CT進(jìn)行比較研究。
關(guān)于放療劑量，如上所述，對(duì)于選定的單獨(dú)放療的患者，建議等于或大于50 Gy。盡管這些值在放療與CT結(jié)合時(shí)可能會(huì)發(fā)生變化，并且取決于CT的類(lèi)型，但已有報(bào)道輻射劑量在放化療環(huán)境中的重要性:早期/前期局限性ENKTCL-NT患者劑量≥54 Gy(單獨(dú)或聯(lián)合CHOP或CHOP樣CT)(5年總生存率:76%)比劑量<54 Gy(5年總生存率:46%)療效更佳。在Vargo等人的研究中，>劑量為50 Gy時(shí)的5年OS為62%，劑量<50 Gy時(shí)的5年OS為53%。然而，有幾項(xiàng)研究將40-50 Gy的放療劑量與非蒽環(huán)類(lèi)CT方案作為并行或順序的治療方式，結(jié)果優(yōu)于蒽環(huán)類(lèi)CT。
臨床靶區(qū)面積(CTV)是指覆蓋所涉及的解剖結(jié)構(gòu)及鄰近結(jié)構(gòu)的區(qū)域范圍。在一些ENKTCL-NT病例中，很難診斷出真正的腫瘤擴(kuò)展，這主要是由于繼發(fā)炎癥和腫瘤本身的破壞性。因此，國(guó)際淋巴瘤放射腫瘤學(xué)小組的指南提出了擴(kuò)展累及部位放療(ISRT)的概念。在幾項(xiàng)研究中，使用邊緣覆蓋腫瘤總體積的擴(kuò)大CTV顯示了高的局部控制率。
近年來(lái),高度適形放射技術(shù),如強(qiáng)度調(diào)制RT (IMRT),調(diào)節(jié)容積弧形治療(VMAT)和三維適形RT,已被證明有一些優(yōu)勢(shì),如降低毒性(急性和晚期),以及保護(hù)正常組織,從而改善生存在頭部和頸部癌癥。國(guó)際放射腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)(International Group of Radiation Oncology of lymphoma)的《結(jié)外淋巴瘤指南》推薦對(duì)局限性ENKTCL-NT患者應(yīng)用IMRT或VMAT的擴(kuò)展ISRT。
一項(xiàng)中國(guó)研究納入了接受明確高劑量和延長(zhǎng)累及場(chǎng)調(diào)強(qiáng)放療(伴或不伴CT)的早期ENKTCL-NT患者。中位輻射劑量為50GY。無(wú)4級(jí)或5級(jí)急性或晚期毒性報(bào)道。但部分患者出現(xiàn)輕度毒性;最常見(jiàn)的毒性反應(yīng)是粘膜炎，其次是口干、吞咽困難、皮膚反應(yīng)、發(fā)熱和干眼癥。本研究的結(jié)論是，對(duì)于早期鼻ENKTCL-NT患者，大劑量和延長(zhǎng)受累區(qū)調(diào)強(qiáng)放療顯示了良好的局部控制、OS和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，且毒性較輕。
由于CHOP或CHOP-like CT對(duì)ENKTCL-NT無(wú)效，可能與腫瘤細(xì)胞表達(dá)p -糖蛋白/MDR1(多藥耐藥1基因)有關(guān)，CT治療ENKTCL-NT的有效性通過(guò)使用基于鉑或L-天冬酰胺酶的非蒽環(huán)類(lèi)含方案顯著增強(qiáng)，如DeVIC(地塞米松、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺和卡鉑)，DICE(地塞米松、異環(huán)磷酰胺、順鉑、依托泊苷)，GDP(吉西他濱、地塞米松和順鉑)，LVP (l -天冬酰胺酶，長(zhǎng)春新胺和潑尼松龍)，GELOX(吉西他濱，L-天冬酰胺酶和奧沙利鉑)，SMILE(地塞米松，甲氨喋呤，異環(huán)磷酰胺，L-天冬酰胺酶，和依托泊苷)和AspaMetDex (l -天冬酰胺酶，甲氨喋呤和地塞米松)。
CT方案如2/3 DeVIC和GELOX對(duì)I/II期鼻部疾病顯示滿意的結(jié)果，建議作為一線治療。對(duì)于晚期、難治性、復(fù)發(fā)或非鼻部疾病，SMILE和其他含l -天冬酰胺酶的治療方案是值得注意的，但在這一患者亞群的結(jié)果仍不理想。此外，SMILE具有極高的毒性，可導(dǎo)致并發(fā)癥，如41-92%的患者出現(xiàn)骨髓抑制(中性粒細(xì)胞減少和血小板減少)，60%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染，17%的患者出現(xiàn)腎毒性，高達(dá)7%的晚期/難治性病例出現(xiàn)治療相關(guān)死亡率。在初始階段使用含鉑CT方案同時(shí)放療(50gy)，導(dǎo)致93%的患者出現(xiàn)3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，30%的患者出現(xiàn)3級(jí)放射相關(guān)粘膜炎，因此需要加強(qiáng)支持治療。尤其是聯(lián)合使用這兩種方案的老年患者。
并行、順序和三明治式放化療已經(jīng)在幾個(gè)使用非蒽環(huán)類(lèi)CT的前瞻性研究中得到應(yīng)用，在I/II期的結(jié)果具有可比性:2- 3年OS(86 - 88.5%)和5年OS(60 - 70%)。但是，由于直接比較的數(shù)據(jù)較少，目前還沒(méi)有確定最佳的放化療方式?；仡櫺匝芯克坪踅o出了與前瞻性研究相似的結(jié)果。一項(xiàng)包括150名同時(shí)接受RT-DeVIC治療的局限性疾病患者的分析顯示，5年OS為72% 。在另一項(xiàng)研究中，33例I/II期疾病患者接受序貫放化療(dice - l -天冬酰胺酶，隨后放療鞏固)，5年OS為89.2%。一項(xiàng)對(duì)303例I/II期ENKTCL-NT患者的回顧性研究比較了采用非蒽環(huán)類(lèi)CT同步放化療與序貫放化療的結(jié)果，顯示完全緩解率(CR)、兩種模式的PFS和OS相似(5年后兩組的OS曲線穩(wěn)定在72 - 75%)。這些數(shù)據(jù)表明，在有效CT的應(yīng)用下，同步放化療和序貫放化療都是同樣有效的。此外，序貫CT + RT有兩個(gè)主要優(yōu)點(diǎn):邏輯上更簡(jiǎn)單，顯示出更好的耐受性。因此，序貫CT + RT是世界上大多數(shù)中心早期ENKTCL-NT的選擇。
進(jìn)展期或復(fù)發(fā)/難治性ENKTCL-NT患者預(yù)后仍較差，可從其他治療方法獲益，如免疫治療、EBV特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(ctl)(見(jiàn)“未來(lái)方向:有希望的治療靶點(diǎn)”部分)和造血干細(xì)胞移植(HSCT)。
盡管缺乏前瞻性研究，最近的回顧性分析表明，自體HSCT的療效有限，而鞏固異體HSCT可能對(duì)III/IV期和復(fù)發(fā)/難治性ENKTCL-NT患者有用。同種異體HSCT前的SMILE CT和CR誘導(dǎo)與較好的結(jié)果相關(guān)，根據(jù)調(diào)理方案(清除髓或降低強(qiáng)度)或干細(xì)胞來(lái)源，未觀察到PFS的差異。一項(xiàng)對(duì)82名接受同種異體HSCT的患者的研究報(bào)告，大約三分之一的患者有持久的緩解和生存(移植后2年以上無(wú)復(fù)發(fā))，表明有強(qiáng)有力的移植物抗淋巴瘤作用。治療失敗和死亡的主要原因是復(fù)發(fā)，這表明有必要研究改善監(jiān)測(cè)和維持策略，以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。由于其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和相當(dāng)高的治療相關(guān)死亡率，異基因造血干細(xì)胞移植應(yīng)僅在基于風(fēng)險(xiǎn)分層的高度選擇的患者中進(jìn)行。
ENKTCL-NT的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移雖然罕見(jiàn)，但預(yù)后較差。NCCN不建議對(duì)ENKTCL-NT患者進(jìn)行常規(guī)CNS預(yù)防，最近的一項(xiàng)回顧性研究表明，預(yù)防性CNS CT在預(yù)防CNS受累性方面可能不是非常有效，但需要更大的隊(duì)列和前瞻性評(píng)估。由于沒(méi)有特異性的治療方法，對(duì)CNS ENKTCL-NT的異體造血干細(xì)胞移植和免疫治療的前瞻性研究已經(jīng)提出。
綜上所述，ENKTCL-NT目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案結(jié)合了RT和CT，使用非蒽環(huán)類(lèi)方案，其CR和OS率優(yōu)于CHOP和CHOP樣方案，主要適用于I/II期疾病患者。然而，對(duì)于晚期和復(fù)發(fā)患者，需要新的治療方法。
9.預(yù)后和生存
ENKTCL-NT的幾種預(yù)后模型已被提出，其目的是預(yù)測(cè)生存和開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)治療。國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)最初設(shè)計(jì)用于B細(xì)胞淋巴瘤，ENKTCL-NT的臨床意義較低。隨后，建立了ENKTCL-NT的特異性預(yù)后系統(tǒng):韓國(guó)預(yù)后指數(shù)(KPI)，該系統(tǒng)揭示了影響OS的四個(gè)獨(dú)立因素:b癥狀的存在、晚期、血清LDH水平升高和區(qū)域淋巴結(jié)的累及。之后，我們提出了自然殺傷細(xì)胞淋巴瘤(natural killer cell lymphoma, PINK)的預(yù)后指標(biāo)，并在接受非蒽環(huán)類(lèi)CT的患者中進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)了4個(gè)獨(dú)立的預(yù)后不良因素:年齡:>60歲，III/IV期疾病，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)累及，非鼻型疾病，可分為低危(無(wú)危險(xiǎn)因素)、中危(1個(gè)危險(xiǎn)因素)和高危(≥2個(gè)危險(xiǎn)因素)組。從血液中檢測(cè)到病毒滴度也獨(dú)立預(yù)后,EBV DNA數(shù)據(jù)被添加到PINK-E,也有類(lèi)似的分層:低風(fēng)險(xiǎn)(沒(méi)有或一個(gè)危險(xiǎn)因素),中間的風(fēng)險(xiǎn)(兩個(gè)危險(xiǎn)因素),和高(≥3)風(fēng)險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn),顯示與操作系統(tǒng)和PFS顯著關(guān)聯(lián)。循環(huán)EBV DNA和PET/CT已被證明是預(yù)測(cè)聯(lián)合放療和當(dāng)前CT方案治療失敗風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)后因素。
具有高危PINK/PINK- e評(píng)分的早期疾病可能生存率較低，需要進(jìn)一步研究來(lái)改善其管理和預(yù)后。在這個(gè)意義上，最近的一項(xiàng)研究比較了RT和GDP兩種序貫治療方式(CT + RT±CT和RT + CT)，結(jié)論是即使在現(xiàn)代有效的CT方案中，早期/前期放療(相對(duì)于晚期放療)對(duì)于提高高危早期ENKTCL-NT患者的局部區(qū)域控制和生存至關(guān)重要。
一般來(lái)說(shuō)，ENKTCL-NT的預(yù)后與分期或治療無(wú)關(guān)，生存期低于50%，這在大多數(shù)使用CHOP或類(lèi)似CHOP方案的病例系列中顯示。然而,在這些回顧性研究,它必須考慮除了CT的類(lèi)型,還有其他因素可能影響OS,例如,包含鼻外病例和缺乏規(guī)范化管理的病人在同一研究(RT, RT + CT或CT單獨(dú))。
最近的前瞻性研究嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)(成人,鼻腫瘤,特定的階段)和標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案(包含CT結(jié)合non-anthracycline方案和RT)表現(xiàn)出CR和OS的改善,在初始階段可實(shí)現(xiàn)70 - 80%和高級(jí)階段約50%。
在治療期間和治療后，可通過(guò)測(cè)量循環(huán)中的EBV DNA來(lái)監(jiān)測(cè)病程，EBV DNA滴度升高與疾病晚期、治療反應(yīng)不良和生存期差有關(guān)。這也在目前新的化療方案中得到了驗(yàn)證，如SMILE，顯示了對(duì)OS的顯著影響。
10. 未來(lái)發(fā)展方向:有前景的治療靶點(diǎn)
隨著非蒽環(huán)類(lèi)CT治療方案的出現(xiàn)，早期ENKTCL-NT患者的預(yù)后有所改善，但晚期、復(fù)發(fā)或難治性疾病患者的預(yù)后沒(méi)有改善。除了誘導(dǎo)方案的進(jìn)一步改進(jìn)，新的治療方法的作用，包括但不限于HSCT和免疫治療，如使用和PD- 1/PD- L1抗體、CD30、CD38、CD52和CD74的策略，以及JAK/ STAT和CTL和NF-κ b信號(hào)通路抑制劑，需要進(jìn)一步研究，因?yàn)橐呀?jīng)有了新的藥物。
通過(guò)自體刺激ctl靶向EBV抗原(LMP1/LMP2)在EBV來(lái)源的淋巴瘤中顯示出持久的CR。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，11例enkctl - nt患者(6例為活動(dòng)性疾病，5例為緩解)接受LMP特異性CTL輸注。在6例活動(dòng)性疾病患者中，3例表現(xiàn)出持久的CR。5例緩解患者在放化療或自體造血干細(xì)胞移植后接受ctl鞏固，且均保持CR 2-6年。在韓國(guó)的一項(xiàng)研究中，8名局限性疾病患者和2名晚期疾病患者在有或沒(méi)有放療的CT誘導(dǎo)后，在CR期間接受了LMP1 /2定向的ctl輸注，5名患者還接受了自體造血干細(xì)胞移植鞏固。4年的OS和PFS分別為100%和90%。綜上所述，ctl作為一線治療后的一種維持策略似乎是有效的，可以在沒(méi)有明顯毒性的情況下誘導(dǎo)持久的緩解。這些結(jié)果對(duì)于高危復(fù)發(fā)/難治性患者可能是有希望的，并可能是替代HSCT鞏固的一種選擇。是否早期患者真正受益于CTL輸注維持仍有待確定。
約80%的患者在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)程序性細(xì)胞死亡配體1 (PD- L1)， 1.3%的患者在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)程序性細(xì)胞死亡配體1 (PD- 1)， 11.4%的患者在浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞中表達(dá)。這些是癌癥免疫治療中的重要治療靶點(diǎn)。nivolumab和派姆單抗的PD-1阻斷是一種很有前途的enktll - nt治療策略，在L -天冬酰胺酶治療失敗的復(fù)發(fā)、難治的enktll - nt患者中顯示出強(qiáng)有力的活性(有或沒(méi)有異體HSCT)，并且發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)PD-L1表達(dá)和更好的反應(yīng)之間的相關(guān)性。作者建議，在復(fù)發(fā)/難治性疾病的治療過(guò)程中，可能必須早期使用PD-1阻斷以獲得最佳效果。
相當(dāng)比例的enkctl - nt病例表達(dá)CD30:范圍從38%(cut-off為5%的陽(yáng)性細(xì)胞)到56%(cut-off≥1%的陽(yáng)性細(xì)胞)。該標(biāo)記物已被提出作為基于抗cd30抗體的治療藥物brentuximab vedotin的潛在治療靶點(diǎn)，該藥物已被用于治療其他cd30陽(yáng)性淋巴瘤;然而，其在ENKTCL-NT中的療效仍有待確定。多數(shù)enkctl - nt病例為CD38陽(yáng)性，且高表達(dá)(50%的病例)與不良預(yù)后相關(guān)，表明CD38作為一種治療靶點(diǎn)的潛在作用。Daratumumab是一種人抗cd38單克隆抗體，在enkctl - nt中顯示了良好的體外療效。此外，在2例全身復(fù)發(fā)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損傷的患者中記錄了持續(xù)和短期的反應(yīng)，這表明daratumumab可能在腦脊液中活躍。需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明daratumumab作為這些患者潛在治療選擇的臨床價(jià)值。最近，在enkctl - nt中發(fā)現(xiàn)了高頻率(88%)的CD74表達(dá)，這可能是一種新型人源化抗CD74單克隆抗體(milatuzumab)直接靶向的;在B細(xì)胞淋巴瘤的臨床前模型和I期研究中，這種抗體似乎有希望作為淋巴樣腫瘤的治療策略，但在ENKTCL-NT中仍有待探索。在enkctl - nt病例中，CD52的表達(dá)率高達(dá)47%，這是一種單克隆抗人CD52抗體alemtuzumab的另一個(gè)潛在靶點(diǎn);該抗體已在T細(xì)胞惡性腫瘤中顯示出有效性，但其在ENKTCL-NT中的應(yīng)用報(bào)道有限。
JAK-3抑制在臨床前模型中顯示出抗腫瘤活性，一項(xiàng)評(píng)估JAK抑制劑(ruxolitinib)在復(fù)發(fā)或難治性enktll - nt中的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT02974647)。STAT-3突變的enkctl - nt細(xì)胞在體外對(duì)STAT-3抑制反應(yīng)敏感。如前所述，NF-κB信號(hào)通路的激活在ENKTCL-NT中是一個(gè)致癌事件，因此，通過(guò)硼替佐米(蛋白酶體抑制劑)與其他CT藥物聯(lián)合在ENKTCL-NT患者的小隊(duì)列中進(jìn)行了靶向抑制NF-κB的試驗(yàn)。中位OS為14.9個(gè)月，但中位PFS較短(4.3個(gè)月);然而，需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)闡明硼替佐米的治療價(jià)值和安全性。
10.結(jié)論
enkctl - nt是一種相對(duì)較新認(rèn)識(shí)的實(shí)體，在過(guò)去的20年里，其臨床、組織學(xué)、遺傳和分子特征的相關(guān)研究取得了進(jìn)展。預(yù)后模型的發(fā)展和當(dāng)前CT方案的改變顯著提高了受影響患者的生存期，主要是在初始階段。未來(lái)enkctl - nt研究的主要方向是進(jìn)一步了解其發(fā)病機(jī)制和病因(包括社會(huì)經(jīng)濟(jì)方面)，改進(jìn)治療方法(特別是晚期)，其中靶向治療、免疫治療和HSCT似乎是很有希望的。
參考文獻(xiàn)：Extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type: An updated overview
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