CK注：脂質(zhì)代謝紊亂，當(dāng)前是一類對機體影響不亞于糖尿病的重要代謝性疾病。
WE14 l 2021 l 41-1
脂質(zhì)代謝紊亂
（基礎(chǔ)篇）
編譯：陳康
目錄：
- 脂質(zhì)代謝異常會導(dǎo)致心臟病、胰腺炎、維生素缺乏和膽結(jié)石。
- 糖尿病和肥胖癥等內(nèi)分泌疾病對脂質(zhì)代謝有多種影響。
血清或組織脂質(zhì)異常會對健康造成多種不良影響。內(nèi)分泌疾病會影響脂質(zhì)，使脂質(zhì)代謝原發(fā)性和繼發(fā)性疾病的潛在機制與臨床和基礎(chǔ)科學(xué)都相關(guān)。家族性高膽固醇血癥(FH)等原發(fā)性脂代謝遺傳性疾病較為常見，約每300-500人中有1人患病。FH中低密度脂蛋白(LDL)受體途徑功能受損，較高的LDL會導(dǎo)致動脈粥樣硬化性心臟病的遺傳易感性。該途徑是他汀類藥物(可降低血管事件風(fēng)險并延長壽命)和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/可欣9型(PCSK9)抑制劑(即使在他汀類治療的情況下聯(lián)合，也可降低血脂水平并減少心血管事件)作用機制的基礎(chǔ)【Lancet. 2010;376(9753):1670–1681；N Engl J Med. 2017;376(18):1713–1722】。典型的脂代謝繼發(fā)性障礙見于糖尿病，這種疾病的常見特征是脂肪異常，脂質(zhì)參與了其發(fā)病機制。脂質(zhì)是生命所必需的，構(gòu)成允許形成細胞膜的物理雙層，細胞膜分隔細胞內(nèi)的特殊細胞器，并調(diào)節(jié)細胞外和細胞內(nèi)環(huán)境之間的運輸。脂質(zhì)在血液中循環(huán)，脂肪酸和甘油三酯為心臟和骨骼肌等組織提供能量來源，非營養(yǎng)甾醇為性腺和腎上腺產(chǎn)生激素提供底物。特殊功能包括在肺中形成表面活性劑以維持肺泡通暢，形成膽汁以促進各種代謝產(chǎn)物的排泄，以及在整個神經(jīng)系統(tǒng)中形成髓鞘以確保神經(jīng)傳遞的保真度。脂質(zhì)也是信號分子，充當(dāng)延續(xù)信號級聯(lián)的脂質(zhì)激酶、生成前列腺素的環(huán)氧化酶和相關(guān)酶的底物以及過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)等核受體的配體的靶點。脂質(zhì)功能的廣譜性部分源于其生物物理特性。
簡單和復(fù)雜的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)
脂質(zhì)的功能多樣性歸因于其疏水結(jié)構(gòu)。由于存在相當(dāng)長的碳鏈，脂質(zhì)傾向于相互締合，在水中的溶解度有限或沒有溶解度。脂肪酸和膽固醇是簡單的脂質(zhì)，而甘油三酯和磷脂是復(fù)雜脂質(zhì)(圖1)。圖1 常見脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)以硬脂酸、油酸和亞油酸脂肪酸(A)；
甘油三酯三硬脂酸甘油酯/ triglyceride tristearin (B)；
磷脂酰膽堿(C)；
膽固醇（D）
脂肪酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)由碳原子數(shù)和雙鍵數(shù)決定(見圖1A)。例如，硬脂酸有18個碳原子并且是飽和的，意味著它沒有雙鍵；使用縮寫C18:0指定。18碳單不飽和脂肪酸油酸(C18:1)有一個雙鍵，多不飽和脂肪酸亞油酸(C18:2)有兩個雙鍵。亞油酸和花生四烯酸(C20:4)是ω-6脂肪酸，這意味著在離羧基(COOH)-末端最遠的分子末端的第六個碳上存在雙鍵。降低血脂的魚油是ω-3脂肪酸，在與COOH末端相對的第三個碳上有一個雙鍵。飽和脂肪酸和一些不飽和脂肪酸，如油酸，是非必需的(即它們可以合成)。大多數(shù)ω-6和ω-3脂肪酸是必需的；它們不能合成并且通常是健康所必需的，特別是在發(fā)育期間和生理應(yīng)激時。表1顯示了脂肪酸的主要食物來源。圖1B顯示了三硬脂酸甘油酯(一種三分子硬脂酸通過酯鍵連接到甘油分子上的甘油三酯)的結(jié)構(gòu)。其他甘油三酯也有類似的結(jié)構(gòu)，其甘油主鏈上酯化其他脂肪酸。大多數(shù)脂肪組織由甘油三酯組成；在血液中循環(huán)的甘油三酯主要反映脂肪組織甘油三酯的脂肪酸組成，并且兩種來源都反映膳食脂肪酸組成。黃油在西方飲食中很常見，由相似量的棕櫚酸酯和油酸酯以及少量的硬脂酸酯組成；食用西方飲食的人的脂肪組織和循環(huán)甘油三酯主要含有棕櫚酸酯和油酸酯。地中海飲食中發(fā)現(xiàn)的橄欖油主要是油酸鹽，棕櫚酸鹽含量低得多，因此食用地中海飲食的人體內(nèi)的脂肪和循環(huán)甘油三酯富含油酸。圖1C顯示了一種普通磷脂酰膽堿(一種磷脂)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。與甘油三酯一樣，磷脂具有甘油骨架，脂肪酸在前兩種羥基被酯化鏈接。這些脂肪酸的特性對決定細胞膜的形狀和功能很重要【Science. 2014;345(6197):693–697； Cell.
2017;168(1–2):239–251. e16】。第三種羥基被酯化成與另一種分子相連的磷酸酯部分，如膽堿、乙醇胺或絲氨酸。包含疏水區(qū)和分子末端帶電物質(zhì)的長鏈脂肪酸的存在，使磷脂成為生成細胞膜和脂蛋白表面組分的理想物質(zhì):雙層取向使得疏水區(qū)彼此指向，親水區(qū)與水環(huán)境相互作用。磷脂在細胞膜中不對稱分布，含膽堿的脂質(zhì)朝向外表面，含胺的脂質(zhì)朝向細胞質(zhì)表面。細胞表面出現(xiàn)氨基磷酸磷脂酰絲氨酸會引發(fā)凝血并標(biāo)記凋亡細胞以供吞噬。幾種酶參與重塑細胞膜磷脂的動態(tài)過程，其中一些似乎參與代謝性疾病，如1-?；视?3-磷酸-O-?；D(zhuǎn)移酶5 (1-acylglycerol-3-phosphate- O-acyltransferase 5，AGPAT5)，這是一種膜蛋白，可將溶血磷脂酸轉(zhuǎn)化為磷脂酸，作為從頭磷脂生物合成的第二步，并介導(dǎo)小鼠的胰島素抵抗【Cell Metab. 2015;21(2):334–346】。膽固醇的結(jié)構(gòu)見圖1D。質(zhì)膜中的膽固醇對維持膜流動性至關(guān)重要，可能是通過破壞磷脂酰膽堿和其他分子之間的相互作用實現(xiàn)的。它也是脂筏（lipid rafts）組裝所必需的，脂筏（lipid rafts）是介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的有序質(zhì)膜結(jié)構(gòu)域【Elife. 2017;6】。膽固醇濃度在質(zhì)膜中富集，在大多數(shù)細胞內(nèi)細胞器的膜中檢測到的水平低得多。膽固醇是合成雌激素、孕激素、雄激素、醛固酮、維生素D、糖皮質(zhì)激素和膽汁酸所必需的。膽固醇缺乏與嚴重的發(fā)育缺陷有關(guān)，表現(xiàn)為罕見的Smith-Lemli-Opitz綜合征，可能是Hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中斷所致【Nat Genet.
2003;33(4):508–513】。膽固醇過高與膽結(jié)石和血管疾病有關(guān)。
在食用典型西方飲食的人類中，從頭脂肪生成對脂質(zhì)代謝的總體貢獻很小，因為攝入外源性脂肪足以抑制從碳水化合物合成脂肪的能量轉(zhuǎn)化過程。然而，高碳水化合物飲食，特別是含有果糖的飲食，會顯著增加人類肝臟和脂肪組織中的脂肪生成【J Clin Invest. 2009;119(5):1322–1334】。無論營養(yǎng)狀況如何，脂肪酸生物合成在大多數(shù)組織中至少以最低限度進行。然而，肝臟是迄今為止從頭脂肪酸合成的主要部位。脂肪酸生物合成中的幾個關(guān)鍵步驟，如圖2所示，對全身代謝也有主要影響。來源于三羧酸(tricarboxylic acid，TCA)循環(huán)的檸檬酸鹽，在細胞質(zhì)中通過三磷酸腺苷(ATP)檸檬酸裂解酶的作用轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A(乙酰CoA)。乙酰CoA然后被乙酰CoA羧化酶(ACC)轉(zhuǎn)化為丙二酰輔酶A，該酶以兩種亞型存在:ACC1(由基因ACACA編碼)是胞質(zhì)的，在肝臟和脂肪中對從頭脂肪生成很重要，ACC2 (ACACB)與線粒體相關(guān)，也在肝臟代謝中起作用，在肌肉和心臟中以最高水平表達。ACC同工型的反義靶向已顯示可改善脂質(zhì)代謝和胰島素敏感性【J Clin Invest.
2006;116(3):817–824】。脂肪酸是ACS的底物，ACS生成CoA部分，通過CPT1轉(zhuǎn)運到線粒體中。這一過程受到丙二酰CoA的抑制。線粒體中，β-氧化生成乙酰CoA，乙酰CoA也可由糖酵解生成(左下)。乙酰CoA可用于生產(chǎn)酮體，也可進入TCA循環(huán)，從而生產(chǎn)檸檬酸鹽；在細胞質(zhì)中，檸檬酸鹽是ATP檸檬酸裂解酶的底物，該酶產(chǎn)生乙酰CoA。乙酰CoA作為從頭合成脂肪酸的底物，如圖右側(cè)所示。
ACS，酰基CoA合酶；ATP，三磷酸腺苷；CoA，輔酶A；CPT1，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1；ELOVL6，極長鏈脂肪酸蛋白6的延伸；SCD1，硬脂酰-CoA去飽和酶1；TCA，三羧酸。
丙二酰輔酶A抑制肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1 (carnitine palmitoyltransferase 1，CPT1)，后者將脂肪酸轉(zhuǎn)運到線粒體中，因此丙二酰輔酶A可防止脂肪在生理條件下的分解代謝，在這種生理條件下，能量通過脂肪酸生物合成作為脂肪儲存。丙二酰輔酶A也作為脂肪酸合酶的底物，它依次連接兩個碳片段，生成飽和脂肪酸，如棕櫚酸酯。下丘腦中脂肪酸合酶的抑制通過減少促食欲肽和增加弓狀核中的促食欲肽，誘導(dǎo)體重減輕和改善胰島素敏感性來抑制食欲【J Clin Invest. 2007;117(9):2539–2552】。對脂肪酸合酶的藥理學(xué)抑制可改善小鼠和靈長類動物的葡萄糖代謝，其機制可能涉及抑制巨噬細胞中的炎性途徑【PLoS One. 2017;12(1):e0170721； Nature.
2016;539(7628):294–298】。棕櫚酸酯通過長鏈脂肪酸延長酶的作用轉(zhuǎn)化為硬脂酸酯，該酶滅活后會促進肥胖但防止胰島素抵抗【Nat Med. 2007;13(10):1193–1202】。硬脂酸酯隨后通過硬脂酰-CoA去飽和酶1轉(zhuǎn)化為油酸酯，該酶滅活后會增加脂肪酸氧化并防止飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗【Proc
Natl Acad Sci U S A. 2002;99(17):11482–11486】。脂肪酸的代謝比碳水化合物或蛋白質(zhì)的代謝提供每克更多的能量。脂肪酸在線粒體中經(jīng)歷β-氧化過程(見圖2)。它們被轉(zhuǎn)運或擴散穿過質(zhì)膜，通過?；o酶A合酶轉(zhuǎn)化為酰基輔酶A族，然后通過CPT1和CPT2轉(zhuǎn)運至線粒體基質(zhì)。β-氧化通過?；o酶A脫氫酶(如中鏈?；o酶A脫氫酶和極長鏈酰基輔酶A脫氫酶)、烯酰輔酶A水合酶、羥基輔酶A脫氫酶和硫酶的順序作用去除兩個碳片段。該過程產(chǎn)生還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸和還原型黃素腺嘌呤二核苷酸，它們參與電子轉(zhuǎn)運產(chǎn)生ATP。經(jīng)過多次循環(huán)后，會產(chǎn)生乙酰CoA，它是三羧酸循環(huán)和酮生成的底物。酮生成是一個局限于肝臟的過程，在營養(yǎng)缺乏期間是生命所必需的，因為它可以使大腦和其他器官不用葡萄糖來產(chǎn)生ATP。在胰島素缺乏的情況下會出現(xiàn)酮的極端生成，這通常是由于胰腺β細胞的自身免疫破壞，對生命構(gòu)成威脅。3-羥基-3-甲基戊二酰(HMG)-CoA合酶(線粒體限速)將乙酰CoA轉(zhuǎn)化為羥甲基戊二酰CoA，再由HMG-CoA裂解酶轉(zhuǎn)化為乙酰乙酸酯。乙酰乙酸酯被還原為β-羥基丁酸酯或轉(zhuǎn)化為丙酮。脂肪酸氧化缺陷是最常見的先天性代謝缺陷之一。表現(xiàn)包括非酮癥低血糖、肝功能障礙和心肌病【Pediatr Res. 2005;57(5 Pt 2):78R–86R】。
膳食脂肪由甘油三酯和磷脂組成，在胃和近端小腸中消化。甘油三酯部分通過胰脂肪酶的作用分解為組分脂肪酸，胰脂肪酶由膽汁酸激活。膽汁鹽形成獲取脂肪酸的膠束，并與腸的非束縛水層相互作用，脂肪酸在腸內(nèi)被吸收。長鏈脂肪酸被腸細胞吸收，再酯化為甘油三酯，并作為脂蛋白輸出到淋巴中。中鏈(≤C10)脂肪酸直接進入門靜脈進入肝臟。甘油三酯合成的關(guān)鍵步驟對全身代謝有重大影響。大多數(shù)甘油三酯是通過一系列?；饔猛ㄟ^磷酸甘油途徑(圖3，上部)合成的。另一條途徑，單酰基甘油途徑，被認為僅在小腸中具有活性。甘油-3-磷酸被甘油-3-磷酸酰基轉(zhuǎn)移酶(GPATs)之一作用生成溶血磷脂酸。一種重要的同工型是GPAT1，它與CPT1競爭細胞內(nèi)的脂肪?；鵆oA分子，其中GPAT1在需要儲存能量時占優(yōu)勢，CPT1在需要能量時占優(yōu)勢。下一步酰化由?；视?3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶(AGPATs)介導(dǎo)，生成磷脂酸。AGPAT2的人類突變導(dǎo)致了這種稱為先天性全身性脂肪營養(yǎng)不良的疾病。甘油-3-磷酸被甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶(GPATs)轉(zhuǎn)化為溶血磷脂酸，溶血磷脂酸又被?；视?磷酸酰基轉(zhuǎn)移酶(AGPATs)轉(zhuǎn)化為磷脂酸。磷脂酸可轉(zhuǎn)化為胞苷二磷酸二酰甘油(CDP-DAG)，為磷脂合成的一個分支提供燃料，或轉(zhuǎn)化為二酰甘油(DAG)，后者是磷脂合成的另一個分支以及生成甘油三酯的?；?CoA:二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶(DGATs)的底物。圖左下方描繪了在最后幾個步驟中利用DAG的Kennedy途徑。
磷脂酸是脂質(zhì)代謝的重要分支。它是合成胞苷二磷酸二酰甘油(CDP-DAG，磷脂酰肌醇等分子的前體)或二酰甘油(DAG)的底物。DAG的合成需要脂質(zhì)提供的磷酸酶活性【Prog Lipid Res. 2013;52(3):305–316】。 DAG可作為信號分子和合成甘油三酯或普通磷脂的底物。?；o酶A:二?；视王；D(zhuǎn)移酶(DGATs)催化DAG?；纬筛视腿?。在小鼠中滅活DGAT1可防止飲食誘導(dǎo)的肥胖，但在人類中基因突變可防止正常的脂肪吸收并引起嬰兒的脂肪痢【Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(3):482–486； J Clin Invest. 2012;122(12):4680–4684】。如圖3左下部分所示，磷脂合成與甘油三酯合成密切相關(guān)。最常見的磷脂、磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺的生成主要通過Kennedy途徑進行，該途徑利用膽堿作為初始底物，并在最后一步利用DAG。哺乳動物肝臟可通過連續(xù)甲基化由磷脂酰乙醇胺生成磷脂酰膽堿。磷脂酰絲氨酸可以轉(zhuǎn)化為磷脂酰乙醇胺，磷脂物種之間的其他轉(zhuǎn)化也是可能的。身體的大部分甘油三酯質(zhì)量存在于脂肪組織中，脂肪能量儲備的轉(zhuǎn)換對脂質(zhì)代謝、正常生理和人類健康具有重要影響。肥胖患者脂肪組織中脂解作用的增加會導(dǎo)致循環(huán)游離脂肪酸的升高，從而可能導(dǎo)致胰腺β細胞、肝臟、骨骼肌和心臟的功能障礙。父母患有2型糖尿病的健康后代的循環(huán)脂肪酸的胰島素介導(dǎo)的抑制作用受損，這表明脂肪組織脂肪酸代謝的早期缺陷有助于糖尿病的發(fā)生【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):837–844】。脂肪組織中游離脂肪酸和甘油的釋放受多種激素控制，其中許多激素通過G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用。脂肪酸釋放的最強介質(zhì)是兒茶酚胺，它們與β-腎上腺素能受體結(jié)合，激活刺激G蛋白(Gs)，促使環(huán)磷酸腺苷和蛋白激酶a的活性增加。胰高血糖素、促腎上腺皮質(zhì)激素、α-黑素細胞增殖激素和促甲狀腺激素也通過Gs蛋白誘導(dǎo)脂肪分解。腺苷通過與激活抑制性G蛋白(Gi)的受體結(jié)合來抑制脂解作用。煙酸也可抑制脂肪分解，與G蛋白受體GPR109A結(jié)合，但這種相互作用并不能介導(dǎo)這種維生素對脂質(zhì)代謝的影響【Sci Transl Med. 2012;4(148):148ra15】。胰島素是一種主要的脂肪分解抑制劑，可激活胰島素受體信號級聯(lián)反應(yīng)，并在許多步驟中抑制脂肪分解，其中一個步驟包括降低蛋白激酶A的活性。脂肪組織中激素誘導(dǎo)的脂肪分解正常過程至少需要三種酶和兩種輔助蛋白【EMBO
Mol Med. 2015;7(4):359–362】。儲存的甘油三酯受脂肪酶-甘油三酯脂肪酶(由PNPLA2編碼)作用，需要輔激活子蛋白比較基因鑒定58 (CGI58)。甘油二酯由激素敏感型脂肪酶水解，生成甘油一酯，再由甘油一酯脂肪酶代謝。除非外磷脂1(一種包被小脂滴的蛋白質(zhì))被蛋白激酶A磷酸化，否則這一過程無法發(fā)生。編碼外磷脂1的基因PLIN1的缺陷與家族性部分脂肪營養(yǎng)不良有關(guān)【Diabetes. 2015;64(1):299–310】。脂肪組織脂肪分解如圖4所示。脂肪甘油三酯脂肪酶或CGI58的人類突變導(dǎo)致兩種中性脂質(zhì)沉積癥變體，特征包括肝脂肪變性、骨骼肌中的脂質(zhì)積聚、心肌病、神經(jīng)系統(tǒng)問題；并且在一種變型中存在皮膚缺陷。儲存的甘油三酯被代謝產(chǎn)生脂肪酸，通過三種具有單獨底物特異性的不同脂肪酶的作用在血漿中循環(huán)。甘油三酯由脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)與共激活蛋白CGI58復(fù)合作用產(chǎn)生甘油二酯，再由激素敏感脂肪酶作用產(chǎn)生甘油一酯。甘油單酯反過來又被甘油單酯脂肪酶作用，生成甘油。脂滴蛋白調(diào)節(jié)這一脂肪分解過程。
大部分脂質(zhì)通過脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase ，LPL)的活性輸送到肌肉和脂肪等外周組織。LPL是血漿甘油三酯清除率的限制因素，對于高密度脂蛋白(HDL)顆粒的產(chǎn)生是必不可少的，并且水解循環(huán)的富含甘油三酯的脂蛋白中的甘油三酯(以及在較小程度上的磷脂)，以允許外周部位接近預(yù)形成的脂肪酸【J Biol Chem. 1995;270(21):12518–12525】。這種脂質(zhì)通量的大部分由胰島素控制，胰島素增加脂肪中的LPL，減少肌肉中的LPL。鍛煉往往會產(chǎn)生相反的效果，以確保適當(dāng)?shù)哪芰抗?yīng)以滿足代謝需求【Am J Physiol. 1995;268(2 Pt 1):E229–E236】。LPL活性需要輔酶ApoC-II的存在，apoC-II主要作為極低密度脂蛋白(VLDL)和HDL的組分循環(huán)。此外，LPL與內(nèi)皮細胞管腔表面的相關(guān)性要求存在其錨定蛋白，即糖基磷脂酰肌醇錨定的HDL binding蛋白1 (GPIHBP1)。然后，通過與毛細血管內(nèi)皮細胞腔表面相關(guān)的LPL作用，從脂蛋白中釋放的游離脂肪酸必須穿過內(nèi)皮細胞屏障，通過轉(zhuǎn)化為?；o酶A類被常駐細胞捕獲。低濃度脂肪酸的組織攝取似乎是由細胞表面轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的，而高濃度脂肪酸可能以非調(diào)節(jié)、非飽和過程(有時稱為flip-flop)進入并轉(zhuǎn)運該成員。然后，脂肪?；o酶A以甘油三酯的形式儲存或進行脂肪酸氧化。LPL不是在內(nèi)皮細胞中合成的，而是在脂肪細胞、心肌細胞和骨骼肌細胞中產(chǎn)生，然后分泌并靶向內(nèi)皮的腔表面。LPL和富含甘油三酯的脂蛋白均與內(nèi)皮GPIHBP1結(jié)合，后者是血漿中脂解的平臺【Trends Endocrinol Metab. 2016;27(7):455–469】。
飲食中的膽固醇在成年人不是必須的，因為許多組織都能夠合成膽固醇。大多數(shù)飲食包括動物食品，是膽固醇的來源。植物不含膽固醇，但其膜含有植物甾醇，植物甾醇在結(jié)構(gòu)上與膽固醇相似，可用于高膽固醇血癥的飲食治療，因為其與膽固醇競爭吸收。肝臟和腸道是人類膽固醇代謝的最重要場所，但通過皮膚的正常更新也會損失非常少量的膽固醇。膽固醇是通過一個需要形成膽汁鹽膠粒的過程吸收的。人體內(nèi)的吸收效率差異很大。腸內(nèi)存在吸收梯度，近端小腸吸收梯度最大，回腸吸收梯度最小。這種梯度與Niemann-Pick C1樣蛋白1
(NPC1L1)的表達相似，NPC1L1是一種跨膜蛋白，具有參與膽固醇吸收的甾醇傳感結(jié)構(gòu)域【Science. 2004;303(5661):1201–1204】。 NPC1L1是依折麥布的靶點，這是一種降低膽固醇的藥物，已顯示可降低心臟病。NPC1L1還吸收植物甾醇，如谷甾醇。NPC1L1在膽固醇吸收中的功能需要與LIM結(jié)構(gòu)域和肌動蛋白結(jié)合1 (LIMA1)相互作用，此蛋白在人類中發(fā)生突變時，與低LDL膽固醇相關(guān)【Science. 2018;360:1087–1092.】。甾醇通過兩種ATP結(jié)合盒(ATP-binding cassette ，ABC)轉(zhuǎn)運體ABCG5和ABCG8被泵出腸細胞并進入腸腔。這些轉(zhuǎn)運體的人類突變會導(dǎo)致罕見的疾病谷甾醇血癥，其特征是谷甾醇和膽固醇的吸收和循環(huán)水平增加、黃瘤和心臟病(見后面的討論)【Science.
2000;290(5497):1771–1775】。圖5A是膽固醇合成示意圖。醋酸鹽轉(zhuǎn)化為HMG-CoA。后者是HMG-CoA還原酶的底物，該酶是膽固醇生物合成的限速酶，受到他汀類藥物的抑制。細胞精細地調(diào)節(jié)膽固醇的獲得【Cell. 2015;161(1):161–172】。當(dāng)水平較低時，轉(zhuǎn)錄因子甾醇反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(sterol response element–binding protein ，SREBP)轉(zhuǎn)移至細胞核，激活增加膽固醇生物合成和從細胞外環(huán)境導(dǎo)入膽固醇的基因。他汀類藥物可降低膽固醇和阻止膽固醇生物合成，主要通過增加肝臟通過LDL受體從血漿中攝取膽固醇(見后面的討論)并促進其排泄來發(fā)揮作用。細胞中的游離膽固醇被酯化形成膽固醇酯以備儲存。該酯化反應(yīng)由酰基輔酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACATs)進行。這些內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酶以兩種形式存在:ACAT1存在于巨噬細胞中并與動脈粥樣硬化有關(guān)，ACAT2存在于肝和腸中并與膽固醇吸收有關(guān)。人的非特異性ACAT抑制不影響血脂，且對動脈粥樣硬化無有益影響【N Engl J Med.
2006;354(12):1253–1263】。(A)膽固醇生物合成。3-羥基-3-甲基戊二酰CoA (HMG-CoA)還原酶是調(diào)節(jié)膽固醇生物合成的限速酶。該酶被細胞中過量的膽固醇下調(diào)。
(B)腸肝循環(huán)中的膽固醇和膽汁酸。約50%的膽固醇和97%的膽汁酸從腸中被重新吸收，并再循環(huán)至肝臟。
Science.
1986;232:34–47
膽固醇是非營養(yǎng)性的，不能分解代謝為二氧化碳和水；或者作為游離膽固醇(約有一半被重吸收)分泌到膽汁中，或者轉(zhuǎn)化為膽汁酸分泌到膽汁中。大部分膽汁酸在回腸末端被重吸收。膽固醇和膽汁酸的這種腸肝循環(huán)如圖5B所示。膽汁酸合成的限速酶是膽固醇7α-羥化酶，受膽汁酸的反饋調(diào)節(jié)。通過使用膽汁酸多價螯合劑中斷膽汁酸的腸肝循環(huán)可降低法呢樣（farnesoid）X受體(FXR)介導(dǎo)的膽汁酸合成抑制作用。隨后誘導(dǎo)膽汁酸合成與血漿膽固醇降低和甘油三酯生成增加有關(guān)，這解釋了膽汁酸螯合劑治療中出現(xiàn)的甘油三酯升高。至少在小鼠中，有證據(jù)表明，膽固醇可以通過一種稱為跨腸膽固醇排泄的活躍代謝過程，由腸細胞(獨立于膽道系統(tǒng))直接排泄【Trends
Endo-crinol Metab. 2018;29(2):123–133】。核受體，通常是同時具有連接結(jié)構(gòu)域和DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，影響脂質(zhì)代謝。與核受體相互作用并對脂質(zhì)有重要影響的經(jīng)典激素包括甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素、雌激素和睪酮。SREBPs是一個轉(zhuǎn)錄因子家族，控制膽固醇和甘油三酯的代謝【Trends Biochem Sci. 2018;43(5):358–368】。在非活性狀態(tài)下，如細胞膽固醇過多時，它們與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜有關(guān)。減少的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膽固醇允許SREBP的蛋白水解加工，允許易位到細胞核，在那里它們調(diào)節(jié)膽固醇和LDL受體(SREBP2)和甘油三酯(SREBP1c)的生物合成基因的產(chǎn)生(二者將在后面更詳細地討論)。甲狀腺激素通過調(diào)節(jié)LDL受體表達，或通過apoB脂蛋白的肝合成減少和膽固醇更多地排泄到膽汁中來降低循環(huán)膽固醇濃度【Endocrinology.
2012;153(11):5143–5149】。因此，甲狀腺功能減退患者的脂質(zhì)水平往往較高，而甲狀腺功能亢進患者則較低。糖皮質(zhì)激素對脂質(zhì)代謝的多個方面具有穩(wěn)健的作用，誘導(dǎo)HMG-CoA還原酶表達以促進膽固醇合成，增加脂肪酸合酶表達以促進脂肪酸合成，以及降低LPL以損害循環(huán)脂質(zhì)的清除。因此，高脂血癥常見于糖皮質(zhì)激素治療環(huán)境中，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的胰島素抵抗會加重高脂血癥。雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑如雷洛昔芬通過誘導(dǎo)LDL受體活性降低膽固醇【J Pharmacol Exp Ther.
1997;280(1):146–153】；它們傾向于增加甘油三酯水平，特別是當(dāng)給予更高的口服劑量時。膽固醇衍生物可作為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑影響血管系統(tǒng)【Nat Med. 2007;13(10):1185–1192】。雄激素通過激活雄激素受體降低HDL【Endocr Rev. 2003;24(2):183–217】。與雌激素和雄激素相關(guān)的HDL變化與肝甘油三酯脂肪酶的變化有關(guān)，該酶與LPL一樣，在肝素注射后釋放到血流中。除經(jīng)典激素及其受體外，其他核受體在與幾種類型的代謝副產(chǎn)物相互作用后會影響脂質(zhì)代謝。這些受體包括PPARs、肝臟X受體(lxr)和FXR。這些受體在脂質(zhì)代謝中的作用示意圖見圖6。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)在脂肪組織中具有活性，脂肪組織是傳輸至肝臟的脂肪酸的來源，其中PPARα、肝臟X受體(lxr)和法呢樣X受體(FXR)具有活性。肝臟產(chǎn)生的膽汁酸與腸一起參與腸肝循環(huán)，腸是LXR和FXR表達的另一個部位。極低密度脂蛋白(VLDL)由肝臟產(chǎn)生，乳糜微粒來自腸道，經(jīng)代謝后釋放脂肪酸，為肌肉(PPAR表達的另一個部位)提供能量物質(zhì)，并可能由脂肪組織儲存。
已知三種類型的PPARs: α、γ和δ。PPARα促進脂肪酸氧化和酮生成，由饑餓誘導(dǎo)。PPARα在肝臟和骨骼肌等適應(yīng)脂肪代謝的組織中表達最高，但在許多其他部位也存在。在人類中，使用貝特類藥物對PPARα進行藥理學(xué)激活會降低甘油三酯并增加HDL。脂肪酸與受體相互作用，但磷脂酰膽堿物種被鑒定為PPARα的內(nèi)源性配體【Cell. 2009;138(3):476–488】。雖然PPARα促進能量利用，但PPARγ激活促進能量儲存的基因。在脂肪組織中以最高水平表達，在巨噬細胞中也有發(fā)現(xiàn)，這可能有助于協(xié)調(diào)炎癥和代謝之間的復(fù)雜關(guān)系。醚脂/Ether lipids是過氧化物酶體中產(chǎn)生的磷脂，似乎是PPARγ的內(nèi)源性配體【Cell
Metab. 2014;19(3):380–392】。噻唑烷二酮類藥物對人PPARγ的藥理學(xué)激活導(dǎo)致胰島素增敏和體重增加(參見公眾號內(nèi)糖尿病相關(guān)內(nèi)容)。體重增加的效應(yīng)是因為這種核受體通過對腎臟的作用促進脂肪生成和液體潴留。重要的是，噻唑烷二酮類藥物會增加心力衰竭的發(fā)生率【Lancet. 2007;370(9593):1129–1136】。噻唑烷二酮類藥物在人體內(nèi)的治療往往會降低甘油三酯并增加HDL，這可能是通過調(diào)節(jié)胰島素信號傳導(dǎo)實現(xiàn)的。在小鼠中，這些藥物可降低動脈粥樣硬化，在代謝綜合征伴近期卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者中，吡格列酮可降低卒中和心肌梗死的風(fēng)險【N Engl J Med. 2016;374(14):1321–1331】。 PPARα和PPARγ的雙激動劑可降低人的血紅蛋白A1c和血脂，但也會增加全因死亡率【J Am Med Assoc.
2005;294(20):2581–2586】。PPARδ促進骨骼肌中的脂肪酸氧化，該受體的激活可能類似于運動的某些方面。LXRs和FXR也參與脂質(zhì)代謝。LXRα和LXRβ被氧固醇(膽固醇的衍生物)激活，增加膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化，增加膽汁酸的排泄，減少膽固醇的吸收。LXR活化通過誘導(dǎo)LDL受體降解來抑制膽固醇攝取。LXRs還誘導(dǎo)脂肪酸和甘油三酯合成。FXR是由膽汁酸激活，以刺激膽汁酸分泌和重吸收。糖尿病患者服用膽汁酸螯合劑考來維侖(colesevelam)可降低血糖，但核受體在該過程的作用尚未明確。其他核受體在脂肪生成中也起著重要作用——脂肪生成是將碳水化合物轉(zhuǎn)化為甘油三酯而非糖原的過程。碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)可控制該過程的50%。它通過反式激活一系列糖酵解和脂肪生成基因?qū)μ妓衔镞^量作出反應(yīng)。SREBP1c對這一過程也很關(guān)鍵【Science. 2009;325(5936):100–104； Cell Metab.
2017;26:324–341；Semin Liver Dis. 2013;33(4):301–311】。脂蛋白是在血液中循環(huán)的球形顆粒，將重要的非水溶性營養(yǎng)物質(zhì)、維生素、結(jié)構(gòu)成分和具有特殊功能的蛋白質(zhì)從腸道經(jīng)血漿室轉(zhuǎn)運至遠端組織。適當(dāng)濃度的脂蛋白對健康至關(guān)重要，但某些脂蛋白的循環(huán)濃度增加會增加心血管疾病的風(fēng)險。其他脂蛋白缺乏或水平低可能導(dǎo)致維生素缺乏綜合征。各種脂蛋白的作用將在以下內(nèi)容中詳細討論。
典型脂蛋白見圖7。脂蛋白的基本結(jié)構(gòu)利用其成分的生化特性。表面由與水環(huán)境相互作用的帶電分子組成，如磷脂和游離膽固醇。表面上也存在兩親性蛋白質(zhì)(具有親水和疏水結(jié)構(gòu)域)，稱為載脂蛋白(apolipoproteins/
apoproteins)，親水結(jié)構(gòu)域朝向血漿，疏水結(jié)構(gòu)域朝向顆粒核心。載脂蛋白調(diào)節(jié)脂蛋白與代謝酶和細胞受體的相互作用。脂蛋白核心由中性(不帶電荷)脂質(zhì)組成，如甘油三酯和膽固醇酯。脂蛋白通過血漿室的運動是動態(tài)的。人類的大部分生命都是在餐后狀態(tài)下度過的。進食與脂蛋白的生成和代謝這些脂蛋白的酶的誘導(dǎo)有關(guān)。在循環(huán)中，甘油三酯的脂解導(dǎo)致乳糜微粒的大小迅速減小。隨著核心甘油三酯的損失，收縮顆粒的多余表面成分被擠出，非酯化脂肪酸和脂溶性維生素都被輸送到組織中。表2列出了主要的脂蛋白類; 是根據(jù)在超速離心機中的遷移情況確定的，類別是根據(jù)使用含鹽溶液評估的密度確定的。另一個不再應(yīng)用的原始分類方案涉及瓊脂糖凝膠中的電泳遷移率。- 乳糜微粒、乳糜微粒殘留物和VLDLs富含甘油三酯。
- 中密度脂蛋白(IDL)、LDL和脂蛋白(a) /Lp[a]富含膽固醇。
apo，載脂蛋白；IDL，中密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；Lp(a)，脂蛋白(a)；VLDL，極低密度脂蛋白。
富含甘油三酯的脂蛋白(如乳糜微粒)較大且通常不溶，這解釋了在非空腹受試者或患有某些類型高脂血癥的空腹受試者中獲得血漿時出現(xiàn)混濁的原因。表2提供了顆粒大小的一般范圍，這些范圍在脂蛋白之間和每一類中有很大差異。蛋白質(zhì)相對于密度較低的脂質(zhì)的相對量與脂蛋白的大小和浮力有關(guān)——例如，大的VLDLs比小的HDL含有更多的脂質(zhì)。這些顆粒的亞種在大小和蛋白質(zhì)/脂質(zhì)含量上相似但不同。一種脂蛋白亞型，小而密的低密度脂蛋白，與心血管疾病、胰島素抵抗和高甘油三酯血癥有關(guān)。乳糜微粒起源于腸道。它們比水輕，能浮到血漿樣本的頂部。這些顆粒會在餐后(數(shù)分鐘內(nèi))迅速清除，并且應(yīng)在隔夜禁食后消失。它們的區(qū)別性載脂蛋白是apoB48，這是人類腸道細胞產(chǎn)生的唯一形式的載脂蛋白B。B48之所以如此命名，是因為作為一種剪接變體，它占VLDL和LDL中發(fā)現(xiàn)的全B100蛋白的48%。乳糜微粒通過與HDL顆粒相互作用獲得apoC和apoE分子，這一過程會促進乳糜微粒的代謝并轉(zhuǎn)化為乳糜微粒殘余物。乳糜微粒殘留物也以存在apoB48為特征，可從血漿中快速清除。殘余顆粒以及低密度脂蛋白會促進動脈粥樣硬化。VLDL顆粒來源于肝臟。小于乳糜微粒，其顯著的載脂蛋白是apoB100，一種由肝臟產(chǎn)生的apoB形式。VLDLs還攜帶apoC分子，可調(diào)節(jié)VLDLs向IDL的轉(zhuǎn)化，IDL是VLDLs的殘余物，也是致動脈粥樣硬化的物質(zhì)。IDL顆粒含有apoB100和apoE，它們被轉(zhuǎn)化為LDL，LDL的特征是基本上只攜帶apoB100作為載脂蛋白。在大多數(shù)人類中，LDL是膽固醇的主要載體，其檢測構(gòu)成了冠心病風(fēng)險分層和治療目標(biāo)的基礎(chǔ)。對于大多數(shù)臨床實驗室而言，LDL結(jié)果同時代表了IDL和LDL顆粒。高密度脂蛋白顆粒具有復(fù)雜的生物學(xué)特性。它們可由肝臟和腸道產(chǎn)生，或作為其他脂蛋白代謝的結(jié)果聚集在血漿中?？扇藶榉譃椋?/section>- HDL2(密度較小，為1.063–1.125g/mL)，通常含有apoAI和apoC；
- HDL3(密度較大，為1.125–1.21g/mL，通常含有apoAI、apoAII和apoc。
- 還有一個稱為HDL1的小亞類攜帶大量血漿apoE。
在人群研究中，高HDL水平與低心血管風(fēng)險相關(guān)，但尚不清楚HDL是否在動脈粥樣硬化中起直接作用。HDL可通過其膽固醇含量進行評估，或最近通過膽固醇外排能力的功能性測定進行評估。這種活性反映了標(biāo)記膽固醇從培養(yǎng)的巨噬細胞株向apoB耗竭血漿的移動，可能與心血管事件呈負相關(guān)(見后面內(nèi)容討論)【N Engl J Med. 2014;371(25):2383–2393】。在一定程度上，HDL濃度和功能之間的差異可能解釋了為什么與HDL水平相關(guān)的遺傳標(biāo)記物與心血管疾病風(fēng)險無關(guān)【Circ Res. 2016;118(4):579–585】。由肝臟產(chǎn)生的Lp(a)由LDL顆粒組成，其中載脂蛋白apo(a)已與apoB100共價連接。Apo(a)與內(nèi)源性溶栓反應(yīng)所需的纖溶酶原具有顯著的蛋白同源性，且以基于Kringle重復(fù)序列(以一種糕點命名)的異構(gòu)體形式存在。具有較少重復(fù)的同種型，因此質(zhì)量較低，傾向于在較高濃度下循環(huán)。較高的水平會增加心肌梗死、主動脈瓣鈣化和主動脈狹窄的風(fēng)險【N Engl J Med. 2013;368(6):503–512】。
表3總結(jié)了重要載脂蛋白的染色體位置、大小、合成位點和主要功能。ABCA1，三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白A1；apo，載脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；LCAT，卵磷脂:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶；LDL，低密度脂蛋白；LPL，脂蛋白脂酶；SR-B1，清除劑受體B類1型；VLDL，極低密度脂蛋白。
ApoAI是HDL中含量最高的載脂蛋白。由肝臟和腸道合成，激活酶卵磷脂:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(LCAT)，將卵磷脂中的脂肪酸轉(zhuǎn)化為膽固醇上的游離羥基，生成膽固醇酯。HDL顆粒的成熟始于含apoAI的貧脂盤，然后獲得游離膽固醇。新生HDL中的膽固醇通過LCAT活性轉(zhuǎn)化為膽固醇酯，導(dǎo)致其膨脹為球形。ApoAI介導(dǎo)外周組織膽固醇的外排，是膽固醇反向轉(zhuǎn)運過程中的一個重要步驟【Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 2018;38(3):487–499】。ApoAI的人類基因突變導(dǎo)致低水平的HDL和角膜混濁。apoAI被認為是一種抗動脈粥樣硬化蛋白，但導(dǎo)致ApoAI水平低的遺傳缺陷并不總是與冠狀動脈疾病相關(guān)。ApoAII與apoAI一起存在于某些HDL顆粒中。主要在肝臟中合成，與肝脂肪酶(一種參與HDL代謝的酶)的激活和LCAT抑制有關(guān)。ApoAII會破壞HDL促進膽固醇反向轉(zhuǎn)運的能力，但該蛋白在人類中的遺傳缺失似乎與表型無關(guān)【Am J Hum Genet. 1990;46(4):822–827】。ApoAIV起源于腸道，其分泌是通過食用高脂肪餐誘導(dǎo)的。它可能會影響小鼠的食物攝入量，但目前尚無關(guān)于人類的信息。ApoAV由11號染色體上apoAI/CIII/AIV/AV基因簇中apoAIV基因附近的一個位點編碼。由肝臟產(chǎn)生，在人體內(nèi)以低濃度與VLDL顆粒一起循環(huán)。apoAV參與LPL對富含甘油三酯的脂蛋白的水解，其表達與甘油三酯水平呈負相關(guān)，并通過肝蛋白聚糖促進脂蛋白清除【J Clin Invest. 2013;123(6):2742–2751】。在人類中，ApoAV的純合子突變增加了發(fā)生高膽固醇血癥和胰腺炎的風(fēng)險【J Intern Med. 2012;272(2):185–196】。這種載脂蛋白有兩種形式，apoB100和apoB48，由一個基因編碼。一種涉及RNA編輯的獨特機制允許翻譯成apoB的這兩種形式(圖8)。在肝臟和腸細胞中，相同的信使RNA被轉(zhuǎn)錄，但是編輯蛋白復(fù)合物僅在腸(在人類中)中與該信息相互作用，以將核苷酸位置6666處的胞嘧啶改變?yōu)槟蜞奏?，從而產(chǎn)生約為apoB100總長度的48%的腸蛋白。在人腸道中，apoB mRNA中的一種特定胞嘧啶(C)被轉(zhuǎn)化為一種尿嘧啶(U)。這種變化導(dǎo)致終止密碼子和apoB48的形成，apob 48僅包含全長apoB100的前2152個氨基酸(4536個氨基酸)。
COOH，羧基末端；Gln，谷氨酰胺；H2N，氨基末端。
ApoB48對乳糜微粒的組裝很重要【Curr
Opin Lipidol. 2005;16(3):325–332】。每個乳糜微粒上有一個或兩個apoB48分子，它們?yōu)槲⒘Ｌ峁┙Y(jié)構(gòu)支持。apoB48中缺失的apoB100的COOH末端決定了與LDL受體的相互作用，因此apoB48似乎不參與腸源性脂蛋白的清除。ApoB100起源于肝臟，在肝臟中與脂質(zhì)共轉(zhuǎn)運，以協(xié)調(diào)VLDL顆粒的形成。影響循環(huán)致動脈粥樣硬化脂蛋白水平的VLDL裝配和輸出不是由apoB基因的轉(zhuǎn)錄控制決定的，而是由涉及apoB蛋白通過脂質(zhì)穩(wěn)定的機制決定的。VLDL產(chǎn)生見圖9。組裝被認為涉及兩個不同的過程。- 首先，當(dāng)apoB信息在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上翻譯時，它與由微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白提供的脂質(zhì)結(jié)合(MTP；藥物靶標(biāo)，參見后面的討論)。該蛋白與蛋白二硫鍵異構(gòu)酶異二聚體，后者通過重排分子中二硫鍵的位置來改造apoB蛋白，以適應(yīng)進入的脂質(zhì)。這些脂質(zhì)大多來源于脂肪組織，在那里甘油三酯脂解會釋放游離脂肪酸，然后轉(zhuǎn)運到肝臟。這一步驟中磷脂和膽固醇也與apoB相關(guān)聯(lián)。如果肝臟中沒有足夠的脂質(zhì)，apoB(組成型產(chǎn)生)會在蛋白酶體中被泛素化和降解。
- 第二，成熟的VLDL顆粒與高爾基體中的其他脂滴融合，這一過程由apoE促進。富含甘油三酯的顆粒隨后被分泌到Disse空間。這兩種VLDL潛在來源的不同命運可能很復(fù)雜，但VLDL顆粒最終進入循環(huán)，在循環(huán)中，來自其他脂蛋白的載脂蛋白轉(zhuǎn)移改變VLDL結(jié)構(gòu)，促進外周代謝。
由粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(RER)合成的新生含載脂蛋白B (ApoB)的載脂蛋白被認為與光滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(SER)中的脂質(zhì)結(jié)合。VLDLs在高爾基體中加工，并在大型分泌囊泡中積累。然后，它們被釋放到Disse空間并進入血漿。
J
Cell Biol. 1976;69:241–263
由脂質(zhì)可用性增加推動的VLDL生成增加，是肥胖和糖尿病血脂異常的主要原因。每個VLDL顆粒上有一個apoB100拷貝，當(dāng)這些脂蛋白代謝為IDL然后又代謝為LDL時，這種關(guān)系得以保留。因此，血漿中apoB100的檢測值反映了顆粒數(shù)，apoB水平升高與心血管疾病相關(guān)。apoB完全缺失(這種情況在罕見的人類疾病無β脂蛋白血癥/ abetalipoproteinemia中出現(xiàn))通常是由MTP突變引起的【Annu Rev Nutr. 2000;20:663–697】。此種疾病的患者可能有嚴重的神經(jīng)功能缺損，可能表現(xiàn)出維生素E缺乏，因為富含甘油三酯的脂蛋白轉(zhuǎn)運這種脂溶性維生素。apoB水平極低但并非不存在，可見于人類疾病低β脂蛋白血癥中，通常由apoB的截短突變引起。這些人膽固醇和甘油三酯水平較低，看起來很健康。低β脂蛋白血癥的另一個原因是促血管生成素樣蛋白3 (ANGPTL3)缺陷，導(dǎo)致脂蛋白肝分泌減少和清除率增加，但不引起脂肪肝【N Engl J Med. 2010;363(23):2220–2227】。apoB100蛋白氨基酸殘基3500處的突變(位于介導(dǎo)與LDL受體結(jié)合的分子的COOH末端區(qū)域內(nèi))導(dǎo)致家族性apoB 100缺陷。這些個體具有高LDL膽固醇，類似于FH的表現(xiàn)【J Lipid Res. 1990;31(8):1337–1349】。這些小的載脂蛋白由位于基因組兩個不同位置的基因座編碼。apoI和apoII是從19號染色體上apoE基因附近的一個位點轉(zhuǎn)錄的。apoCIII基因是11號染色體上apoAI/CIII/AIV/AV簇的組成部分?？稍谥鞍最w粒間自由交換的apoCs對甘油三酯代謝很重要，因為它們的存在會干擾脂蛋白受體對apoE的識別，或取代脂蛋白中的apoE(這兩種情況都會通過削弱其清除率而增加甘油三酯)。apoCII的功能更為復(fù)雜。小鼠中的高水平通過取代apoE導(dǎo)致甘油三酯升高，但正常脂質(zhì)清除需要正常水平的apoCII，因為該載脂蛋白是酶LPL的輔因子。人類的apoCII突變會導(dǎo)致嚴重的高甘油三酯血癥，類似于LPL缺乏癥。ApoCIII可能與人類健康特別相關(guān)。apoCIII在許多血脂異常的情況下水平升高，大多數(shù)降脂藥物可降低ApoCIII。apoCIII基因突變導(dǎo)致apoCIII水平降低與血脂譜改善和動脈粥樣硬化減少相關(guān)，表明針對apoCIII的治療可能提供臨床獲益【Science. 2008;322(5908):1702–1705】。家族性乳糜微粒血癥綜合征(FCS/ familial chylomicronemia syndrome)導(dǎo)致的甘油三酯極高的患者；見后面的討論)，抑制apoCIII mRNA導(dǎo)致顯著的甘油三酯降低【N Engl J Med. 2019;381:531–542】。ApoE生物學(xué)也很復(fù)雜。ApoE在肝臟中表達最高，其次是大腦。大腦中星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞合成apoE，apoE也可由損傷的神經(jīng)元產(chǎn)生。許多其他細胞類型合成該蛋白，包括巨噬細胞。ApoE在所有脂蛋白(LDL可能除外)的血漿中循環(huán)。其主要功能涉及與介導(dǎo)血漿脂蛋白清除的兩種主要受體的相互作用:LDL受體和LDL受體相關(guān)蛋白(LRP1，也稱為乳糜微粒殘留受體)。因此，apoE主要負責(zé)餐后腸源性脂蛋白的清除，以及VLDL和IDL顆粒轉(zhuǎn)化為LDL前的清除。主要有三種apoE亞型:E2、E3和E4。它們分別由稱為ε2、ε3和ε4的等位基因編碼，電荷差異由蛋白質(zhì)中殘基112和158處氨基酸的變化引起。ApoE3被視為正常同工型；它在殘基112具有半胱氨酸，在殘基158具有精氨酸。ApoE2在112和158位都有半胱氨酸，apoE4在112和158位都有精氨酸。這些變化具有結(jié)構(gòu)和功能后果(圖10)。該蛋白有兩個結(jié)構(gòu)域:一個氨基(NH2)末端與脂蛋白受體相互作用，一個COOH末端與脂質(zhì)相互作用(見圖10A)。在apoE4(與疾病相關(guān)的同工型)中，這些結(jié)構(gòu)域相互作用，這不會與apoE3一起發(fā)生(見圖10B)。(A)載脂蛋白E的氨基(NH2)-末端結(jié)構(gòu)域由一個四螺旋束組成。包含殘基165-200的隨機結(jié)構(gòu)區(qū)域形成與羧基(CO2H)-末端結(jié)構(gòu)域連接的接頭或鉸鏈區(qū)域。有兩個主要的功能區(qū)域。殘基136-150
(yel-low螺旋)包含受體結(jié)合區(qū)；羧基末端結(jié)構(gòu)域中的殘基240至260包含脂質(zhì)結(jié)合區(qū)。(B) ApoE4顯示出區(qū)別于apoE3的獨特結(jié)構(gòu)域相互作用特性(氨基末端結(jié)構(gòu)域中的Arg-61與羧基末端結(jié)構(gòu)域中的Glu-255相互作用)。
Arg，精氨酸；Cys，半胱氨酸；Glu, 谷氨酸。
綜合數(shù)據(jù)(超過86，000人有血脂異常，超過37，000人有冠狀動脈事件)將apoE等位基因和基因型頻率、血脂水平和冠狀動脈風(fēng)險聯(lián)系起來【J Am Med Assoc. 2007;298(11):1300–1311】。健康成人中ε2的等位基因頻率為7%，ε3為82%，ε4為11%。ε2/ε2基因型頻率為0.7%，ε2/ε3為11.6%，ε2/ε4為2.2%，ε3/ε3(最豐富的基因型)為62.3%，ε3/ε4為21.3%，ε4/ε4為1.9%?；蛐团cLDL水平及冠狀動脈風(fēng)險均呈線性關(guān)系，由小到大依次為:ε2/ε2 <ε2/ε3 <ε2/ε4 <ε3/ε3 <ε3/ε4 <ε4/ε4。與參考組(ε3/ε3)相比，ε2等位基因的存在將冠狀動脈風(fēng)險降低約20%，ε4等位基因的存在略微增加風(fēng)險。這些觀察之所以有趣，有兩個原因。首先，盡管ε2/ε2個體在人群基礎(chǔ)上可免受冠心病的影響，但仍存在β脂蛋白異常血癥的風(fēng)險，約5%的ε2/ε2個體存在β脂蛋白異常血癥，且與侵襲性血管疾病相關(guān)。第二，E2蛋白與LDL受體的結(jié)合不如E3和E4。這表明E2蛋白患者的LDL膽固醇應(yīng)該更高(因為它不太可能被該受體清除)，但觀察到的情況正好相反。這些數(shù)據(jù)表明，其他受體介導(dǎo)的過程，如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPGs)介導(dǎo)的過程，可能對含apoE脂蛋白的清除至關(guān)重要【J Clin Invest.
2008;118(10):3247–3259】。ApoE是阿爾茨海默病的特征明確的遺傳標(biāo)記。具有一個ε4等位基因的人風(fēng)險增加約3倍，具有兩個ε4等位基因的人增加12倍【Neuron. 2009;63(3):287–303】。ε2等位基因的存在具有保護作用。這些關(guān)系適用于早發(fā)型和晚發(fā)型阿爾茨海默病。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在HDL樣脂蛋白，apoE介導(dǎo)的膽固醇轉(zhuǎn)運對突觸功能的正常發(fā)揮至關(guān)重要。脂質(zhì)代謝與阿爾茨海默病之間的關(guān)系尚不完全清楚，但有證據(jù)表明，淀粉樣蛋白-β(表征該疾病的斑塊的主要成分)的沉積在E4蛋白患者的大腦中開始得更早。因為攜帶ε4等位基因的人也更可能患動脈粥樣硬化，所以中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管疾病可能有助于解釋為什么這種apoE變體參與神經(jīng)變性。
LDL受體家族至少有10個成員；LDL受體和LRP1是全身脂代謝最重要的兩種受體。LDL受體識別apoB100和apoE，而LRP1僅識別apoE。其他核心家族成員(具有顯著結(jié)構(gòu)同源性的成員)包括VLDL受體、載脂蛋白E受體2(apo
2或LRP8)、LRP4、LRP1B和巨蛋白(LRP2，也稱為gp330，是主要的Heymann腎炎抗原)。三名家庭成員缺乏其他成員的一些結(jié)構(gòu)特征。它們是sortilin相關(guān)受體L1 (LR11/SORL1)、LRP5和LRP6。sortilin受體與LDL受體和LRP1一起參與大腦發(fā)育、突觸功能和神經(jīng)保護，使其與阿爾茨海默病相關(guān)【Neuron. 2014;83(4):771–787】。 LRP5和LRP6都是G蛋白偶聯(lián)受體家族(稱為frizzled受體)的核心受體。卷曲受體與Wnt分子結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄因子β-catenin上游誘導(dǎo)一個重要的信號級聯(lián)。LRP5的遺傳變異與肥胖有關(guān)【J Med Genet. 2006;43(10):798–803】， LRP6的人類突變導(dǎo)致代謝綜合征和冠狀動脈疾病【Science.
2007;315(5816):1278–1282】。 LRP5或LRP 6的功能喪失突變導(dǎo)致人類骨質(zhì)疏松癥，而LRP 5的功能增益導(dǎo)致骨硬化癥。這些觀察結(jié)果表明，胰島素抵抗、冠心病和骨質(zhì)疏松癥是患者常見的合并癥，可能與Wnt信號異常有關(guān)。LDL受體是一種在大多數(shù)細胞上表達的大(160 kDa)糖蛋白。由于其可識別apoB100和apoE，因此參與了LDL、乳糜微粒殘留、VLDL和IDL的攝取。大多數(shù)HDL顆粒不含apoE，因此不與該受體或LRP受體相互作用。Brown和Goldstein在20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)這種受體，這解釋了一種人類疾病(FH/家族性高膽固醇血癥)，以及降低膽固醇藥物的作用機制，并將受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用定義為向細胞提供來自外部環(huán)境的關(guān)鍵成分的范式【Science. 1986;232(4746):34–47】。LDL受體與該受體家族其他成員共享功能域，包括配體結(jié)合域、表皮生長因子(EGF)前體域、細胞表面O-連接糖域、跨膜域、COOH末端胞質(zhì)域(圖11)。配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域包括約40個氨基酸的7個重復(fù)序列，每個重復(fù)序列含有6個半胱氨酸，在重復(fù)序列中形成3個二硫鍵以穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。重復(fù)序列還包括帶負電荷的氨基酸，它們與配體apoB和apoE上的帶正電荷的殘基以及鈣離子相互作用。EGF前體結(jié)構(gòu)域由3個EGF樣重復(fù)序列組成(見圖11)，其結(jié)構(gòu)被稱為位于重復(fù)序列B和C之間的β-螺旋槳。O-連接糖結(jié)構(gòu)域是碳水化合物部分與分子連接的位點，之后是短膜序列。胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域由50個殘基組成，包括銜接蛋白?？康腘PXY(天冬酰胺、脯氨酸、任何氨基酸、酪氨酸)靶向序列，這導(dǎo)致受體聚集在包被小凹中（coated pits）。數(shù)字1-7表示配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域中的重復(fù)序列。A、B和C是EGF前體結(jié)構(gòu)域中的表皮生長因子(EGF)樣重復(fù)序列。完整描述見正文。COOH，羧基末端。
包被小凹（coated pits）是特化的細胞表面區(qū)域，其特征是存在蛋白復(fù)合物網(wǎng)格蛋白（clathrin）。當(dāng)LDL受體與脂蛋白結(jié)合時，它們向包被的小凹遷移，網(wǎng)格蛋白將復(fù)合物導(dǎo)向向內(nèi)折疊的細胞膜區(qū)域，形成細胞內(nèi)囊泡或內(nèi)體(圖12)。內(nèi)體變成酸性，導(dǎo)致脂蛋白被EGF前體結(jié)構(gòu)域的β-螺旋從LDL受體中置換出來【Science.
2002;298(5602):2353–2358】。未被占據(jù)的受體循環(huán)回到細胞表面。在存在PCSK9的情況下(見后面的討論，圖18)，LDL受體構(gòu)象發(fā)生改變，促進降解并阻止再循環(huán)至細胞表面【Atherosclerosis.
2014;237(1):76–81】。脂蛋白在溶酶體中被降解。膽固醇通過Niemann-Pick C1和C2 (NPC1和NPC2)兩種蛋白的作用從溶酶體中轉(zhuǎn)運出來，這兩種蛋白在人類疾病Niemann-Pick C型中發(fā)生突變，其特征是膽固醇在細胞內(nèi)積聚。鞘內(nèi)注射環(huán)糊精（cyclodextrin）可產(chǎn)生臨床獲益【Lancet. 2017; 390(10104): 1758–1768】。 NPC2是可溶性的，在溶酶體中脂蛋白水解后與膽固醇結(jié)合，并將該甾醇轉(zhuǎn)移至膜締合的NPC1，隨后釋放至細胞，在細胞中發(fā)揮結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)功能。低密度脂蛋白與細胞表面的受體相互作用。復(fù)合物進入包被小凹并內(nèi)化。包被的囊泡失去其網(wǎng)格蛋白包被，成為內(nèi)體，即脂蛋白和受體解離的位點。受體循環(huán)到細胞表面，脂蛋白被降解。或者，新的受體在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成并轉(zhuǎn)運到細胞表面。
Science 1986;232:34–47
膽固醇的一個關(guān)鍵調(diào)節(jié)功能是控制低密度脂蛋白受體的表達。細胞內(nèi)甾醇濃度由SREBP切割激活蛋白(SCAP)檢測感知，該蛋白與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的SREBP結(jié)合。SREBP2對LDL受體轉(zhuǎn)錄最重要；其NH2末端含有亮氨酸拉鏈型轉(zhuǎn)錄因子結(jié)構(gòu)，與LDL受體基因啟動子中的甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合。當(dāng)細胞中甾醇耗盡時(圖13，左側(cè))，SCAP遷移至高爾基體，與蛋白質(zhì)連接的糖部分在此被修飾。這使得SCAP能夠?qū)REBPs轉(zhuǎn)運至位點1蛋白酶(S1P/ site-1 protease)室。在此，兩種蛋白酶，S1P和位點2蛋白酶(S2P)，依次作用于SREBPs，釋放其NH2-末端，NH2-末端遷移至細胞核，并與脂質(zhì)基因(如LDL受體和HMGCoA還原酶)啟動子區(qū)中的甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合，增加轉(zhuǎn)錄和隨后的功能蛋白水平。在膽固醇存在的情況下(見圖13，右側(cè))，SCAP不循環(huán)至高爾基結(jié)構(gòu)，它不能將SREBPs移動至S1P隔室，并且SREBPs未被裂解以允許其轉(zhuǎn)錄因子遷移至細胞核。在膽固醇存在的情況下，SREBP活化的這種破壞保護細胞免于膽固醇的過度積累。COOH，羧基末端；S1P，位點-1蛋白酶；S2P，位點-2蛋白酶；SCAP，SREBP切割激活蛋白；SRE，甾醇調(diào)節(jié)元件；SREBP，甾醇調(diào)節(jié)元件-結(jié)合蛋白；TATA，TATA盒或核心啟動子序列。
LRP1也被稱為apoE受體或乳糜微粒殘粒受體。LRP1較大，包含四種LDL受體的組分，具有多個配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域。LRP1(但不是LDL受體)的胚胎失活在小鼠中是致命的。表達LRP1的主要細胞類型包括肝細胞、神經(jīng)元和胎盤合體滋養(yǎng)層細胞。多個不同的配體與LRP1結(jié)合，參與營養(yǎng)流和信號傳導(dǎo)。這些配體包括淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，加工后形成阿爾茨海默病淀粉樣β斑塊)、細菌副產(chǎn)物、組織纖溶酶原激活劑(與LRP1相互作用，在腦缺血情況下促進炎癥)、纖溶酶原激活劑抑制劑和α2-巨球蛋白(部分通過使基質(zhì)金屬蛋白酶失活導(dǎo)致炎癥)。LRP1與受體相關(guān)蛋白相關(guān)，受體相關(guān)蛋白是一種小蛋白，與LRP1的幾個區(qū)域結(jié)合，在細胞內(nèi)加工過程中陪伴這種大蛋白。LRP1結(jié)合apoE，但不結(jié)合apoB100。因此，它介導(dǎo)主要含apoE脂蛋白的代謝，包括乳糜微粒殘留和IDL (VLDL殘粒)，但不參與LDL代謝。LRP1與脂蛋白之間的相互作用比LDL與LDL受體之間的相互作用更為復(fù)雜。LRP1結(jié)合需要多個apoE分子，這種相互作用需要脂蛋白與細胞表面蛋白聚糖的初始結(jié)合。含apoE脂蛋白上的其他部分也促進了結(jié)合過程。代謝乳糜微粒和VLDL微粒的LPL在介導(dǎo)內(nèi)皮處脂肪酸和其他成分的釋放后粘附到微粒上。脂蛋白結(jié)合的LPL分子(以及肝脂肪酶)被認為與LRP1相互作用，并促進肝臟對殘留物的吸收。模式識別受體（Pattern Recognition Receptors）過多的脂質(zhì)輸送到血管導(dǎo)致動脈粥樣硬化。先天性免疫系統(tǒng)和至少兩大類受體——清道夫受體和toll樣受體(TLR)（為優(yōu)先識別配體模式如，與碳水化合物、脂質(zhì)或核酸相關(guān)的配體模式，而非離散特征，如，特定氨基酸序列)，參與動脈粥樣硬化過程，并被認為由脂質(zhì)激活。觀察到巨噬細胞可以結(jié)合并內(nèi)化LDL的修飾形式，但不能結(jié)合和內(nèi)化天然LDL，這促使清道夫受體的發(fā)現(xiàn)。這些受體有多種類型，可與改變的(如氧化、乙?；?LDL或其他多陰離子配體結(jié)合。A類和B類受體可能尤為重要【J Immunol. 2014;192(5):1997–2006】。A類受體包括清道夫受體A(SR-A
1型和2型，由交替剪接變體組成)、具有膠原結(jié)構(gòu)的巨噬細胞受體(MARCO)、清道夫受體A 5 (SCARA5)和具有C型凝集素結(jié)構(gòu)域的清道夫受體(SRCL-I/II，也稱為CL-P1)。首次發(fā)現(xiàn)的SR-A與多種配體(包括細菌副產(chǎn)物)結(jié)合，激活包括絲裂原活化蛋白激酶在內(nèi)的應(yīng)激信號通路，被認為參與動脈粥樣硬化、凋亡細胞清除和阿爾茨海默病。B類受體包括CD36和B類清道夫受體(SR-BI[在人類稱為CLA1)。這些受體結(jié)合修飾的低密度脂蛋白，但與其他清道夫受體不同，它們也會結(jié)合VLDL、天然低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。CD36在多種細胞類型上表達，包括單核細胞、巨噬細胞、脂肪細胞、血小板、內(nèi)皮細胞、肝細胞、小膠質(zhì)細胞和舌，在舌部可探測飲食脂肪。除脂蛋白外，長鏈脂肪酸也是CD36的配體【Physiol Rev.
2012;92(3):1061–1085】。SR-BI的組織分布更為有限，在肝細胞、單核細胞/巨噬細胞和類固醇生成組織中均有表達。人類SR-BI的遺傳缺陷會導(dǎo)致循環(huán)HDL增加，但也會增加冠心病風(fēng)險【Science.
2016;351(6278):1166–1171】。Toll樣受體(Toll-Like Receptor，TLRs）TLR家族包含針對病原體的宿主防御機制所需的先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵效應(yīng)子。它們的激活與許多慢性炎性疾病有關(guān)，包括動脈粥樣硬化，其途徑是通過增加活化B細胞(NF-κB)、激活蛋白1
(AP1)和其他控制炎癥的轉(zhuǎn)錄因子的核因子κ-輕鏈增強子的信號通路。一些清道夫受體，如CD36，可能是TLR的共受體。在單核細胞/巨噬細胞等髓系細胞和腸上皮上發(fā)現(xiàn)TLR。TRL配體包括細菌中發(fā)現(xiàn)的脂多糖(TLR4)和糖脂(TLR2)。TLR2通過富含甘油三酯的脂蛋白上的apoCIII介導(dǎo)單核細胞活化【Circ Res.
2008;103(12):1402–1409】。
介導(dǎo)脂質(zhì)代謝的其他酶和轉(zhuǎn)移蛋白
肝素脂酶主要是一種磷脂酶，具有一定的甘油三酯脂酶活性。在肝細胞中合成，但主要發(fā)現(xiàn)于肝臟中的內(nèi)皮細胞和Disse間隙中的HSPG上。它也存在于類固醇生成組織中，但不會在這些部位合成。與LPL(主要存在于遠離肝臟的組織中，從而確保脂質(zhì)和維生素的外周遞送)不同，肝脂肪酶集中協(xié)調(diào)脂蛋白代謝。功能包括將IDL轉(zhuǎn)化為LDL，將HDL2轉(zhuǎn)化為HDL3，以及可能是糜微粒殘余物的最終代謝，以促進其被LRP1攝取。與LPL不同的是，肝脂肪酶不需要輔因子，如apoCII，但通過注射肝素可將兩種酶從其內(nèi)皮活性位點置換(肝素后脂肪酶活性)。高水平的肝脂肪酶會降低HDL濃度，而高水平的LPL會增加HDL。與肝脂肪酶和LPL酶在進化上相關(guān)，內(nèi)皮脂肪酶是一種磷脂酶，幾乎沒有甘油三酯脂肪酶活性。在胚胎內(nèi)皮細胞中高水平表達，成熟時表達下降。在成人中，內(nèi)皮細胞、甲狀腺、肺、肝、胎盤和性腺中的表達最高。在小鼠中，過表達降低HDL，失活增加HDL。內(nèi)皮脂肪酶在主動脈中表達，并可能隨著動脈粥樣硬化而增加。人功能喪失突變與HDL升高相關(guān)【J Clin Invest. 2009;119(4):1042–1050】。內(nèi)皮脂肪酶似乎不影響動脈粥樣硬化風(fēng)險。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/Kexin9型PCSK9是一種分泌型蛋白酶，通過與LDL受體相互作用將其靶向溶酶體，從而促進LDL受體的降解。受體降解不需要PCSK9催化活性。肝、腸和腎的表達水平最高。當(dāng)基因內(nèi)的錯義突變(隨后確定為功能增益突變)與高膽固醇血癥和冠狀動脈疾病相關(guān)時，發(fā)現(xiàn)了PCSK9在脂質(zhì)代謝中的重要性【Nat Genet.
2003;34(2):154–156】。 PCSK9在小鼠中的過度表達會降低LDL受體蛋白。PCSK9中的人功能喪失突變與低LDL濃度和血管疾病風(fēng)險降低有關(guān)【N Engl J Med.
2006;354(12):1264–1272； N Engl J Med.
2008;358(21):2299–2300】。一些PCSK9與循環(huán)LDL有關(guān)，這可能有助于將該蛋白靶向LDL受體。PCSK9抗體可用于人類治療【Circ Res.
2013;113(12):1290–1295】。磷脂酶水解磷脂sn2位的酯鍵，通常導(dǎo)致脂肪酸和溶血磷脂酰膽堿的釋放，從而誘發(fā)炎癥。磷脂酶最初被鑒定為蛇毒的一種成分，此后已鑒定出許多不同的類別。膜磷脂是大多數(shù)磷脂酶的底物。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 (Lp-PLA2)是一個例外，因為它可以水解水相中的底物。Lp-PLA2與LDL和HDL脂蛋白結(jié)合，是冠狀動脈疾病的生物標(biāo)志物【N Engl J Med. 2000;343(16):1148–1155】。在人類中，對這種酶的抑制會減少動脈粥樣硬化斑塊脂質(zhì)核心的擴張，但不會減少心血管終點【Circulation. 2008;118(11):1172–1182； J Am
Med Assoc. 2014;312(10):1006–1015】。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(Cholesteryl ester
transfer protein ，CETP)促進兩類中性脂質(zhì):膽固醇酯和甘油三酯的脂蛋白之間的交換。HDL膽固醇酯會轉(zhuǎn)移到VLDL、IDL和乳糜微粒殘留物中；反過來，來自VLDL、IDL和殘留物的甘油三酯被轉(zhuǎn)移到HDL。人類和其他靈長類動物都有CETP活動；膽固醇酯從HDL向含apoB脂蛋白的轉(zhuǎn)移最終導(dǎo)致它們的大部分膽固醇負荷由LDL攜帶，這被認為導(dǎo)致動脈粥樣硬化。嚙齒動物和狗沒有CETP。他們的大部分膽固醇是由高密度脂蛋白攜帶的；LDL較低，這些動物對動脈粥樣硬化有抵抗力。這些觀察結(jié)果引出了抑制CETP活性作為人類動脈粥樣硬化治療的概念。在臨床試驗中，不同的抑制劑增加了HDL膽固醇和降低了LDL膽固醇，但也增加了死亡率，選擇性地增加HDL而對心血管事件沒有影響，而減少了可能是由于降低了LDL膽固醇引起的事件【N Engl J Med. 2007;357(21):2109–2122； N Engl
J Med. 2012;367(22):2089–2099； N Engl J Med.
2017;377(13):1217–1227】。LCAT（Lecithin:Cholesterol Acyltransferase）是一種主要在肝臟合成的酶；它在血漿中循環(huán)，與高密度脂蛋白顆粒結(jié)合，并在較小程度上與低密度脂蛋白顆粒結(jié)合。LCAT被幾種載脂蛋白(apoAI和其他)激活，并使用磷脂卵磷脂(磷脂酰膽堿)和游離膽固醇作為底物生成溶血卵磷脂(溶血磷脂酰膽堿)和膽固醇酯。脂蛋白中的膽固醇酯大多來源于LCAT活性。LCAT罕見的人類突變導(dǎo)致低HDL水平。LCAT在動脈粥樣硬化中的作用尚不確定，一些報告表明，LCAT突變功能喪失的人似乎沒有增加動脈粥樣硬化的風(fēng)險【Circulation.
2009;120(7):628–635】，這可能是因為他們的殘余高密度脂蛋白在膽固醇反向轉(zhuǎn)運試驗中具有功能。LCAT病的其他臨床表現(xiàn)參見“卵磷脂:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥”一節(jié)。
脂質(zhì)代謝的特征是多種脂質(zhì)物質(zhì)從外部環(huán)境向肝臟、從肝臟向外周組織、從外周組織返回肝臟并最終通過膽汁酸的排泄返回外部環(huán)境的動態(tài)通量。圖14和15顯示所涉及的主要途徑的綜合視圖。ApoB，載脂蛋白B；ApoE,，載脂蛋白E；FFA，游離脂肪酸；HL，肝脂肪酶；IDL，中密度脂蛋白；LPL，脂蛋白脂酶；VLDL，極低密度脂蛋白。
十二指腸和近端空腸吸收的膳食脂肪和膽固醇(見圖14，左上)用于產(chǎn)生乳糜微粒，乳糜微粒在腸細胞的側(cè)緣分泌并進入腸系膜淋巴管；通過胸導(dǎo)管進入血漿，并被LPL快速代謝，產(chǎn)生乳糜微粒殘留；被肝臟中的殘余受體(LRP1/ HSPG)和LDL受體攝取。通過LPL作用釋放的游離脂肪酸可用于脂肪組織儲存和其它組織(如骨骼肌、心臟)用作能量底物。
來自殘余物和脂肪組織脂解的脂質(zhì)在肝臟中以VLDL顆粒形式重新組裝(見圖14，左下)，并分泌到血漿中。胰島素抵抗中的異常脂質(zhì)代謝在很大程度上是由VLDL的過度產(chǎn)生介導(dǎo)的，VLDL是一種通過中斷胰島素受體和胰島素受體底物(IRS)銜接蛋白下游的信號傳導(dǎo)而發(fā)生的事件。VLDL顆粒經(jīng)LPL代謝生成IDL顆粒，再經(jīng)LPL和肝脂肪酶代謝生成LDL顆粒。因此，LDL源自VLDL，這有助于解釋為什么增加LPL效應(yīng)以降低甘油三酯(由VLDL攜帶)的治療通常至少與LDL的瞬時增加相關(guān)。IDL可通過apoE依賴過程被肝臟攝取，而LDL則通過apoB100與LDL受體的結(jié)合被肝臟攝取。外周組織可能會吸收小的VLDL顆粒、IDL顆粒和LDL顆粒，以輸送營養(yǎng)物質(zhì)、膽固醇和脂溶性維生素。當(dāng)過量存在時，這些脂蛋白中的每一種都可能是致動脈粥樣硬化的。
膽固醇不能被外周組織代謝，必須返回肝臟排泄。這一過程被稱為膽固醇反向轉(zhuǎn)運（reverse
cholesterol transport），依賴于HDL及其前體，如圖15所示。組織中過量的膽固醇可外排至由蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運體ABCA1 (ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體1)介導(dǎo)的貧脂apoAI，或外排至由ABCG1介導(dǎo)的新生HDL顆粒。作為心血管風(fēng)險的生物標(biāo)志物，從培養(yǎng)細胞向人血漿的外排被認為主要反映了ABCA1的活性。還有證據(jù)表明，在沒有轉(zhuǎn)運蛋白幫助的情況下，通過遵循細胞表面的濃度梯度，HDL可以獲得膽固醇。LCAT酯化HDL相關(guān)膽固醇形成膽固醇酯，并誘導(dǎo)HDL成熟。圖15 HDL在脂質(zhì)從膽固醇過多的細胞重新分布到膽固醇反向轉(zhuǎn)運途徑如箭頭所示(膽固醇從細胞向HDL，然后向LDL和肝臟的凈轉(zhuǎn)移)。
ApoE，載脂蛋白E；CE，膽固醇酯；CETP，膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白；HDL，高密度脂蛋白；IDL，中密度脂蛋白；LCAT，卵磷脂:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶；LDLR，低密度脂蛋白受體；SR-BI，清除劑受體B類，1型；Tg，甘油三酯；VLDL，極低密度脂蛋白。
HDL顆粒有三種途徑將甾醇轉(zhuǎn)運至肝臟。- 首先，它們可以直接與肝臟中的SR-BI (CLA1)結(jié)合，從而通過涉及側(cè)向脂質(zhì)轉(zhuǎn)移而非受體內(nèi)化的機制誘導(dǎo)膽固醇酯遞送。
- 其次，膽固醇酯可以通過CETP轉(zhuǎn)移到含apoB的脂蛋白中，這些顆粒可以通過LDL受體將膽固醇輸送到肝臟。
- 第三，一小部分HDL可獲得apoE并與肝臟LDL受體結(jié)合。
一旦進入肝臟，膽固醇就會轉(zhuǎn)化為膽汁酸進行排泄。膽固醇是動脈粥樣硬化斑塊的主要成分，因此動脈粥樣硬化可以通過促進膽固醇從病變中流出來治療。HDL參與這一過程，但HDL的靜態(tài)水平是膽固醇反向轉(zhuǎn)運的不良預(yù)測因素。不能介導(dǎo)膽固醇外排的功能紊亂的HDL顆?？梢越忉尀槭裁匆恍〩DL升高干預(yù)措施與心血管疾病的減少無關(guān)。檢測膽固醇從外周到肝臟的流動速率(可能在人類中進行)將是有益治療的更好預(yù)測因素。體外膽固醇外排能力可能有助于評估風(fēng)險【N Engl J Med. 2014;371(25):2383–2393】，但似乎并不普遍與疾病呈負相關(guān)【Circulation. 2017;135(25):2494–2504； J Lipid
Res. 2018;59(4):714–721】。除參與膽固醇的反向轉(zhuǎn)運，HDL還具有其他一些特性，這些特性可能會被導(dǎo)致顆粒功能失調(diào)的各種過程削弱；包括誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶、轉(zhuǎn)運參與急性期反應(yīng)和炎癥的蛋白，以及通過誘導(dǎo)前列環(huán)素(通過蛋白C途徑減少凝血酶產(chǎn)生并減少血小板活化)抑制血栓形成。
異常脂質(zhì)可表現(xiàn)為甘油三酯升高、膽固醇升高、甘油三酯及膽固醇升高，以及低HDL。各種疾病的原發(fā)和繼發(fā)原因總結(jié)見表4。ABCA1，三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體1；apo，載脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；HIV，人類免疫缺陷病毒；LCAT，卵磷脂:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶；LPL，脂蛋白脂酶。
血脂水平高度取決于生活方式。例如，西方社會的高脂肪、高膽固醇飲食會提高血漿膽固醇，而劇烈運動會降低致動脈粥樣硬化顆粒和甘油三酯。因此，正常血液濃度(平均值的2個標(biāo)準(zhǔn)差以內(nèi)的濃度)會因國家和時間而異。飲食和生活方式對血漿膽固醇的壓倒性影響，通過對日本裔人群的研究得到了說明，該研究表明，在食用西化飲食的日裔美國人中膽固醇顯著增加【Am J Epidemiol. 1973;97(6):372–385】。因為總膽固醇水平與冠心病風(fēng)險在很大范圍內(nèi)相關(guān)(圖16)，所以正常水平優(yōu)選定義為與最小心血管風(fēng)險相關(guān)的水平，而不是人群平均值，這表明發(fā)達國家的大多數(shù)人具有使其處于動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險中的脂質(zhì)水平。流行病學(xué)研究支持總膽固醇低于150 mg/dL (3.9 mmol/L)與心血管疾病的低風(fēng)險相關(guān)(見圖16)。此外，在已確診動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者中，當(dāng)LDL低于70-80 mg/dL (<2.0 mmol/L)時，可以看到動脈粥樣硬化消退，例如已確定病變的大小和推測炎癥狀態(tài)的減少【N Engl J Med. 2011;365(22):2078–2087】。圖16 多危險因素干預(yù)試驗中血漿膽固醇水平JAMA.
1986;256:2823–2828;
人群、遺傳和治療數(shù)據(jù)支持動脈粥樣硬化常由動脈壁內(nèi)膽固醇沉積引起。如前所述，一些遺傳性高脂血癥與過早動脈粥樣硬化有關(guān)。通過飲食、他汀類藥物和其他降膽固醇療法，甚至手術(shù)回腸旁路術(shù)降低血液膽固醇，已令人信服地表明，降低膽固醇可降低主要心血管事件的發(fā)生率，尤其是心肌梗死、血管重建需要和中風(fēng)。最引人注目的是觀察到大多數(shù)冠心病患者使用他汀類藥物治療后疾病減少(即消退)【N Engl J Med.
2011;365(22):2078–2087】。大量動物數(shù)據(jù)進一步支持了膽固醇假說:通過飲食或基因修飾改變血脂水平會導(dǎo)致無動脈粥樣硬化的動物發(fā)生疾病，膽固醇減少會導(dǎo)致消退。動脈粥樣硬化及其作為冠狀動脈疾病、中風(fēng)和外周血管疾病的臨床表現(xiàn)可能是幾種病理生理變化的產(chǎn)物。根據(jù)患者和背景，動脈疾病是由對脂質(zhì)浸潤、動脈損傷和巨噬細胞炎癥的不同反應(yīng)引起的。100多年前，病理學(xué)家將膽固醇確定為動脈粥樣硬化的主要成分。發(fā)現(xiàn)這種代謝不良的脂質(zhì)與膠原蛋白和蛋白聚糖(結(jié)締組織的關(guān)鍵成分，由附著在碳水化合物上的蛋白質(zhì)組成)以及動脈細胞內(nèi)均相關(guān)。巨噬細胞和平滑肌細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，因其胞內(nèi)泡沫脂質(zhì)而得名。此外，通常存在無細胞的富含脂質(zhì)區(qū)域、數(shù)量可變的覆蓋的富含膠原的結(jié)締組織以及動脈粥樣硬化斑塊破裂的區(qū)域。該過程始于脂質(zhì)浸潤動脈壁【J Cell Biol. 2015;209(1):13–22】。- 確定哪些途徑導(dǎo)致泡沫細胞過度攝取脂質(zhì)，
脂蛋白穿過動脈屏障并浸潤動脈壁。較大的顆粒，如乳糜微粒，可能被內(nèi)皮屏障排除。LDL可通過細胞間的通道、無細胞血漿的持續(xù)跨內(nèi)皮運動或通過與特定受體的相互作用而離開循環(huán)。一旦進入內(nèi)膜下間隙，脂蛋白必須積聚才能導(dǎo)致疾病。理論上，apoB上的正電荷與帶負電荷的蛋白聚糖相互作用，促進脂蛋白潴留。LDL和VLDL中的apoB100、乳糜微粒殘余物中的apoB48以及幾種脂蛋白中的apoE都具有蛋白聚糖結(jié)合序列【Curr Opin Lipidol. 2000;11(3):235–241】。另一種可能性是，在動脈內(nèi)，脂蛋白融合形成大的聚集體，無法解離并重新進入循環(huán)。由于過量的細胞膽固醇會下調(diào)LDL受體，因此細胞對脂蛋白的攝取通常得到很好的控制。因此，脂蛋白受體調(diào)節(jié)異?？赡苁且粋€因素，或者LDL(和殘余物)可能通過非膽固醇調(diào)節(jié)的模式識別受體進入細胞(見前面的討論)。含膽固醇的脂蛋白會引起炎癥。動脈內(nèi)的酶可能導(dǎo)致LDL的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)含量發(fā)生變化，從而將這些顆粒轉(zhuǎn)化為更具炎性的氧化型LDL。盡管低劑量阿司匹林具有一些抗炎特性，但其減少心血管事件最有可能繼發(fā)于對血小板聚集的影響，而不是對動脈粥樣硬化的直接影響。最近的一項臨床試驗表明，阻斷白細胞介素1β受體可減少C反應(yīng)蛋白高和已知血管疾病患者的主要冠狀動脈事件【N Engl J Med. 2017;377(12):1119–1131】。這一發(fā)現(xiàn)支持至少一些針對炎癥的治療將有助于預(yù)防和治療動脈粥樣硬化的殘余風(fēng)險，即使存在降脂治療。盡管巨噬細胞的積聚、平滑肌細胞的增殖和膽固醇的沉積可使動脈管腔逐漸變窄，但真正危險的病變(罪魁禍?zhǔn)撞∽?可能不會導(dǎo)致顯著的管腔變窄【Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(5):1262–1275】。隨著動脈粥樣硬化的進展，管腔會出現(xiàn)代償性擴張，維持幾乎恒定的管腔大小。隨著病變在內(nèi)膜內(nèi)發(fā)展，上覆內(nèi)膜破裂或內(nèi)皮侵蝕的并發(fā)癥導(dǎo)致病變內(nèi)容物暴露于血小板，引發(fā)血栓形成。大多數(shù)患者的梗死是由急性血栓形成引起的。當(dāng)覆蓋底層血栓形成脂質(zhì)的纖維帽較薄時，會發(fā)生破裂或侵蝕。隨著內(nèi)皮細胞丟失或纖維帽破裂以及內(nèi)皮下空間暴露，復(fù)雜病變的表面可能會形成血栓。血小板可以粘附在暴露的表面，促進血栓形成。在這些不穩(wěn)定的斑塊中，血液實際上會切入動脈壁，導(dǎo)致形成一個大血栓。鈣化也是晚期病變的一個特征。晚期病變會削弱動脈壁的彈性和完整性，有可能形成血管動脈瘤。消除或減少致動脈粥樣硬化刺激可導(dǎo)致斑塊消退和穩(wěn)定，留下無脂質(zhì)的殘余物，類似于傷口瘢痕，不太可能作為血栓形成的病灶。最初在動物中進行的觀察結(jié)果現(xiàn)在已在人類中得到證實，這些結(jié)果表明，如果血漿膽固醇的降低非常強烈，動脈粥樣硬化過程可以逆轉(zhuǎn)【J Am Med Assoc. 2006;295(13):1556–1565】。通過血管內(nèi)超聲研究的約三分之二的受試者中，LDL降低至低于70 mg/dL (1.8 mmol/L)的水平時，病變大小減小【N Engl J Med. 2011;365(22):2078–2087】。使用PCSK9抑制劑達到較低的LDL時，發(fā)現(xiàn)甚至更大程度的消退【J Am Med Assoc.
2016;316(22):2373–2384】。在人類中，血管疾病并不普遍，即使在具有顯著高膽固醇血癥的個體中也是如此。同樣，低膽固醇患者也不能保證得到疾病的保護。也許動脈粥樣硬化的一半可歸因于高脂血癥和其他已知的心臟危險因素【Circulation. 1998;97(18):1837–1847】。盡管脂質(zhì)在動脈粥樣硬化中具有重要意義，但在降脂時代仍存在未滿足的醫(yī)學(xué)需求，即尋找其他方法來降低殘余風(fēng)險。針對非脂質(zhì)原因的動脈粥樣硬化治療的幾種方法尚未成功。使用維生素E和抗生素并未改變心血管事件發(fā)生率。與心臟事件相關(guān)的其他炎性疾病(如膠原血管疾病)尚未顯示出可通過降膽固醇治療獲得較低的心臟事件發(fā)生率。他汀類藥物介導(dǎo)的膽固醇降低在終末期腎病中似乎無效，盡管這些患者通常沒有LDL水平升高。相比之下，使用他汀類藥物/依折麥布治療時，嚴重程度較輕的腎病患者的心血管事件會減少【Lancet. 2011;377(9784):2181–2192】。全文約24000字
陳康 2022-09-10
