外泌體具有調(diào)節(jié)高血壓大鼠血壓、改善血管內(nèi)皮功能、減輕動(dòng)脈血管病變的作用。
衰老是生命的自然規(guī)律，是指機(jī)體各器官的結(jié)構(gòu)和生理功能隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸衰退的過(guò)程。
人類(lèi)平均壽命在近幾十年里有了顯著的增長(zhǎng)，至 21 世紀(jì)全球步入老齡化社會(huì)。隨著老齡化程度不斷加深， 與年齡相關(guān)的心血管疾病 (CVD) 的發(fā)病率、患病率及死亡率也逐年上升。
高血壓和動(dòng)脈硬化常常引起心、腦、腎等 重要靶器官的損害，嚴(yán)重威脅著人們的健康，同時(shí)也給國(guó)家?guī)?lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)及社會(huì)負(fù)擔(dān)。
高血壓是一種老年性疾病，是導(dǎo)致心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素， 是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。大動(dòng)脈病變是近年來(lái)老年高血壓研究的熱點(diǎn)之一。動(dòng)脈硬化不僅是衰老過(guò)程的一個(gè)重要標(biāo)志，也是高血壓大動(dòng)脈病變的主要特征。在血管老化進(jìn)程中，動(dòng)脈血管壁自身的動(dòng)態(tài)平衡被打破，主要表現(xiàn)在彈力纖維不斷減少，膠原纖維不斷沉積，引起血管重構(gòu)，管壁僵硬，彈性下降。
高血壓是一種多因素疾病 ，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜 ，涉及多種系統(tǒng)。研究認(rèn)為高血壓的病因主要是遺傳和環(huán)境因素之間的相互作用導(dǎo)致生物通路發(fā)生改變。
高血壓已經(jīng)成為腦卒中 、心肌梗死 、心力衰竭和終末期腎病的主要危險(xiǎn)因素 ，在全球范圍內(nèi) ，25歲以上人群高血壓的患病率高達(dá)40％ ，其中有45％-50％死于心臟病和腦卒中，因此 ，高血壓在世界范圍內(nèi)受到了廣泛的關(guān)注。
在機(jī)體衰老過(guò)程中，高血壓和動(dòng)脈硬化常相伴發(fā)生，相互影響。很遺憾的是，目前上市的降壓藥物 主要通過(guò)持續(xù)降低外周血管阻力而控制血壓，在特異性改善血管重構(gòu)和硬化方面效果甚微。
間充質(zhì)干細(xì)胞源性外泌體(mesenchymal stem cell exosomes，MSC-Exo)是間充質(zhì)干細(xì)胞在生理或病理狀態(tài)下分泌的直徑在40～100nm的同質(zhì)性細(xì)胞外囊泡。
外泌體是直徑30-150nm的由細(xì)胞內(nèi)分泌到細(xì)胞外的納米級(jí)別的細(xì)胞外囊泡(EVs)，它具有磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)，內(nèi)含多種細(xì)胞特異的脂質(zhì)、核酸及蛋白質(zhì)等，主要參與細(xì)胞間通訊、免疫調(diào)節(jié)以及細(xì)胞信號(hào)通路調(diào)節(jié)等過(guò)程，因而外泌體具有低免疫原性、天然穩(wěn)定性、長(zhǎng)半衰期、高傳遞率等特點(diǎn)，可以作為藥物的良好載體。
MSC-Exo含有大量且種類(lèi)繁多的生物活性物質(zhì)，其通過(guò)與靶細(xì)胞膜融合或者 內(nèi)吞作用將生物活性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至靶細(xì)胞，從而影響靶細(xì)胞的功能。MSC-Exo類(lèi)似體內(nèi)的信號(hào)載體儲(chǔ)存池，發(fā)揮細(xì)胞間信息交換的作用。在心血管領(lǐng)域，MSC-Exo與急性心肌梗死(AMI)、高血壓、心力衰竭和心肌病密切相關(guān)。
MSCs源性外泌體與心血管疾病
間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs ）是一類(lèi)具有自我更新和多向分化能力的細(xì)胞，可分泌多種調(diào)節(jié)血管生成、免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子和生長(zhǎng) 因子來(lái)發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用，并且能對(duì)心血管損傷起到 一定的修復(fù)作用。大量研究證實(shí)，干細(xì)胞釋放的外泌體可以通過(guò)遞送它們的內(nèi)容物來(lái)調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的功能。
MSCs 是強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)劑，通過(guò)細(xì)胞 —細(xì)胞接觸或分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)參與同種異體反應(yīng) 免疫細(xì)胞的多種功能。越來(lái)越多的研究表明，MSCs 可通過(guò)釋放旁分泌因子（包括 TGFβ、IDO、PGE2 等） 來(lái)發(fā)揮其治療作用，此外，MSCs 外泌體內(nèi)容物亦發(fā)揮重要的調(diào)控作用。
研究的證據(jù)提示， MSCs 源性的的外泌體在多種病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其在調(diào)控心血管方面的功能同樣值得我們關(guān)注。
MSCs 源性外泌體miRNAs 在治療心血管疾病，骨損傷，神經(jīng)病學(xué)，癌癥和腎損傷中發(fā)揮一定的作用。近年來(lái)，MSCs 源性外泌 體 miRNAs 在調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC）、心肌細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞（VSMCs）功能，參與心血管疾病的發(fā)生以及修復(fù)心血管損傷中的作用引起學(xué)者們的極大關(guān)注。
MSCs 源性外泌體通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能參與血管損傷后修復(fù)
血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管表面的一層上皮細(xì)胞，對(duì)維持血管穩(wěn)態(tài)具有至關(guān)重要的作 用。MSCs 來(lái)源的外泌體通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，如增殖、遷移和細(xì)胞間黏附等細(xì)胞間相互作用，進(jìn)而影響初始的血管網(wǎng)絡(luò)形成。
MSCs 源的外泌體中富含 miR21 、miR-24、miR-34a、miR-1 26、miR-200b 以及 miR21 0 等 miRNAs，這部分外泌體源miRNAs通過(guò)調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移來(lái)調(diào)節(jié)血管生成。
MSCs 源性外泌體調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞功能參與損傷后修復(fù)
MSCs 來(lái)源的外泌體在不同的組織修復(fù)過(guò)程中逐漸顯示出希望，包括減少心 肌缺血-再灌注引起的損傷。研究表明，MSCs 外泌體可以通過(guò)增加受體心肌細(xì)胞中miR-21 a-5p的水平，下調(diào)其下游靶基因促凋亡基因產(chǎn)物PDCD4、PTEN、Peli1和FasL的基因及蛋白表達(dá)，通過(guò)血管生成等的調(diào)節(jié)，進(jìn)而抑制多種細(xì)胞死亡信號(hào)傳導(dǎo)組分來(lái)減少細(xì)胞死亡以保護(hù)心臟。
另有研究證明，來(lái)源的外泌體miR-21可以穿梭至受體心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，分別調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞和EC的凋亡和血管生成，改善了心肌梗塞（MI）后的心臟功能。
MSCs源性外泌體調(diào)節(jié)VSMCs功能參與損傷后修復(fù)
VSMCs是構(gòu)成血管中膜的主要細(xì)胞成分，可通過(guò)增殖、遷移及合成細(xì)胞外基質(zhì)， 參與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、移植血管病、血管成形術(shù)后再狹窄和血管壁損傷后的修復(fù)等多種血管疾病的病理生理過(guò)程。
VSMCs 從收縮表型向成骨細(xì)胞樣表型的轉(zhuǎn)分 化是血管鈣化過(guò)程中的關(guān)鍵病理過(guò)程。而血管鈣化 是動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病血管并發(fā)癥、和慢性腎臟疾病中的常見(jiàn)病理生理現(xiàn)象。
研究揭示MSCs來(lái)源的外泌體 miR-1 25b 可靶向抑制 Myo1e 的表達(dá)， 抑制 VSMCs 增殖和遷移能力，從而抑制血管成形術(shù)后頸動(dòng)脈內(nèi)膜的增生，提示外泌體miR-1 25b是治療血管疾病和動(dòng)脈損傷的潛在靶點(diǎn)。
總之，外泌體是有多種細(xì)胞分泌的富含生物活性物質(zhì)的納米級(jí)囊泡，能夠參與細(xì)胞間的信息傳遞，調(diào)節(jié)細(xì)胞的基因表達(dá)。在血管疾病領(lǐng)域，發(fā)揮著巨大的作用，能夠參與血管再生與修復(fù)，與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心肌梗死、主動(dòng)脈夾層等疾病的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切。外泌體具有相對(duì)固定的細(xì)胞靶向特性和更加明顯的生物學(xué)活性，使其在疾病的診斷與治療中具有巨大潛能。隨著 MSCs 源性外泌體研究的逐步深入， 其在治療心血管細(xì)胞損傷修復(fù)中的作用已得到眾多 研究者的認(rèn)可。多項(xiàng)研究表明 MSCs 源性外泌體通過(guò)調(diào)控 EC、心肌細(xì)胞和 VSMCs 的功能，在腎損傷、 心臟損傷、腦損傷等中發(fā)揮類(lèi)似于MSCs促組織修復(fù)及再生的作用。
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