作者：趙美榮 單位：錦州醫(yī)科大學上海東方臨床醫(yī)學院， Shanghai East Hospital, Jinzhou Medical University
摘要：膽固醇(cholesterol) 是維持細胞膜完整性和流動性的重要成分，是幫助細胞發(fā)揮功能和維持機體健康的重要物質[1] 。膽固醇是細胞膜的成分，具有調節(jié)膜流動性，細胞粘附到細胞外基質和信號傳導啟動。膽固醇的平衡維持對細胞和機體生命活動至關重要，膽固醇不僅僅是一種膜成分，它還是膽汁酸和類固醇激素的前體，可以引發(fā)或促進結腸癌、乳腺癌和前列腺癌[2]。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞和免疫細胞、脂肪 細胞、內皮細胞和基質細胞等的脂質代謝受到動態(tài)調控并且相互關聯，從而促進腫瘤細胞的生長、 存活、增殖、遷移、侵襲和轉移[1] 。甲羥戊酸途徑是合成膽固醇的主要途徑，羥基甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a reductase，HMGCR）是甲羥戊酸途徑中重要的酶，癌細胞比正常細胞需要更多的膽固醇，這一要求可以通過較高HMGCR的活性或低密度脂蛋白受體表達或兩者都有來滿足[3]。膽固醇還與特定信號通路和相關蛋白（如激酶Akt）的相互作用是一種提出的機制。在這篇綜述中，我們討論了關于膽固醇代謝穩(wěn)態(tài)調節(jié)、膽固醇代謝途徑的調控以及其重要的調節(jié)酶HMGCR 是如何被執(zhí)行和調節(jié)，腫瘤細胞中膽固醇代謝的調控以及膽固醇代謝方面對其癌癥治療最新進展。
關鍵詞：膽固醇的代謝、酶、HMGCR/HMGCoAR(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a reductase)、腫瘤
Abstract：Cholesterol is an important component to maintain the integrity and mobility of the cell membrane, and is an important substance to help cells function and maintain body health [1].Cholesterol is a component of the cell membrane，which regulates membrane fluidity, cell adhesion to the extracellular matrix and initiate signal translport. The homeostasis of cholesterol is vital to cellular and body life activities, cholesterol is not only a component of membrane , it is also a precursor of bile acids and steroid hormones to induce or promote colon, breast and prostate cancer [2]. In the tumor microenvironment(TME), the lipid metabolism of tumor cells and immune cells, adipocytes, endothelial cells and stromal cells are dynamically regulated and related to each other, thus promoting the growth, survival, proliferation, migration, invasion and metastasis of tumor cells [1]. The mevalonate pathway is the main pathway of cholesterol synthesis, and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR) is an important enzyme in the mevalonate pathway. Cancer cells need more cholesterol than normal cells, which can be statisfied by higher HMGCR activity or low-density lipoprotein receptor expression or both [3]. Cholesterol is also interacting with specific signaling pathways and related proteins (such as kinase Akt) is a recently proposed mechanism.In this review, we discuss the homeostasis of cholesterol、the regulation of cholesterol metabolism and how its important regulatory enzyme HMGCR is executed and regulated, as well as the relevant signaling pathways in cholesterol synthesis and recent advances in targeting its cancer therapy.
Key word：cholesterol metabolism、enzyme、HMGCR/HMGCoAR(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a reductase)、cancer
1.1膽固醇的合成、運輸、儲存及去路
膽固醇既是細胞膜的主要成分，可以通過受體介導的低密度脂蛋白(LDL)的內吞作用在細胞外獲得，也可以通過乙酰輔酶A通過甲羥戊酸途徑從頭合成。甲羥戊酸途徑是合成膽固醇的主要途徑，合成過程受一系列酶促反應完成。乙酰CoA是其從頭合成的主要原料，葡萄糖、氨基酸及脂肪酸在線粒體的分解產物不能通過線粒體內膜，需在線粒體內與草酰乙酸縮合生成檸檬酸，通過線粒體內膜載體進入細胞質,裂解成乙酰CoA, 然后作為膽固醇合成原料。胞質中的兩個乙酰CoA分子縮合，形成乙酰乙酰CoA，與第三個乙酰輔酶A反應，生成羥基甲基戊二酸單酰CoA(HMG-CoA)。在線粒體中，HMG-CoA被HMG-CoA還原酶(HMGCR)還原為甲羥戊酸，HMGCR是膽固醇合成中的第一限速酶。一系列的酶促反應將甲羥戊酸轉化為15碳焦磷酸法尼酯(FPP)，這是甾醇和所有非甾醇類異戊二烯的前體。然后FPP在內質網鯊烯合酶的催化下，經過縮合、還原生成鯊烯。鯊烯在鯊烯環(huán)氧化酶(SQLE)的催化下生成2、3-環(huán)氧鯊烯，然后在還氧化酶（OSC）的催化下生成羊毛固醇，再經氧化、脫羧、還原等反應，生成膽固醇。最近，甲羥戊酸途徑已成為腫瘤生物學的關鍵調節(jié)劑和潛在的治療靶點[4]。
膽固醇也可以從飲食中獲得的來源。除了從頭膽固醇的生物合成外，大多數細胞通過低密度脂蛋白受體(LDLR)介導的內吞作用從循環(huán)中吸收的低密度脂蛋白(LDL)中獲得膽固醇。腸上皮細胞從腸腔內吸收膳食膽固醇的過程涉及膽固醇轉運蛋白NPC1L1、網格蛋白適配器NUMB和適配器蛋白LIMA1。
肝中的膽固醇主要通過極低密度脂蛋白(vLDL)傳遞到血液中，經過的血液中處理，產生循環(huán)低密度脂蛋白(LDLs)，這些脂蛋白可通過受體介導的內吞作用被外周細胞吸收。剩余的膽固醇可以通過游離膽固醇的形式排出，或者多余的膽固醇可以通過ABCA1或ABCG1輸出到脂質貧脂的載脂蛋白A-I（ApoA-I），并產生高密度脂質蛋白（HDLs）[5]，這些蛋白被轉運回肝臟，將肝外組織中的膽固醇，通過血液循環(huán)轉運到肝，轉化為膽汁酸排出。
膽固醇的主要去路是在肝中形成膽汁酸，大部分是經過上述的HLDL逆向轉運膽固醇，通過血液循環(huán)轉運到肝內，再轉化為膽汁酸排，部分膽固醇也可直接隨膽汁進入腸腔。膽固醇還可通過酶或非酶轉化產生的氧化甾醇；膽固醇可在皮膚被氧化為7-脫氫膽固醇，經紫外線照射轉變?yōu)?span style="text-decoration:underline;">維生素D3；形成各種類固醇激素，腎上腺皮質、睪丸、卵巢等合成類固醇激素的原料，如，腎上腺皮質球狀帶、束狀帶及網狀帶細胞以膽固醇為原料分別合成醛固酮、皮質醇及雄激素。睪丸間質細胞以膽固醇為原料合成睪酮,卵泡內膜細胞及黃體以膽固醇為原料合成雌二醇及孕酮。
膽固醇的另一去路是形成各種類固醇激素，在多囊卵巢綜合征(PCOS)中，有潛在有害的脂肪細胞因子(瘦素、內脂素、纖溶酶原激活物抑制劑-1[PAI-1]、腫瘤壞死因子-1[TNF-1])的分泌過多，而有益的脂肪細胞因子（脂聯素、網膜蛋白）的分泌不足[6]。高雄激素血癥和內臟肥胖導致了這種功能失調的脂肪細胞分泌失衡[7]。許多類固醇生成酶在脂肪細胞中表達，這些細胞產生一些性類固醇，包括可以與各種組織進行交叉對話的雄激素。
過量的膽固醇被酰基輔酶A：膽固醇?；D移酶(ACAT；也稱為SOAT)酯化為膽固醇酯(CE)，它們或作為膽固醇庫儲存在胞質脂滴中，或作為血漿脂蛋白的主要成分釋放，包括上述所述的乳糜微粒、VLDL、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白[8]。通過ACAT1（膽固固醇酯酰轉移酶）或ACAT2產生的CE，CE在載脂蛋白結合下最終運輸到血液中，或儲存在脂滴中。
在許多不同類型的癌癥中已經觀察到從頭脂肪酸（FA）合成的增加，目前被認為是癌細胞用于FA獲取的主要代謝途徑[9]。各種代謝途徑涉及腫瘤的多步發(fā)展和代謝, 從分解代謝到合成代謝是線粒體的一個經典過程(PDH)。許多類型的癌細胞表現出從頭脂肪酸合成的重新激活，以及甲戊酸途徑中酶的表達增強。大多數從頭合成的脂肪酸和膽固醇來自于葡萄糖，但在某些癌細胞中，它們是由谷氨酰胺合成的[10]。膽固醇合成在正常細胞中受到嚴格的調控，但膽固醇合成失調和甾醇依賴性增殖經常在各種類型的癌細胞中發(fā)現，并可能導致癌癥進展。大量研究表明，幾種不同人類癌癥的膽固醇積累，如乳腺癌，前列腺癌，HCC，結腸癌和其他。
1.2膽固醇代謝的穩(wěn)態(tài)平衡
哺乳動物細胞通過調節(jié)從頭合成、攝取、流出和儲存來維持膽固醇穩(wěn)態(tài)。
膽固醇穩(wěn)態(tài)受到復雜蛋白質網絡的嚴格調節(jié)，該網絡涉及其導入，合成，出口，代謝和酯化。
1.2.1 SREBF2與膽固醇代謝的穩(wěn)態(tài)
甾醇調節(jié)元件結合蛋白轉錄因子2（SREBF2）和肝臟X受體（LXRs）是膽固醇穩(wěn)態(tài)的關鍵調節(jié)因子。脂肪酸和膽固醇的生物合成由甾醇調節(jié)元件結合蛋白（SREBPs）等調節(jié)因子。SREBP有三種亞型：SREBP1a，SREBP1c和SREBP2[11] 。SREBP1a主要控制脂肪酸，磷脂和三?；视偷暮铣桑?span style="color:red">SREBP1c主要調節(jié)脂肪酸代謝，而SREBP2則進行膽固醇合成。
SREBPs作為內質網膜上的非活性前體合成，內質網（ER）膽固醇水平可作為細胞內膽固醇穩(wěn)態(tài)的傳感器，在內質網膜上SREBPs與SREBP切割激活蛋白（SCAP）結合，后者起到甾醇傳感器的作用。當細胞內膽固醇水平低時，觸發(fā)SREBF2通過SCAP從ER易位到高爾基體，SREBPs被高爾基體中的兩個蛋白酶切割，然后它們的活性片段被釋放并轉移到細胞核上，與HMGCR和LDLR基因的啟動子區(qū)域中的甾醇調節(jié)元件（SRE）結合以誘導它們的表達，以激活參與膽固醇合成的基因的轉錄（例如，HMGCR）并導入細胞（例如，LDL受體）。當細胞內膽固醇水平高時，SCAP可阻止SREBPs的易位和活化，導致HMGCR和LDLR的轉錄失活。由SREBF2基因編碼的SREBP2已被證明可以通過膽固醇的積累來支持前列腺癌中的細胞存活，并且其抑制被認為是一種潛在的癌癥治療方法[12, 13]。
SREBP2不僅調節(jié)膽固醇生物合成基因和LDLR介導的膽固醇流入的轉錄活性，而且還調節(jié)Nod樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體相關炎癥的轉錄活性。炎癥小體是響應炎癥而形成的大型細胞內多蛋白信號傳導復合物，參與炎癥蛋白酶半胱天冬酶-1和促炎細胞因子白細胞介素（IL）-1β和IL-18的激活[14]。近年來在一些癌癥的相關研究也表明NLRP3炎癥小體與腫瘤發(fā)展相關，例如頭頸部鱗狀細胞癌，結直腸癌和乳腺癌等[15-17]。
LXR的激活通過調節(jié)膽固醇攝取或控制膽固醇反向轉運的信號通路使細胞的膽固醇狀況正?；?，LXR通過轉錄誘導Idol（LDLR的誘導降解劑）來抑制LDL受體（LDLR）途徑，Idol是一種E3泛素連接酶，可觸發(fā)LDLR在其細胞質結構域上的泛素化，從而靶向其降解[18] 。LXR過表達已被證明對胃癌細胞具有抗增殖作用，LXR β激動劑通過LXR抑制Wnt信號傳導β再定位來抑制GC細胞增殖，因此，LXR β可能是GC治療的一個有希望的靶標[19]。
LXRs還通過增強LDLR的降解來抑制膽固醇的攝取[20]。
另一方面，增加的細胞內膽固醇水平關閉膽固醇合成，并通過氧甾醇（膽固醇的氧化衍生物）激活LXR受體來促進其出口[21]。膽固醇與LXRs的結合觸發(fā)受體的構象變化，從而增強與共激活蛋白的相互作用并促進膽固醇外排相關基因的轉錄，包括ATP結合盒（ABC）亞家族A成員1（ABCA1），ABC亞家族G成員1（ABCG1）和ABCG5 / 8[22]。其中，當細胞內膽固醇水平高時，LXR可以上調ABCA1轉錄[23]，ABCA1和ABCG1（ATP結合盒式轉運體）可促進細胞膽固醇的外排，并有助于維持全身固醇穩(wěn)態(tài)[24]。
1.2.2 LXR與膽固醇代謝的穩(wěn)態(tài)·
LXRs通過調節(jié)載脂蛋白（Apo）的表達來誘導膽固醇流出，其轉運蛋白ABCA1和ABCG1。細胞內游離膽固醇和磷脂流過質膜，與載脂蛋白（主要是載脂蛋白A-I（ApoA-I））結合，形成新生的高密度脂蛋白顆粒（HDLs），這是逆轉膽固醇轉運（RCT）的第一步[25]。ATP結合盒轉運體A1(ABCA1)將膽固醇輸出到無脂載脂蛋白A-I8，而ATP結合盒轉運體G1(ABCG1)介導膽固醇外排到成熟的HDL，但不輸出到無脂載脂蛋白A-I9。ABCA1和ABCG1可以協同從體外清除細胞中的膽固醇，細胞中聯合缺失ABCA1和ABCG1可以消除apoA-I和HDL的膽固醇輸出，損害RCT，大量增加巨噬細胞在體內的膽固醇積累[26]。其中，ApoA-I通過調節(jié)COX-2調節(jié)ABCA1的表達，并補償ABCA1依賴性膽固醇的過度輸出。并且APOA1作為一種新的治療選擇出現，通過調節(jié)細胞內膽固醇代謝來抑制結直腸癌的轉移[27]。
LXRs除了在調節(jié)膽固醇穩(wěn)態(tài)中的重要性外，LXRs也是肝臟中新生脂肪發(fā)生的關鍵調節(jié)因子[28]。最近一項研究驗證，LXR激活還通過誘導Lpcat3表達促進SREBP-1c翻譯后處理[29]。通過溶血磷脂酰膽堿?；D移酶3（Lpcat3）將多不飽和脂肪酸摻入ER膜中的磷脂中可促進SREBP-1c處理，從而增強脂肪生成。相反，小鼠肝細胞中的Lpcat3缺乏會降低ER膜中的多不飽和磷脂水平，降低核SREBP-1c水平，并減弱對LXR激動劑治療的脂源性反應[30]。已經表明，Lpcat3和膜脂肪酰鏈組成對SREBP-1c加工的影響是SCAP依賴性的，因此可能涉及SREBP-1c從ER到高爾基的運輸。SREBP-1通過抑制參與磷脂從頭生物合成途徑的酶來降低總細胞磷脂水平，通過破壞COPII依賴性ER-高爾基轉運并導致位點1蛋白酶（S1P）和S2P錯位到ER來激活SREBP-1處理。在肥胖小鼠中，編碼shRNA的腺病毒對Lpcat3活性的抑制會減少SREBP-1c處理，延緩脂肪生成并改善脂肪肝的發(fā)展。LPCAT3的破壞可能會促進腸道中的腫瘤發(fā)生，可能是通過增加腸道干細胞中的膽固醇生物合成，從而增強其增殖[31]，阻斷LPCAT3可能導致組織中的脂肪堆積[32]。因此， LPCAT3也可作為治療高脂血癥和動脈粥樣硬化等代謝紊亂的潛在靶點。
1.2.3 ABCA1與膽固醇代謝的穩(wěn)態(tài)
ABCA1還調節(jié)質膜中的膽固醇和磷脂含量，HDL-C的形成，并參與微粒的形成，從而參與細胞信號傳導。丹吉爾病（TD）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由ABCA1基因（OMIM #205400）兩個等位基因中的純合子或復合雜合子功能變異體喪失引起。TD的特征是嚴重缺乏或缺乏循環(huán)HDL-C顆粒，膽固醇酯在全身細胞中積聚，特別是在網狀內皮系統中[33]。
有證據表明ABCA1促進細胞增殖和腫瘤生長，例如，在具有骨髓特異性Abca1缺失的同源小鼠黑色素瘤腫瘤模型中，發(fā)現下調ABCA1表達可防止黑色素瘤和膀胱腫瘤生長。 ABCA1下調避免了筏域中斷和Akt通路激活;ABCA1下調導致膽固醇在線粒體膜中積聚，抑制細胞色素c的釋放和凋亡體的形成;ABCA1下調激活IL3受體，激活Janus激酶2（JAK2）和絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）途徑。例如，慢性粒單核細胞白血病患者中發(fā)現的體細胞ABCA1突變通過增強膽固醇依賴性IL3受體β途徑來損害膽固醇外流并增加細胞增殖，該途徑激活和蛋白質 - 酪氨酸激酶Janus激酶2（JAK2）和絲裂原激活的蛋白質激酶（MAPK）信號傳導[34]。ABCA1的上調穩(wěn)定了caveolin-1，促進上皮-間充質轉化，從而促進細胞遷移侵襲。例如，ABCA1作為結直腸癌惡性腫瘤的推定標志物，ABCA1可以通過促進原發(fā)性腫瘤的生長，通過增加增殖和遠處病變的形成，通過誘導EMT，并通過調節(jié)caveolin-1穩(wěn)定性促進遷移并增加侵入能力。因此，ABCA1的過表達與caveolin-1依賴性增加的遷移和侵襲能力一起賦予增殖優(yōu)勢，由ABCA1過表達介導的細胞內膽固醇失衡可能有助于原發(fā)性腫瘤生長和播散到遠處的位置[27]。
1.2.4 HMG-CoA還原酶與膽固醇代謝穩(wěn)態(tài)
另外，HMG-CoA還原酶在調節(jié)細胞內膽固醇穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。在一項關于肝臟膽固醇的研究中，細胞內膽固醇的含量、脂蛋白的含量[35]、溫度、晝夜節(jié)律[36]的變化，以及膳食攝入等，在調節(jié)HMG-CoA還原酶活性中的起著重要作用。
早期發(fā)表的研究已經確定，甲羥戊酸衍生的類異戊二烯（非甾醇）在翻譯水平上調節(jié)還原酶。在富含固醇的環(huán)境中，還原酶轉錄被抑制的條件下，還原酶的合成由調節(jié)還原酶mRNA翻譯效率的甲戊二酸衍生產物控制[37, 38]。FPP和GGPP在膽固醇合成途徑中是甲羥戊酸的下游，通過HMG-CoA還原酶抑制劑消耗甲羥戊酸降低了FPP和GGPP的可用性[39]，從而調節(jié)膽固醇的合成。也有先前的研究表明，膽固醇的衍生物，例如25-羥基膽固醇或27-27-羥基膽固醇等含氧膽固醇衍生物可降低HMG-CoA還原酶的活性。[40]
膽固醇的上游和下游代謝物在癌癥的發(fā)生和進展中也起著關鍵作用。膽固醇生物發(fā)生途徑中代謝物豐度的變化，包括甲羥戊酸、異戊二烯類藥物、泛醌和羥固醇，也被證明可以調節(jié)癌癥發(fā)病機制中重要的過程[41]。
1.3膽固醇的上下游
IPP是泛素尾部的前體，泛素是支持氧化磷酸化的電子傳遞鏈的關鍵組成部分(OXPHOS)，限制脂質過氧化，防止鐵凋亡。降低甲戊酸途徑中間體FPP的可用性，阻斷了小G蛋白的異丙基化，從而限制了癌細胞的生長和遷移。角鯊烯也可以保護腫瘤免受鐵凋亡，盡管這種作用是腫瘤特異性的，并依賴于內源性角鯊烯環(huán)氧化酶的水平和每個腫瘤對氧化應激的抵抗。
在上述中，我們論訴道膽固醇的最終去路是部分形成膽汁酸（BA），BAs主要通過兩種不同的途徑在肝臟中通過許多酶促反應合成。經典或中性途徑占BA產生約75%，由CYP7A1酶催化的膽固醇的7α-羥基化開始，是類固醇核的進一步轉化和涉及酶CYP8B1的側鏈的氧化切割。替代途徑，也稱為酸性途徑，由涉及CYP27A1的27-HC啟動。該反應的羥固醇產物通過羥甾醇7α-羥化酶（CYP7B1）的催化進一步羥基化。從經典途徑（如CA）產生的BA對于形成混合膠束（約50μmol/ L）非常有效，這些膠束是消化腸道中膽固醇和脂肪所必需的。當BA合成途徑轉向替代途徑時，會產生更多的親水性BA，如UDCA和MCA，導致腸道膽固醇和脂肪吸收減少[42]。膽固醇羥基化的兩種重要的調節(jié)性氧甾醇25羥基和26-羥基膽固醇（分別為25HC，26HC）通過線粒體酶CYP27A1發(fā)生[43]，氧甾醇水平與細胞膽固醇含量平行增加[44]，氧化甾醇可以用作肝臟X受體（LXR）的激動劑，或者通過CYP7B1進行第二次羥基化反應來進一步轉化以降低其調節(jié)能力，之后大多數最終進入BA合成途徑以主要產生CDCA[45]。這種途徑不僅有助于產生用于正常生物學功能的重要氧甾醇，而且還用于解毒肝臟中膽固醇產生的氧甾醇以及體內所有其他組織的氧甾醇[46]。氧甾醇的活化還通過LXR誘導碳水化合物反應元素結合蛋白（ChREBP）和SREBP-1c導致新生脂肪生成的增加，而SCRE又誘導從頭脂肪生成所需的酶的表達，SCD-1，FAS，肝丙酮酸激酶（LPK）和乙酰輔酶A羧化酶-1（ACC-1）[43]，LXR表達的增加與SREBP-1c的增加和脂肪生成的增加呈正相關，導致肝臟中TG的產生和過量的脂肪儲存[47]。LXR的氧甾醇依賴性激活導致對RCT重要的多個基因的轉錄，包括ATP結合盒轉運蛋白以及載脂蛋白E（ApoE），膽固醇酯轉移蛋白，磷脂轉移蛋白，清道夫受體B1和CYP7A1[44]。CYP7A1的表達增加導致BA通過經典途徑增加的合成，并進一步降低體內膽固醇水平。在原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者中，LXRβ的mRNA與肝活檢樣本中發(fā)現的ABCA1 mRNA水平升高相關[43]。氧化甾醇也可以直接與胰島素誘導的基因蛋白（INSIG）結合，使其與SREBP切割激活蛋白（SCAP）相互作用，以防止SREBP-1c向細胞核的輸出并增加脂肪生成，從而提供一些反饋控制[45]。
1.4膽固醇代謝與脂筏
脂筏是質膜內緊密堆積的，富含膽固醇和鞘脂的微結構域，脂筏在腫瘤轉移中起著重要作用，包括血管生成，EMT，細胞遷移，跨內皮遷移和細胞粘附，以及細胞死亡機制，包括壞死，細胞凋亡。在血管生成信號傳導中，一項研究發(fā)現，用賽立伐他汀（一種破壞脂筏的膽固醇生物合成抑制劑）治療，通過抑制內皮細胞遷移和毛細血管形成來減弱血管生成[48]。
脂筏破壞可以減弱癌癥中的EMT，用辛伐他汀破壞脂筏可抑制整合素-β3 / FAK信號傳導，逆轉非小細胞肺癌（NSCLC）細胞中的EMT和EMT相關的紫杉醇耐藥性[49]。脂筏與細胞骨架成分和受體信號傳導密切相關，許多研究已經研究了它們在局灶性粘連和癌細胞遷移中的作用。
脂筏還影響定向細胞遷移的趨化信號傳導，CXCL12 / CXCR4趨化因子軸因其在驅動癌細胞遷移中的作用而受到深入研究。例如，在轉移性前列腺癌中，發(fā)現該信號軸在脂筏微結構域內選擇性地反式激活EGFR，HER2和Src。CXCR4已被證明與磷脂酰肌醇4-激酶IIIα（PI4KIIIα）在脂筏內共定位，以促進CXCL12刺激的細胞侵襲[50]。
脂筏還可促進細胞粘連，膽固醇和鞘脂是脂筏的兩個組成部分，是癌細胞ECM粘附所必需的。膽固醇升高誘導整合素的再分布，導致細胞對纖連蛋白的附著增加。膽固醇消耗導致CD44從癌細胞中的脂筏中脫落，抑制粘附，遷移和內皮細胞滾動。另外，脂筏的成分，即cavolilin和floftillin可作為臨床生物標志物[51]。一項研究發(fā)現發(fā)現高膽固醇喂養(yǎng)（HCD）的小鼠脾NK細胞的質膜膽固醇水平顯著升高，并驗證膽固醇的累積促進脂質筏的形成，并激活NK細胞的信號通路[52]。高血清膽固醇水平可能通過增強NK細胞的抗腫瘤能力來預防不同的癌癥。
2.1免疫細胞的代謝重編程
腫瘤微環(huán)境（TME）表示腫瘤中存在的非癌細胞和成分，包括它們產生和釋放的分子。癌癥標志的獲得和維持，如維持增殖信號傳導，對細胞死亡的抵抗力，血管生成，侵襲和轉移的激活，腫瘤促進炎癥的誘導，以及免疫破壞的逃避，在不同程度上取決于TME的貢獻。腫瘤細胞與TME之間的持續(xù)相互作用在腫瘤的發(fā)生、進展、轉移和對治療的反應中起著決定性的作用。
膽固醇在免疫細胞中是必不可少的，它調節(jié)炎癥反應和先天免疫。近年來，在癌癥中，膽固醇與腫瘤浸潤性免疫細胞之間的關系已被揭示，腫瘤微環(huán)境具有調節(jié)免疫功能的獨特代謝限制[53]。巨噬細胞已被證明具有內在的殺瘤活性，并促進細胞毒性淋巴細胞的激活。
在TAMs中靶向NF-κB信號傳導還通過誘導巨噬細胞殺瘤活性和通過IL-12依賴性NK細胞募集激活抗腫瘤活性來促進體內晚期腫瘤的消退[54]。在卵巢癌小鼠模型中，ABCA1在TAM中的活性增加，導致膜膽固醇的流出增加。隨后，富含膽固醇的膜微結構域的喪失導致IL4受體活性的擴增，而IFNγ信號傳導受損。因此，膽固醇的喪失支持M2樣腫瘤促進TAM表型，ABC轉運體的基因缺失，可逆轉TAMs的腫瘤促進功能，并減少腫瘤進展[55]。但是，TAM中ABC轉運蛋白的表達和活性上調的機制仍有待闡明。膽固醇還可促進17型T輔助細胞（Th17）細胞分化和不變自然殺傷性T（iNKT）細胞產生干擾素γ（IFN-γ）[56] 富含膽固醇的脂筏可增強NK參與受體的共定位，并與NK活性增加相關[52]。
膽固醇在腫瘤組織中富集，并通過上調CD8 T細胞上免疫檢查點的表達來誘導T細胞衰竭。膽固醇誘導的ER應激傳感器XBP1可能參與免疫檢查點的表達和CD8 T細胞的耗盡。[57]
肝X受體(LXRs)將細胞膽固醇穩(wěn)態(tài)與免疫細胞功能相結合。LXR的激活通過ABCG1介導的膽固醇運輸改變細胞甾醇含量來抑制絲裂原驅動的T細胞增殖，而LXRβ表達的喪失促進淋巴細胞增殖，從而增強穩(wěn)態(tài)和抗原驅動的反應。淋巴器官中的膽固醇超負荷增強抗原呈遞和T細胞啟動，并刺激B細胞生長因子BAFF（B細胞活化因子;也稱為TNFSF13B）和APRIL（增殖誘導配體;也稱為TNFSF13）的產生。樹突狀細胞中ABCA1和ABCG1的缺失導致膽固醇富集和炎癥小體活化，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的細胞表面水平增加以及炎癥細胞因子產生增強，導致T細胞和B細胞增殖[58-60]。
LXR信號傳導維持中性粒細胞穩(wěn)態(tài)。在T和B細胞活化過程中連接LXR可以限制T和B淋巴細胞的絲裂原驅動的增殖[61]。CD4 T細胞亞群的分化受LXR活化的影響，可促進調節(jié)性T細胞分化并抑制Th1和Th17細胞的產生[62]。在LXR激動劑存在下，活化的CD4+ T細胞中Th17分化的降低涉及SREBP1c/芳基烴受體介導的IL17表達抑制。LXR激動劑也會影響B(tài)細胞的功能，并被描述為抑制人和小鼠B細胞中IgE的產生。
在自然殺傷（NK）細胞中，SREBP激活是細胞因子誘導的生長和效應器功能所必需的。
各種羥固醇在不同免疫細胞亞群中起著不同作用，通過LXR和SREBP信號傳導的控制介導，但也通過其他機制介導，包括作為另一個核受體的配體，視黃酸受體相關的孤兒受體（ROR），以及細胞表面受體G蛋白偶聯受體183（GPR183）或CXCR2。通過旁分泌或者自分泌的方式在細胞中調節(jié)他們的功能。
2.2膽固醇衍生物與腫瘤免疫細胞
膽固醇的衍生物——氧化甾醇，是膽固醇穩(wěn)態(tài)的重要調節(jié)劑，調節(jié)兩個轉錄因子家族的活性，甾醇調節(jié)元件結合蛋白（SREBP）和肝臟X受體（LXR）。氧甾醇是膽固醇的氧化形式，其中許多是膽固醇穩(wěn)態(tài)的關鍵效應因子。某些氧甾醇種類，包括22（R）-HC，24（S）-HC，25-HC和27-HC，是LXRs的內分泌信號。通過抑制SREBP轉錄因子，氧甾醇為參與脂肪酸和膽固醇生物合成以及膽固醇攝取的基因提供反饋調控[61]。相反，氧甾醇介導的LXR激活誘導轉錄程序，促進細胞和脂肪酸合成的膽固醇流出。細胞膽固醇水平高，升高的氧甾醇將抑制膽固醇的攝取和合成，同時促進膽固醇的流出和去除。此外，膽固醇衍生物可能調節(jié)腫瘤免疫識別或免疫逃逸，在免疫監(jiān)視中發(fā)揮關鍵作用。膽固醇/27HC升高通過刺激CXCR2依賴性多形核中性粒細胞和γδ T細胞募集到轉移性生態(tài)位，以癌細胞外在方式影響動物模型中的乳腺癌轉移[63]。
27HC主要由單加氧酶甾醇27-羥化酶（CYP27A1）在肝臟中產生。27HC增加了多形核中性粒細胞和γδT細胞，但減少了遠端轉移部位的CD8+T細胞，從而促進乳腺癌轉移。27HC還通過激活STAT3信號通路促進破骨細胞分化。27HC通過其對骨髓細胞（包括巨噬細胞）的作用，以肝×受體（LXR）依賴性方式損害T細胞擴增和細胞毒性功能。許多氧甾醇和LXR配體對T細胞擴增有相似的影響。此外，它們誘導LXR靶基因ABCA1的能力與它們在損害T細胞擴增方面的有效性有關。T細胞凋亡的誘導可能是這種損傷的介質之一[64]。27-HC對轉移的強健作用需要骨髓免疫細胞功能，增加了遠端轉移部位的多形核中性粒細胞和γδ-T細胞的數量。27-HC的促轉移作用需要多形核中性粒細胞和γδ-T細胞，27-HC治療導致細胞毒性CD8T淋巴細胞數量減少[63]。
27HC還可以通過7-α-羥化酶（CYP7B1）途徑，雌激素途徑促進腫瘤生長[65]。在ER陰性細胞中，27HC具有抑制細胞增殖，集落形成和體外遷移的功能[66]。27HC還被認為是膽固醇合成和攝取的負調節(jié)劑，通過其抑制SCAP依賴性SREBP激活的能力[67]。
25-羥基膽固醇（25-HC）在腫瘤的背景下，腫瘤來源的25-HC的影響可以通過抑制SREBP2和激活人THP-1單核細胞系衍生巨噬細胞中的肝臟X受體（LXR）來降低膽固醇合成基因的表達[68]。脂質中的25-HC還可以通過LXR非依賴性機制抑制丙型肝炎病毒（HCV）感染[69]。25-HC作為LXR內源性激動劑，通過靶向LXR/SREBP-2軸來影響免疫功能，在TLR4刺激下，Ch25h缺陷巨噬細胞顯示出增加的半胱天冬酶-1活性，過度表達IL-1β并促進Th17分化。最初TLR4激活mTOR，誘導其靶基因的SREBP-2處理和轉錄。其次，TLR4激活I型響應和25-HC生物合成的誘導[70]。
在針對新型冠狀病毒的一項最新研究發(fā)現，膽固醇25-羥化酶（CH25H）是一種干擾素誘導的酶，在病毒進入過程中限制病毒 - 細胞膜融合，并廣泛抑制VSV，HIV-1，單純皰疹病毒，EBOV，裂谷熱病毒，ZIKV，尼帕病毒，SARS-CoV，MERS-CoV和SARS-CoV-2。CH25H存在于內質網中，催化膽固醇的酶促氧化為25-羥基膽固醇（25HC）。膽固醇25-羥化酶（CH25H）定位于內質網（ER），在那里它催化膽固醇的氧化產生氧甾醇25-羥基膽固醇（25HC）。25HC以自分泌和旁分泌的方式起作用，以抑制病毒在融合水平的進入。25HC促進?；o酶A膽固醇酰基轉移酶（ACAT）活性（ACAT是ER中的一種酶），以增加膽固醇酯化。25HC在特定免疫環(huán)境中的主要作用模式是通過ACAT的變構刺激，可將膽固醇轉化為膽固醇酯以儲存在脂質液滴中。ACAT的激活通過尚未得到很好理解的運輸機制觸發(fā)細胞表面可進入膽固醇的快速酯化[71] ，從而調節(jié)膜室中的膽固醇可用性。此外，25HC還通過抑制甾醇調節(jié)元件結合蛋白（SREBP）誘導的促進膽固醇生物合成的基因，在膽固醇代謝中提供負反饋[72]。CH25H 已被證明可以抑制呼腸孤病毒，瘤病毒，輪狀病毒和鼻病毒的感染，所有這些非包膜病毒都不會通過膜融合進入細胞[72, 73]。25-HC由濾泡樹突狀細胞產生，并響應于膳食膽固醇而增加。在機械上，25-HC限制了甾醇傳感轉錄因子SREBP2的活化，從而調節(jié)B細胞膽固醇的生物合成。SREBP2在生發(fā)中心B細胞中的異位表達誘導漿細胞（PC）快速分化，而SREBP2缺乏癥降低了體外和體內的PC輸出，25-HC抑制轉錄調節(jié)劑SREBP2并限制腸道IgA漿細胞分化[74]。
7-脫氫膽固醇還原酶（DHCR7）是一種催化7-脫氫膽固醇（7-DHC）為膽固醇的酶，是膽固醇生物發(fā)生的最后一步。DHCR7是一種參與維生素D和氧甾醇代謝的關鍵酶，在免疫細胞中高度表達[75]。DHCR7的表達在巨噬細胞亞群中受到差異性調節(jié)，并積極調節(jié)白細胞介素-10（IL-10）的產生[76]。DHCR7是將7-DHC轉化為膽固醇的關鍵酶，DHCR7缺乏或抑制可能導致7-DHC積累和膽固醇降低。AKT3促進IRF3激活抗病毒感染：IRF3在Ser385和Ser386上的磷酸化對于IRF3寡聚化，TBK1在Ser386上直接磷酸化IRF3，AKT3，特異性地以激酶依賴性方式磷酸化Ser385上的IRF3，7-DHC-DHCR7模塊調節(jié)膽固醇代謝，增強AKT3活化，特異性磷酸化IRF3。因此，靶向7-DHC-DHCR7模塊通過增強IRF3激活和IFN-I產生來提供針對病毒感染的保護功能[75]。未來可以開發(fā)特異性抑制劑來單獨靶向這些AKT亞型，特別是當靶向AKK用于針對病毒感染相關腫瘤的臨床治療。
維生素D3分子是7-脫氫膽固醇的衍生物，這是其生物合成途徑[1]中膽固醇的最后一個前體。當7-脫氫膽固醇暴露在UV-B(280-315nm)時，輻射的高能量打開分子的B環(huán)，產生前維生素D3，前維生素D3迅速異構化成第二類固醇維生素D3。維生素D最重要的骨骼外功能是它在調節(jié)免疫系統[77]中的作用。這包括支持先天免疫系統的支持，如單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞，以對抗細菌感染，如結核病[78]。例如，通過上調抗微生物肽CAMP[128]或質膜錨定糖蛋白CD14，作為toll樣受體[79]的共同受體。此外，維生素D可以防止適應性免疫系統細胞的過度反應，如活化的T細胞，這可能導致自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬化癥或炎癥性腸病[78, 80]。然而，大多數情況下，維生素D抑制適應性免疫系統，例如，通過減少TH(T輔助)1細胞的數量，增加TH2和Treg(T調節(jié))細胞的數量。一種來自凋亡細胞的稱為oxPAPC的異質性脂質混合物可以過度活化樹突狀細胞（DC），CD14依賴性過程過度活化巨噬細胞[81]。另外，1，25-二羥基維生素 D3 通過上調 T 細胞 Ig-粘蛋白-3 表達誘導巨噬細胞極化至 M2[82]。
3.1脂質和信號通路之間的相互作用
膽固醇除了是細胞膜的成分外，還廣泛分布在脂筏中，脂筏是細胞膜內的小結構域，參與細胞信號轉導的平臺[13]。膽固醇合成途徑與預后結果之間似乎存在相關聯系，這可能是癌癥類型特異性的。一些致癌信號，如PI3K / AKT / mTOR，RTK / RAS和p53已被證明可以調節(jié)癌細胞中的膽固醇合成[83]。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路在細胞存活、生長和增殖的調控中發(fā)揮重要作用[84]。腫瘤的生長受到腫瘤的生長受到SREBP通路產生的致癌脂質的刺激。胰島素通過mTOR作用的轉錄和轉錄后機制調節(jié)SREBP通路。胰島素介導的mTOR激活導致S6K1的磷酸化，其通過激活未知靶標來增強SREBP-1c的裂解[85]。通過AKT / mTORC1 / SREBP途徑誘導膽固醇合成有助于細胞生長[86] 。SREBP的激活和脂質生物合成的Akt依賴性誘導需要mTORC1的活性，mTORC1與上皮細胞脂肪生成的調節(jié)有關。在前列腺癌中，AKT介導的細胞內膽固醇水平的上調促進癌癥侵襲性和骨轉移。在膠質母細胞瘤中，AKT誘導LDL受體的表達，LDL受體的藥理學靶向有效地促進腫瘤細胞死亡。
Hedgehog(Hh)信號通路是一種共價結合膽固醇的分泌蛋白，在動物發(fā)育中起重要作用，該基因信號缺失與發(fā)育缺陷和畸形有關，是協調發(fā)育和再生中的細胞-細胞通訊的重要途徑。這種途徑的缺陷是先天缺陷到癌癥等疾病的基礎。Hh信號通過兩種蛋白質通過質膜傳輸，即Patched 1（PTCH1）和Smoothened（SMO）。PTCH1是一種轉運蛋白樣腫瘤抑制蛋白，與Hh配體結合，但SMO（一種G蛋白偶聯受體家族癌蛋白）通過膜傳遞Hh信號。胚胎發(fā)生后，Hh信號傳導用于協調許多組織（如大腦，膀胱，皮膚和骨骼）的修復和再生反應。因此，Hh信號傳導中的細微缺陷也與從出生缺陷到癌癥等疾病有關。膽固醇是許多膜蛋白（包括GPCR）的正常功能所必需的。細胞膜中膽固醇的組織被用作第二信使，以在PTCH1和SMO之間傳遞Hh信號。PTCH1利用其轉運蛋白樣功能來減少生化上不同的膜膽固醇池，稱為可及膽固醇，可激活SMO。SHH配體對PTCH1的失活導致膽固醇可及性增加，可能局部存在于原發(fā)纖毛膜中，從而允許SMO激活并將Hh信號傳遞到細胞質[87]。由于配體接收和跨膜信號傳導被分配給不同的蛋白質，因此第二個信使必須在PTCH1和SMO之間傳遞信號。候選的第二信使包括膽固醇和氧甾醇（例如20（S）-羥基膽固醇），兩者都可以結合和激活SMO由催化膽固醇生物合成晚期步驟的酶的功能喪失突變引起的人類綜合征（如Smith-Lemli-Opitz綜合征）的特征在于發(fā)育過程中依賴于Hh信號傳導的組織中的出生缺陷[88]。
Hippo通路的YAP和TAZ介質(以下簡稱YAP/TAZ)促進組織增殖和器官生長。然而，它們的生物學特性如何與細胞代謝相互交叉仍未得到解釋。Sorrentino等人發(fā)現YAP/TAZ的活性是受SREBP/甲戊酸途徑控制的。此外，他汀類藥物抑制該通路的限速酶(HMG-CoA還原酶)可以對抗YAP/TAZ的核定位和轉錄反應[89] 。甾醇調節(jié)元件結合蛋白-2（SREBP-2）是一種基本的螺旋環(huán)亮氨酸拉鏈轉錄因子，主要調節(jié)參與膽固醇生物合成和體內平衡的基因。SREBP-2與其靶基因啟動子中的甾醇調節(jié)元件（SREs）結合，并激活甲羥戊酸途徑基因的轉錄，如HMG-CoA還原酶（HMGCR），甲羥戊酸激酶和其他關鍵酶。
MIEF2（線粒體伸長因子2）是線粒體裂變的關鍵調節(jié)因子之一。有關研究發(fā)現MIEF2通過增加線粒體活性氧（ROS）的產生和隨后激活AKT / mTOR信號通路，上調SREBP1和SREBP2及其轉錄靶標脂質原酶ACC1，FASN，SCD1，HMGCS1和HMGCR的表達來增強脂質生物合成。MIEF2過表達介導的線粒體功能障礙在卵巢癌細胞脂質代謝的重編程中起著關鍵作用[90]。
p53是一種主要的腫瘤抑制因子，具有多種效應器功能，例如細胞周期停滯，細胞死亡，衰老和DNA修復[91]。在各種癌癥中的研究發(fā)現，突變p53直接調控甲戊酸途徑基因轉錄的作用[92]。 事實上，已經假設p53功能在大多數人類腫瘤中受損[93]。 突變的p53蛋白可以上調基因，其蛋白質產物用于抑制細胞凋亡或促進化學耐藥性。腫瘤衍生的p53突變體已被證明可以反式激活MYC[94]，CXCL1[95]，PCNA[96]， MAP2K3[97]， CCNA，CCNB，CDK1，CDC25C[98]，ASNS[99]，E2F5，MCM6[100]，IGF1R[101]、STMN1[102] 和EGFR[103] ，所有這些都可以促進癌細胞的增殖[104]。 P53通過誘導小鼠肝臟中ABCA1的表達來抑制SREBP2的激活，從而抑制膽固醇的合成[105]。ABCA1是ATP結合盒式轉運體，ABCA1的消融促進小鼠肝臟腫瘤發(fā)生，并與SREBP-2成熟增加有關。膽固醇轉運蛋白ABCA1介導從質膜到ER的逆行甾醇運動，抑制MEF中的SREBP-2成熟，導致SREBP-2成熟減少[106] 。因此，p53可以通過ABCA1基因表達的轉錄上調來抑制甲羥戊酸途徑， ABCA1在肝癌的小鼠模型中具有腫瘤抑制活性，并增強了p53在其腫瘤抑制活性中調節(jié)甲羥戊酸途徑的功能相關性[107] 。
生長因子受體表達在MVA調控細胞生長中的潛在作用，M Carlberg的實驗為此提供了證據，表明MVA對于胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)在細胞表面的易位至關重要。證明了在抑制HMG-CoA還原酶后，IGF-1R的n-聯糖基化被有效地阻斷，并且在細胞表面從頭合成的IGF-1R蛋白的數量顯著減少[108]。
甾醇調節(jié)元件結合蛋白（SREBP）途徑控制甾醇的細胞穩(wěn)態(tài)。甾醇在內質網（ER）膜中的積累導致3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的加速泛素化和蛋白酶體降解，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶是一種合成膽固醇和非甾醇異戊二烯類化合物的限速酶。甾醇降解是由于甾醇誘導的還原酶與ER膜的Insig-1或Insig-2蛋白的結合引起的。甾醇加速泛素化需要Insig-1和Insig-2，這是內質網的膜結合蛋白，這些蛋白在轉染過度表達時加速還原酶的降解。先前研究已有表明Insig-1和Insig-2是固醇誘導的還原酶泛素化所必需的[109] 。Insig-1與膜結合的RING（rely interesting new gene）泛素連接酶結合，稱為gp78，有效地與Insig-1結合，但不與Insig-2結合[110] 。在甾醇存在的情況下，gp78通過需要Insig-1存在的機制與還原酶結合。當細胞甾醇水平升高時，Insig-1將gp78帶到還原酶中，用于隨后的泛素化和從膜中提取蛋白酶體降解[111]。Ufd1直接與gp78相互作用，并作為一個輔助因子發(fā)揮作用。Ufd1增強gp78的E3活性，加速還原酶的泛素化和降解，最終促進受體介導的低密度脂蛋白攝取[112]。
Insig-2是兩種內質網膜蛋白之一，通過介導甾醇誘導的泛素化和隨后的內質網相關降解途徑HMG-CoA還原酶（HMGCR）中的限速酶來抑制膽固醇合成。SREBP途徑途徑中的主要參與者，Scap和Insig-1和-2，是膜嵌入的甾醇傳感器。Scap和Insig-2的25-羥基膽固醇（25HC）依賴性關聯是SREBP途徑的主開關[113] 。膽固醇合成是一個高度耗氧的過程，缺氧誘導因子1α（HIF-1α）通過直接激活INSIG-2基因的轉錄，將人類成纖維細胞中膽固醇合成的氧傳感和反饋控制的途徑聯系起來[114] 。
HMG-CoA還原酶的降解也受到各種形式的維生素E的刺激，維生素E家族的兩個成員，δ-生育三烯醇和γ-生育三烯醇，也可以誘導HMGCR降解。維生素E主要被認為是其有效的抗氧化活性。δ-生育三烯酚刺激還原酶的泛素化和降解，并阻斷甾醇調節(jié)元件結合蛋白（SREBPs）的加工，這是Insigs的另一種甾醇介導的作用[115]。
血小板衍生生長因子（PDGF）刺激的人二倍體成纖維細胞（HDF）的復制前期包括3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶活性的早期增加，隨后N連鎖糖基化增加。HMG-CoA還原酶抑制劑消除了這些，并且還阻止了細胞進入S期，這表明在PDGF介導的細胞生長中可能需要甲羥戊酸（MVA）依賴性糖基化[116]。
一氧化氮（NO）信號傳導導致表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸磷酸化。在生理相關濃度下，NO通過癌細胞中的S-亞硝酰（SNO）翻譯后修飾激活EGFR和Src激酶活性，NO誘導EGFR / Src介導的致癌信號轉導途徑（包括c-Myc，Akt和β-連環(huán)蛋白），增加癌細胞的侵襲性[117]。
在最新一項研究中發(fā)現膽固醇通過誘導EGFR/Src/Erk/SP1信號通路介導的雌激素相關受體（ERRα）重表達，促進非小細胞肺癌（NSCLC）中的EGFR-TKIs抗性。Ki67表達被上調，表明膽固醇的積累增強了NSCLC的增殖能力[118] ，膽固醇介導的 EGFR/Src/Erk 信號傳導激活維持 ERRα 的再表達。膽固醇誘導的乳腺癌細胞代謝途徑調節(jié)是通過雌激素相關受體（ERRα）介導的細胞內膽固醇與乳腺癌中ERRα的表達和激活密切相關[119]。膽固醇對代謝基因表達、細胞增殖和遷移的刺激作用需要ERRα途徑[120] 。ERRα的重新表達通過調節(jié)ROS解毒過程來維持細胞增殖。此外， ERRα 的再表達進一步引發(fā)了ROS排毒背景[118]。EGFR/Src/Erk下游分子SP1直接促進ERRα的轉錄，促進癌細胞的生長，增殖，遷移。
原癌基因/真核翻譯起始因子(eIF)4E水平升高與多種腫瘤細胞相關，可減弱甲羥戊酸介導的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶合成的調控[121]。eIF4E作為原癌基因-減弱正常甲羥戊酸介導的mRNA翻譯的HMG-CoA還原酶，在調節(jié)HMG-CoA還原酶mRNA的翻譯起始中發(fā)揮重要作用，而高水平的eIF4E在提高腫瘤細胞生長和存活所需的細胞甲羥戊酸水平中發(fā)揮作用[122]。
PTEN已被確定為人類癌癥中最常見的丟失或突變的腫瘤抑制基因之一[123]。一些癌癥中表現出PTEN的損失或隨之而來的PI3K / AKT途徑的激活，這導致細胞存活，轉移和去勢抵抗生長增強。S. Yue等人研究發(fā)現PTEN損耗通過上調PI3K/AKT/mTOR通路并隨后激活SREBP和LDLr來誘導CE積累[124]。CE積累導致膽固醇代謝失調。 因此，闡明了PTEN調節(jié)代謝途徑以滿足侵襲性前列腺癌細胞對LDL膽固醇攝取的增加需求的機制。
糖脂蛋白Wnt家族的信號傳導在胚胎發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)期間的細胞增殖，細胞極性和細胞命運決定中起著至關重要的作用。Wnt信號通路在胚胎增殖組織發(fā)育（如造血系統，皮膚和腸道）中具有高度進化保守的作用，用于體軸圖案化，細胞命運規(guī)范，細胞增殖和遷移[125]。膽固醇通過特異性促進Dvl的PDZ結構域的膜募集及其與其他蛋白質的相互作用，選擇性地激活非規(guī)范信號傳導[126]。在腫瘤發(fā)生中，Wnt信號傳導通過上調參與細胞粘附的基因（包括Eph / Ephrins，E-cadherin和MMP）來促進腫瘤遷移和侵襲[127]。
NR包括結構保守的配體調節(jié)轉錄因子的超家族，其中包括類固醇激素受體，如雄激素受體（AR）和雌激素受體α和β，以及非類固醇受體，如前述LXRs和RORγ。最近的研究揭示了RORs在控制新陳代謝和晝夜節(jié)律以及癌癥中的重要作用[128, 129]。ROR亞科有三個成員RORα，β和γ，分別由RORA，RORB和RORC基因編碼，并顯示出不同的表達模式。RORα和RORγ在多種組織中廣泛表達，包括腎臟，肺，肝臟，骨骼肌，胸腺，前列腺和脂肪組織[130]。RORβ在中樞神經系統（CNS）、視網膜和松果體的某些區(qū)域具有有限的表達模式。RORγ作為整個膽固醇生物合成程序的基本激活劑起作用，通過其與膽固醇生物合成基因的結合及其促進SREBP2的募集來主導SREBP2。RORγ抑制破壞其與SREBP2的關聯，并減少膽固醇 - 生物合成基因位點的染色質乙?；?。RORγ拮抗劑在患者來源的異種移植物和免疫完整模型中引起腫瘤消退。它們與降膽固醇他汀類藥物的組合在TNBC中選擇性地引發(fā)卓越的抗腫瘤協同作用[131]。RORγ敲除小鼠表現出INSIG2A，ELOVL3和CYP8B1的表達水平降低，肝臟和血清中的膽固醇和膽汁酸水平降低。然后，降低的INSIG2表達可以通過激活SREBP1進一步激活脂肪生成[132] 。 RORγt缺陷小鼠未能發(fā)育繼發(fā)性淋巴器官[129]。此外，γδ T細胞也以RORγt依賴性方式表達IL-17，并參與幾種自身免疫性疾病[129, 133]。研究發(fā)現，只有RORγ的兩種拮抗劑（XY018和GSK805）始終如一地抑制了HMGCS1，HMGCR，SQLE，MVK等關鍵膽固醇生物合成基因的表達。胰腺癌中，RORγ最近被確定為胰腺癌的重要參與者。因此，RORγ在腫瘤細胞以及腫瘤干細胞中的研究尚有很大的挖掘潛力[134]。
前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/酮新-9型（PCSK9）是一種絲氨酸蛋白酶，通過附著在LDL受體（LDLR）上來調節(jié)膽固醇代謝，并通過靶向受體進行溶酶體破壞來減少其循環(huán)。PCSK9可以增強腫瘤對免疫檢查點治療的反應，盡管通過其獨立于其膽固醇調節(jié)功能的機制。越來PCSK9還參與其他LDLR家族成員的降解，即極低密度脂蛋白受體（VLDLR），脂蛋白受體相關蛋白1（LRP-1）和載脂蛋白E受體2（ApoER2）。小鼠癌細胞中PCSK9基因的缺失以細胞毒性T細胞依賴性方式顯著減弱或阻止了它們在小鼠中的生長。它還顯著提高了抗程序性細胞死亡配體1（PD1）免疫檢查點治療的療效[135]。PD-L1對癌細胞的過表達導致腫瘤浸潤T細胞的凋亡或活性受損，導致免疫逃逸[136]。PCSK9除了在膽固醇代謝中的作用外，還參與多種生物過程，包括細胞周期，炎癥和細胞凋亡[137, 138]。PCSK9可以通過物理關聯促進MHC I在溶酶體中的重新定位和降解，從而破壞MHC I到細胞表面的回收[135]。PCSK9調節(jié)體內膽固醇水平的能力在于它能夠通過將其重定向到溶酶體進行降解而不是通過細胞外和細胞內途徑回收回表面來下調低密度脂蛋白受體（LDLR）的細胞表面水平[139]，從而降低膽固醇代謝。極低密度脂蛋白受體（VLDLR），載脂蛋白E受體2（ApoeER2）17低密度脂蛋白相關蛋白1（LRP-1）18， CD3619和 β 分泌酶 1 （BACE1）也受PCSK9的調控[140]。PCSK9已被證明是治療高膽固醇血癥的獨特藥物靶點，這些靶向PCSK9的治療程序不僅能夠顯著降低LDL-C，而且還可以減少其他含有脂蛋白的促動脈粥樣硬化原apoB[141]。有關治療高膽固醇血癥，單克隆抗體捕獲循環(huán)PCSK9（即alirocumab和evolocumab）的療效得到證實[142]。 越多研究證明PKCS9在許多癌癥中，例如肝癌、肺癌、乳腺癌等中，作為治療靶點治療癌癥，以及預后標志物[143-145]。具有抗腫瘤特性的中藥——蒽根提取物（acRoots）通過隨后降低LDL受體來增強PCSK9的表達，從而降低LM3細胞中的LDL攝取和增殖速率。根據這些數據，acRoots的抗腫瘤功效可歸因于以依賴于PCSK9途徑的方式干擾膽固醇代謝[146]。
Rho GTP酶通過激活包括mTOR和絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）在內的促進生長的蛋白質[147]或通過直接參與腫瘤促進關鍵分子的膜運輸參與腫瘤發(fā)生[148]。它們有助于EMT、血管生成、轉移和對幾種化療藥物的耐藥性[149]。Rho GTPases的Ras亞家族是幾種癌癥中突變最失調的蛋白質類別之一[148]。失調包括GAP的喪失和生長因子受體或Ras效應子的激活突變，導致Ras相關信號傳導增加或Ras基因本身突變[150]。這些Ras激活突變導致由包括Akt在內的幾種下游信號蛋白介導的增殖和存活增加[151]。香葉基香葉基化的Rho蛋白介導突變p53的持續(xù)積累，這反過來又促進了甲羥戊酸途徑，表明p53 /甲羥戊酸途徑軸的自擴增動力學[152]。
3.2鐵凋亡與癌細胞中脂質代謝的相互作用
鐵凋亡是一種新的細胞死亡形式，鐵凋亡是代謝失調的結果，其特征在于鐵超負荷、脂質活性氧（ROS）積累和脂質過氧化。鐵凋亡通過游離鐵的螯合，多不飽和脂肪酸（PUFA）合成的抑制或ROS的清除來抑制。鐵凋亡和脂質過氧化主要由三個平行系統控制：谷胱甘肽（GSH）/谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）軸，鐵凋亡抑制蛋白1（FSP1）/泛醌（CoQ10）/NAD（P）H軸和GTP環(huán)水解酶1（GCH1）/四氫生物蝶呤（BH4）/磷脂軸[153, 154]。
半胱氨酸耗盡導致細胞內谷胱甘肽（還原）(GSH)池耗盡，特異性觸發(fā)這種形式的細胞死亡[155]。此形式由鐵依賴的脂質過氧化物積累引起，并被谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)抑制[156]。GPX家族由哺乳動物中8個不同的成員組成。GPX1、GPX2、GPX3和GPX4是在其催化中心含有硒半胱氨酸(Sec)的硒蛋白，而GPX6僅在人類中是硒蛋白，而其他所有蛋白在其活性位點使用過氧化物半胱氨酸[157]。積累的脂質對細胞施加的代謝應激需要GPX4的持續(xù)表達，GPX4是鐵質細胞死亡的負調節(jié)因子。谷胱甘肽依賴性脂質氫過氧化物酶谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）通過將脂質氫過氧化物轉化為無毒的脂質醇來防止鐵凋亡GPX4過表達和敲低調節(jié)了12種鐵凋亡誘導劑的致死性[153]。最新研究發(fā)現，鐵凋亡相關基因有助于多形性膠質母細胞瘤[158]的免疫力、干性和檢測預后，以及抑制鐵凋亡可以治療潰瘍性結腸炎等[159]。另外，細胞長期暴露于27-羥基膽固醇（27HC），選擇表現出細胞攝取和/或脂質生物合成增加的細胞。這些細胞表現出顯著增加的致瘤和轉移能力[66]，并且GPX4活性可防止鐵凋亡并促進腫瘤細胞轉移。
細胞通過轉鐵蛋白運輸和鐵蛋白的降解，增加不穩(wěn)定鐵而導致鐵凋亡敏感性的[160]，這一方式是鐵凋亡的關鍵方式。鐵凋亡的敏感性還取決于?；o酶a合成酶長鏈家族成員4(ACSL4)，一種負責多不飽和脂肪酸(PUFAs)向?；o酶a的酯化的酶，是形成含PUFA的磷脂的重要步驟[161]。細胞對鐵凋亡的敏感性可能受到GPX4、NRF2調節(jié)的抗氧化防御機制和細胞鐵代謝改變的影響。
腫瘤抑制因子P53控制著鐵凋亡的敏感性[162]。 p53在調節(jié)鐵凋亡中的另一個潛在的關鍵功能可能是基于其被識別為甲戊酸途徑的關鍵介質，在代謝應激條件下，p53介導ATP結合盒亞家族A成員1(ABCA1)的表達[107]。然后，ABCA1負責膽固醇從質膜反轉位到內質網，導致固醇調節(jié)元件結合蛋白2(SREBP2)失活[163]。膽固醇的前體例如、鯊烯、泛素，這些也與鐵凋亡的抑制有關。
除p53外，腫瘤抑制因子BRCA1相關蛋白1(BAP1)，BAP1是一種主要位于核位置的去泛素酶(DUB)，負責多梳抑制去泛素酶(PR-DUB)復合物的形成。其功能突變的缺失與幾種人類癌癥有關，包括間皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、膽管癌和透明細胞腎細胞癌[164]，最近的研究發(fā)現與鐵凋亡有關。最近的研究表明，缺氧誘導因子(HIF)通路是鐵凋亡脆弱性的關鍵驅動因素。DNA甲基化修飾淋巴特異性解旋酶(hells)通過抑制脯氨酸羥化酶結構域含蛋白2(PHD2；也稱為EGLN1)和穩(wěn)定HIF1α51，激活脂質代謝相關基因來抑制鐵凋亡[165]。
鐵凋亡細胞會釋放信號，包括脂質介質，它將吸引抗原提呈細胞(APCs)和其他免疫細胞到鐵凋亡細胞的位置，但是具體如何目前尚不清楚。潛在的信號是從鐵凋亡細胞中釋放的AA氧化產物，可能調節(jié)抗腫瘤免疫。LOXs除了作為酯化鐵凋亡信號的作用外，還有助于鐵凋亡癌細胞釋放免疫調節(jié)信號，從而影響抗腫瘤免疫。鐵凋亡細胞已被證明釋放二十烷類如5-HETE、11-HETE和15-HETE應對誘導GPX4損耗，增加GPX4活動減少促炎脂質介質生產，抑制由NF-κB通路激活細胞刺激TNF或IL-1β的促炎特性。有關研究表明，誘導癌細胞中的鐵凋亡與PTGS2的表達增加和PGE2的釋放有關[166, 167]。PGE2是一個主要免疫抑制因子，PGE2的產生足以鈍化傳統的1型樹突狀細胞(cDC1)依賴的CD8+T細胞介導的免疫控制[168]。PGE2還直接抑制細胞毒性T細胞的作用，強調其作為一種主要的免疫抑制介質的作用，干擾抗癌免疫的多個方面[166]。
4.1膽固醇代謝與腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展
脂質代謝的重編程是癌癥的一個標志。膽固醇作為脂質的重要組成部分，被認為是癌細胞增殖和生存的必要條件[83]。機制上講，膽固醇可以通過直接附著在G蛋白偶聯受體上來打開與癌癥相關的信號通路，例如Hedgehog（Hh）;這些受體，如平滑受體，和腺苷A2A受體，參與與細胞分化，增殖和癌癥發(fā)展相關的過程[169]。
參與脂肪酸合成和膽固醇生物合成的許多酶的表達增加，例如乙酰輔酶A羧化酶（ACC）9，脂肪酸合酶（FASN）1和硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD1）103-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）， 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A （CoA）合酶 （HMGCS），已經在許多不同類型的癌癥中觀察到[90].
甲羥戊酸途徑是細胞產生甾醇（如膽固醇和非甾醇異戊二烯類化合物）的途徑。膽固醇是細胞膜的重要組成部分，是類固醇激素和維生素D的前體。異戊二烯類化合物用于合成重要的生物分子，如多洛酚，血紅素A，泛醌和輔酶Q，以及將Ras和Rho等蛋白質錨定到細胞膜上進行信號轉導的疏水鏈。因此，該途徑與腫瘤發(fā)生的多個方面有關。
3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶a還原酶(HMGCR)是MVA通路的一種限速酶，在結直腸癌組織中異常高表達[170]。MVA通路的速率限制酶HMGCR，即膽固醇生物合成途徑，在結腸癌（CRC）中顯著上調。另一方面，膽固醇的氧化衍生物，即氧甾醇，顯示出顯著的凋亡作用，從而反對癌細胞增殖[171, 172]。
另外，膳食膽固醇在癌癥發(fā)展中的作用也是有爭議的。許多病例對照研究表明，幾種惡性腫瘤的風險與膳食膽固醇攝取之間存在正相關關系[83]。 然而，這些研究的結論性是有爭議的，依賴于眾所周知不可靠的飲食調查。
在Tetsuro Sohda的報告中，證實了在副腫瘤性高膽固醇血癥患者的HCC中HMG-CoA還原酶的表達增加。[173] 在彌漫型和腸型胃癌中，腫瘤組織中羥基甲基戊二酰輔酶A還原酶活性均顯著高于正常黏膜[3]。與正常細胞相比，白血病細胞可以通過提高低密度脂蛋白受體活性或增加膽固醇合成來滿足增加的膽固醇需求。
腫瘤干細胞(CSC)是在腫瘤發(fā)生過程中參與腫瘤起始、進展和轉移的異常細胞系的一部分。在癌基因的誘導下，CSCs促進適應性代謝變化，以維持生長和合成代謝功能日益增長的能量需求。與干細胞類似，CSCs在維持自我更新，增殖和存活方面的代謝變化中表現出高可塑性[174]。
某項最新研究發(fā)現，在結腸癌細胞中，通過SQLE缺失，激活β-連環(huán)蛋白致癌通路和破壞p53/Rb腫瘤抑制通路，然后誘導EMT。膽固醇積累引起的SQLE減少消除了抑制異常細胞增殖和惡性轉化的關鍵細胞檢查點，激活β-連環(huán)蛋白致癌通路和通過抑制GSK3β抑制p53腫瘤抑制通路來刺激結直腸癌的進展和轉移，從而加速結直腸癌的進展，并通過MCSCs的產生誘導轉移擴散[175] 。MCSCs是腫瘤轉移的關鍵驅動因素。在造血干細胞和祖細胞的一項最新研究中發(fā)現中， apoA-I結合蛋白2（AIBP2）調節(jié)DA的血管生成[176]。血漿膽固醇含量調節(jié)發(fā)育性，AIBP 增強了 HDL 接受膽固醇的能力，AIBP2介導的膽固醇外流激活SREBP2。并且AIBP 加速膽固醇流向HDL 或高膽固醇血癥會激活 SREBP2，從而激活 Notch 通路以進行造血。該實驗驗證，SREBP2是Notch途徑的關鍵調節(jié)因子。SREBP2調節(jié)的Notch1信號傳導也協調了高膽固醇血癥中的HSPC穩(wěn)態(tài)[177]。這些發(fā)現可能與心血管疾病相關。
腸干細胞（ISCs）旺盛的自我更新特性需要足夠的脂質和膽固醇供應[178]。過量的膳食膽固醇或細胞內膽固醇合成的增強會加速小鼠腫瘤的發(fā)生。ZMYND8(鋅指MYND型含8)作為表觀遺傳解讀器，識別修飾組蛋白，包括增強子中的H3K4me1標記以及H3K14ac和H4K16acZMYND8介導的MVA生物發(fā)生促進腸道干性和腫瘤發(fā)生[179]。ZMYND8/srebp2協調的增強子-啟動子相互作用激活MVA通路，在ZMYND8缺失的細胞中，膽固醇生物發(fā)生途徑降低，而增強的膽固醇合成促進了腸道腫瘤的發(fā)生。膽固醇合成的藥理學抑制使Lpcat3缺陷類器官和小鼠中的隱窩過度增殖正?；Ｏ喾?，增加細胞膽固醇含量刺激隱窩類器官生長，并通過SREBP-2表達提供過量的膳食膽固醇或驅動內源性膽固醇合成促進體內ISC增加[31]。YAP通過ZMYND8刺激膽固醇的生物發(fā)生，ZMYND8作為YAP的下游來感知環(huán)境或致癌的損傷[180]。
4.2膽固醇代謝在腫瘤臨床治療中的最新應用與進展
越來越多的實驗證據表明，靶向膽固醇代謝可使癌細胞對其他抗腫瘤治療方法敏感，是一種潛在的治療方式。不僅可以單獨應用，還可以聯合治療癌癥。在這里，我們總結了靶向治療以及聯合治療等用于腫瘤的化療。
4.2.1靶向HMGCR用于腫瘤的治療
HMG-CoA還原酶抑制劑，被廣泛稱為他汀類藥物，長期以來被認為可以降低血清膽固醇水平，并在阻斷動脈粥樣硬化的進展，甚至逆轉冠狀動脈疾病中發(fā)揮重要作用。他汀類藥物競爭性地抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶（HMG-CoA）還原酶，這是控制HMG-CoA轉化為甲戊酸的主要限速酶。HMG-CoA還原酶抑制劑通過阻止對細胞骨架組織重要的蛋白質的異戊二烯化而導致細胞圓化[181]。具體而言，他汀類藥物抑制HMG-CoA還原酶已被證明可以防止甲羥戊酸的合成，甲羥戊酸是非甾體異戊二烯類化合物的前體，甲戊二烯是小G蛋白（如Ras，Rho和Rac）的脂質附著分子。因此，他汀類藥物可以抑制異戊二烯類化合物的合成，從而抑制小G蛋白的活化。此外，他汀類藥物發(fā)揮促凋亡、細胞自噬、抗血管生成和免疫調節(jié)作用，可預防癌癥生長。他汀類藥物影響與腫瘤發(fā)生相關的信號通路，并調節(jié)腫瘤促進或腫瘤抑制效應物，包括p53[182]，Myc [183]，Akt，mTOR ，p38 [184]，血管內皮生長因子（VEGF），趨化因子和抗凋亡蛋白[185]。這些發(fā)現強調了甲羥戊酸途徑與其他調節(jié)信號軸的趨同。
近幾年，他汀類藥物逐漸被證明對癌癥患者有益[186]。他汀類藥物具有多效性，即使在癌癥領域也可能發(fā)揮作用。一些流行病學研究表明，血清膽固醇水平升高與某些癌癥類型的風險之間存在正相關關系。越來越多的研究發(fā)現，他汀類藥物可以抑制多種癌細胞類型的生長，包括乳腺癌、胃癌、胰腺癌和前列腺癌、神經母細胞瘤、黑色素瘤、間皮瘤和急性髓系白血病細胞[187]。
在TME中，他汀類藥物通過靶向這些特殊的微環(huán)境來發(fā)揮抗腫瘤作用。他汀類藥物誘導的頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的潛在代謝調節(jié)，辛伐他汀導致頭頸部腫瘤代謝表型的穩(wěn)定修飾，糖酵解相關標志物的紊亂證明了這一點， MCT1和MCT4的表達以及他汀類藥物的使用在設計個性化抗癌治療中具有預測價值[188]。最近的一項研究表明，他汀類藥物通過抑制肺癌細胞分泌CCL3以及間充質基質細胞分泌IL-6和CCL2來抑制肺癌細胞的存活，通過減少IL-6的產生來阻斷間充質干細胞的活化，這表明他汀類藥物作為靶向免疫TME的再利用藥物的潛力[189]。辛伐他汀可以通過降低TME中的膽固醇來增強CD8 T細胞的抗腫瘤活性[57]。
改變膽固醇代謝被認為是腫瘤生長的危險因素和驅動因素，并且也與各種癌癥的較差預后有關，包括乳腺癌，前列腺癌，腦癌和結直腸癌。一項具有幾乎完全的總體死亡率結果和隨訪的結直腸癌患者的臨床登記表明，他汀類藥物的使用降低了結直腸癌死亡的風險[190] 。
最近的一項研究表明，辛伐他汀通過阻斷自噬體的形成來抑制TMZ誘導的自噬通量，從而使膠質母細胞瘤細胞對TMZ誘導的細胞死亡敏感[191]。SPC-A-1細胞中自噬相關基因5（ATG5）或ATG7基因缺失后，氟伐他汀通過誘導肺腺癌細胞自噬來抑制骨轉移[192, 193]。
總之，他汀類藥物在調節(jié)自噬方面有望治療癌癥的候選者。然而，他汀類藥物對自噬的調節(jié)作用需要進一步驗證。
在Ol?f Bjarnadottir等的研究中顯示，與HMGCR表達中度或強度表達的患者相比，使用HMGCR表達或較弱的患者的他汀類藥物BCM有降低的趨勢。無論他汀類藥物的使用如何，HMGCR表達與更具侵襲性的腫瘤特征顯著相關，盡管沒有觀察到乳腺癌相關死亡率的顯著關聯[194]。
在Fan等的研究中，E3泛素連接酶HRD1（HMG-CoA還原酶降解蛋白1，別名滑膜素）被發(fā)現下調并作為乳腺癌中的腫瘤抑制因子，而HRD1在不同乳腺癌亞型中的確切表達譜仍然未知[195]。此靶點將來也許用來開發(fā)研究治療侵襲性乳腺癌的靶點治療。
靶向藥物作用于腫瘤誘導，進展和轉移所涉及的基本途徑，基本上是癌癥的所有標志。在新興的途徑中，膽固醇代謝途徑是實現這一目的的有力候選者。類固醇生成急性調節(jié)相關脂質轉移（START）蛋白是參與脂質轉移的蛋白質家族，其中一些在細胞內非囊泡膽固醇運輸中很重要[196] 。氟伐他汀可以有效抑制Renca細胞的體外腫瘤生長，侵襲，血管生成和轉移，因此口服氟伐他汀可能是預防腎癌轉移的新型，安全有效的藥物[197]。氟伐他汀和洛伐他汀，顯著減弱了EGF誘導的RhoA從細胞質到膜部分的易位，以及人胰腺癌細胞系的體外侵襲能力。
AMPK是參與膽固醇和脂肪酸合成的關鍵代謝酶的上游激酶，包括乙酰輔酶A羧化酶和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶[198]。他汀類藥物激活AMPK作為細胞能量傳感器，以誘導代謝穩(wěn)態(tài)在應激條件下的存活，從而導致細胞凋亡誘導和癌細胞活力的抑制[199]。Okubo及其同事評估了伏立諾他聯合氟伐他汀在腎癌細胞中的作用，并表明氟伐他汀激活AMPK作為mTOR抑制劑，在體外（人腎癌細胞ACHN，A498和小鼠腎癌Renca）和體內（Renca小鼠模型）中預防腫瘤保護[200]。FOXO3a蛋白（叉頭盒O類亞家族的成員）是一種轉錄因子，可調節(jié)多種生理和病理途徑，包括增殖，細胞周期進展，細胞存活，DNA損傷和凋亡。AMPK和MST1的FOXO3a磷酸化促進了其核易位，并由于靶基因的轉錄誘導而介導了多個細胞過程[201]。匹伐他汀導致AKT磷酸化減少，AMPK和FOXO3a磷酸化增加，以及SCC15細胞中的FOXO3a表達，盡管不是SCC4細胞。他汀類藥物的抗腫瘤作用通過Akt抑制和AMPK激活發(fā)揮，通過p53上調細胞凋亡調節(jié)劑導致FOXO3a易位和凋亡誘導[202]。
靶向腸道膽固醇吸收是降低癌細胞水平的另一種方法。例如，FDA批準的藥物Ezetimibe通過抑制腸道膽固醇吸收來減少臨床前前列腺腫瘤的生長。[203]
他汀類藥物通過甲羥戊酸途徑與鐵凋亡有關，這與GSH/GPX4和FSP1/CoQ10/NAD（P）H軸的調節(jié)密切相關。由甲羥戊酸途徑產生的IPP是CoQ10的前體。IPP積極調節(jié)Sec-tRNA，Sec-tRNA在GPX4成熟期間起著關鍵的調節(jié)元件。使用他汀類藥物阻斷甲羥戊酸途徑中的限速酶會損害GPX4的有效翻譯，從而使細胞對鐵凋亡敏感[204]。最近發(fā)現，輔酶Q10保護作用的機制是基于FSP1使用輔酶Q10作為底物阻礙脂質自氧化的能力，FSP1-CoQ10-NAD（P）H通路作為獨立的平行系統存在，與GPX4和谷胱甘肽合作抑制磷脂過氧化和鐵凋亡[205]。最近的一項研究表明，人類癌細胞系和類器官中的這種耐治療性高間充質細胞狀態(tài)，并表明它依賴于可藥物化的脂質過氧化物酶途徑，該途徑可防止鐵凋亡，鐵凋亡是一種由有毒脂質過氧化物積聚引起的細胞死亡的非凋亡形式[206]。處于高間充質細胞狀態(tài)的耐藥癌細胞對GPX4抑制或他汀類藥物治療誘導的鐵凋亡敏感。氟伐他汀治療以時間和濃度依賴性的方式降低了GPX4的表達，并且通過與直接GPX4抑制劑RSL3聯合使用可增強其效果。因此，在沒有生物可利用的GPX4抑制劑的情況下，他汀類藥物作為高度間充質和化療耐藥癌細胞中鐵凋亡的治療誘導的候選藥物脫穎而出。
4.2.2靶向SREBP-2調節(jié)的甲羥戊酸鹽代謝用于癌癥治療
甾醇調節(jié)元件結合蛋白-2（SREBP-2）是一種基本的螺旋環(huán)亮氨酸拉鏈轉錄因子，主要調節(jié)參與膽固醇生物合成和體內平衡的基因。在內質網ER中的膽固醇耗盡后，該前體被運輸到高爾基體并切割成其活性成熟形式，然后易位到細胞核，通過與其啟動子中的甾醇調節(jié)元件（SRE）結合來激活甲羥戊酸途徑基因的轉錄。當ER膽固醇水平低于閾值時，SREBP-2成熟可以突然觸發(fā)[207]。
SREBP-2與其靶基因啟動子中的甾醇調節(jié)元件SREs）結合，并激活甲羥戊酸途徑基因的轉錄，如HMG-CoA還原酶（HMGCR），甲羥戊酸激酶和其他關鍵酶。在膠質瘤中，青蒿琥酯最初開發(fā)為抗瘧疾藥物，有效抑制癌細胞生長和遠處轉移，并通過調節(jié)SREBP-2的核定位和HMGCR的表達進一步誘導細胞衰老[21]。
4.2.3靶向酰基輔酶A膽固醇?；D移酶-1（ACAT-1）酶抑制劑用于腫瘤治療
膽固醇酯化是抑制胰腺癌增殖和轉移的新靶點。在各種代謝途徑中，脂質代謝被認為在癌細胞遷移，侵襲和轉移中具有重要作用[208]。因此，阻斷脂質從頭合成途徑抑制抗血管生成治療戒斷后的腫瘤再生和轉移在癌癥治療中發(fā)揮著重要作用。在細胞內，多余的游離膽固醇被酯化并作為膽固醇酯（CE）儲存在脂滴（LDs）中，脂滴由?；o酶A膽固醇酰基轉移酶（ACAT）介導[209]。
選擇性化療的策略，全身注射阿伐西明（avasimibe一種有效的ACAT-1抑制劑）納米制劑，在人前列腺癌、胰腺癌、肺癌和結腸癌的細胞系中，阿伐西明顯著降低了脂滴中的膽固醇酯儲存，并升高了細胞內游離膽固醇水平，從而導致細胞凋亡和抑制增殖。[210] ACAT-1抑制劑有望作為癌癥靶向治療藥物具有巨大價值。
雙膦酸鹽是另一種被廣泛研究的MVA通路抑制劑，它可以抑制FDPS活性，并阻止IPP轉化為FPP。在臨床前研究中，雙膦酸鹽已被報道可以抑制各種腫瘤的存活。[211]
針對細胞內膽固醇的運輸，伊曲康唑是研究最廣泛的膽固醇轉運抑制劑，它直接與NPC1的甾醇感應域結合并抑制其功能。
此外，SCP2在癌細胞中的強制表達促進腫瘤生長，SCP2的抑制抑制癌細胞的增殖。作為一種脂質轉移蛋白，SCP2通過將膽固醇從細胞內位點（如脂滴）運輸到膜細胞器（線粒體）和質膜，在細胞內膽固醇運動中起關鍵作用[212]。伊曲康唑還可以通過降低SCP2的水平來降低質膜上的膽固醇含量，破壞脂筏的穩(wěn)定性。
他莫昔芬，最常用的選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERM），用于治療ERα陽性乳腺癌。除了治療靶點外，SERMs還具有廣泛影響細胞膽固醇代謝和處理的能力，主要是通過ER非依賴性機制。他莫昔芬在乳腺組織中作為ER拮抗劑，但在子宮內膜和骨骼等其他組織中作為部分激動劑。其對細胞增殖的影響已被研究為ER調節(jié)劑和膽固醇合成途徑的抑制劑。例如，以1μM或更高劑量治療BC MCF-7細胞被證明可以抑制細胞增殖并在G0/G1下阻止細胞周期[213]。SR-BI是一種膜蛋白，介導HDL-CE選擇性地遞送到肝臟，在逆轉膽固醇轉運的最后階段進行膽固醇排泄，它是HDL代謝的關鍵決定因素。在HDL結合和膽固醇通量下，SR-BI可以啟動多種信號通路，例如致癌激酶c-Src的激活，為此需要SR-BI與支架蛋白PDZK1的相互作用[214]。他莫昔芬或雷洛昔芬治療喂養(yǎng)西式飲食的雄性小鼠增強了肝臟SR-BI蛋白表達，但對mRNA水平沒有影響。這與血清HDL-膽固醇濃度降低和HDL-CE分解代謝加速有關[215]。 SR-BI還介導HDL誘導的c-Scr活化，隨后PI3K / AKT和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑，從而刺激癌細胞增殖，遷移，侵襲和保護癌細胞凋亡[216]。
4.2.4聯合治療
在CML的治療中研究發(fā)現，長期使用伊馬替尼會產生耐藥性，使用伊馬替尼抑制BCR-ABL或僅用阿法西明（avasimibe）抑制MAPK /膽固醇酯化是不夠的，但聯合治療顯著減慢了腫瘤生長。阿瓦斯邁和伊馬替尼的組合通過靶向癌癥特異性CE積累，MAPK和天然BCR-ABL信號傳導，協同抑制BCR-ABL突變非突變依賴性伊馬替尼CML增殖[217]。這種藥物組合具有臨床相關性，將相對無毒的代謝抑制劑與現有療法相結合，以克服癌細胞的耐藥性。
對于恩雜魯胺耐藥性，膽固醇能夠參與肝內孕雄激素生物合成，賦予前列腺癌細胞對恩雜魯胺的抗性。并且HMGCR的活性在恩雜魯胺治療時增加，這意味著合成了更多的膽固醇以支持細胞存活[218]。HMGCR的異常表達是恩雜魯胺耐藥機制之一。他汀可以抑制PC3細胞的增殖并誘導細胞凋亡。辛伐他汀單獨使用并與恩雜魯胺在體外和體內聯合使用都抑制恩雜魯胺耐藥細胞的增殖。因此，聯合用藥以克服恩雜魯胺在PCa中的耐藥性[219]。
大量證據表明，膽固醇代謝在腫瘤細胞生長、增殖、侵襲、轉移等扮演著重要角色。膽固醇的合成、流出、儲存和酯化調節(jié)膽固醇在細胞內的穩(wěn)態(tài)，一旦失調可能會引起細胞癌變。各種生長因子，例如表皮生長因子，血小板生成因子，胰島素誘導因子等，以及癌基因調控著膽固醇代謝通路。信號通路的異常刺激膽固醇代謝通路，產生過量膽固醇，促進癌細胞的生長、增殖、侵襲、轉移。另外，腫瘤微環(huán)境的改變，免疫都會影響膽固醇的代謝。近幾年膽固醇作為靶點治療癌癥越來越熱門，基于這些，我們發(fā)現，膽固醇代謝途中的各種酶，信號通路，某些基因可作為臨床治療的靶點。目前相關治療有針對HMGR、SREBP、ACAT的單獨靶點，膽固醇合成過程中的前體作為靶點治療，也有聯合治療。相信膽固醇代謝的作為靶點治療的前景將會越來越好，其潛在靶點還有待探索。深入了解此代謝的其他調控，也有助于對腫瘤細胞的探索，幫助我們針對癌癥找到越來越多治療方法來攻克。
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