科學(xué)家正在尋求將老化的身體“重新編程”回年輕的技術(shù)。
2022 年 10 月 25 日，麻省理工科技評論 | 科學(xué)家如何讓你再次年輕，How scientists want to make you young again
15 年前，日本京都大學(xué)的科學(xué)家們有了一個了不起的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)他們只向皮膚細(xì)胞中添加四種蛋白質(zhì)并等待大約兩周時，一些細(xì)胞發(fā)生了意想不到的驚人轉(zhuǎn)變：它們再次變得年輕。它們變成了與幾天大的胚胎中發(fā)現(xiàn)的干細(xì)胞幾乎相同的干細(xì)胞，剛剛開始了生命的旅程。
至少在培養(yǎng)皿中，使用該程序的研究人員可以從一個 101 歲的老人身上取出枯萎的皮膚細(xì)胞并將它們倒回，這樣它們就好像它們從未老化過一樣。
現(xiàn)在，在對所謂的細(xì)胞重編程進(jìn)行了十多年的研究和調(diào)整之后，許多生物技術(shù)公司和研究實驗室表示，他們已經(jīng)有了誘人的暗示，這一過程可能是通往前所未有的逆轉(zhuǎn)年齡新技術(shù)的大門?？茖W(xué)家們說，通過將有限的、受控劑量的重編程蛋白質(zhì)應(yīng)用于實驗室動物，他們看到了證據(jù)表明該程序使動物——或者至少是它們的一些器官——更年輕。
這一想法的主要推動者之一，理查德克勞斯納，于 6 月在圣地亞哥舉行的一場門票 4,000 美元的豪華會議活動中登臺亮相，在那里他展示了未發(fā)表的實驗數(shù)據(jù)，在這些實驗中，生病的老鼠在經(jīng)歷了實驗后恢復(fù)了健康。
克勞斯納（Klausner）只是“醫(yī)療復(fù)興”（Repunation），這是一種服用衰老動物并使它們“年輕”的手段。他是Altos Labs的組織者兼首席科學(xué)家，Altos Labs是一家新研究公司，該公司擁有超過30億美元的超過30億美元，來自硅谷的超級富裕人物，以及來自波斯灣的石油資金。克勞斯納（Klausner）和他的金融家席卷了數(shù)十名頂級科學(xué)家（提供100萬美元及以上的薪水），并將他們設(shè)定為該公司現(xiàn)在稱為“恢復(fù)活力計劃”的技術(shù)。
它似乎至少部分通過重置所謂的表觀基因組——DNA上的化學(xué)標(biāo)記來控制細(xì)胞中哪些基因被打開或關(guān)閉。在老化過程中，其中一些標(biāo)記會被翻轉(zhuǎn)到錯誤的位置。重新編程是一種可以將它們翻轉(zhuǎn)回來的技術(shù)。但它也可以以危險的方式改變細(xì)胞，甚至導(dǎo)致癌癥。
Altos 的目標(biāo)是馴服這種現(xiàn)象，了解它，并最終將其用作逆轉(zhuǎn)多種疾病的治療方法。Klausner 說，這可能是可能的，因為年輕細(xì)胞具有更強(qiáng)的彈性，并且可以從生物壓力中恢復(fù)過來，而老細(xì)胞則不然。Klausner 有數(shù)據(jù)表明它可能已經(jīng)在起作用。在他的演講中，他展示了標(biāo)有“機(jī)密”的幻燈片，聲稱肥胖的老鼠在治療后已經(jīng)從糖尿病中恢復(fù)過來，而其他老鼠能夠在正常致命劑量的止痛藥中存活下來——這一切都?xì)w功于健康劑量的醫(yī)療復(fù)興。
“我們認(rèn)為我們可以讓時光倒流，”他告訴觀眾。
克勞斯納是美國國家癌癥研究所的前任負(fù)責(zé)人，曾任蓋茨基金會全球健康負(fù)責(zé)人。他是一位重量級人物，也是當(dāng)今一些最引人注目的生物技術(shù)企業(yè)的幕后推手，例如癌癥血液檢測公司 Grail。然而，即使對他來說，復(fù)興也是雄心勃勃的。那是因為如果你能讓細(xì)胞表現(xiàn)得更年輕、更健康、更有彈性，你可能會擁有一種通用的方法來同時預(yù)防多種疾病。“這與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相反，”克勞斯納說。
恢復(fù)活力的噴泉
可以肯定的是，“恢復(fù)活力”一詞聽起來可疑，例如征服者的任務(wù)或一瓶高價面霜的承諾。但是，如果您看的話，恢復(fù)活力就在我們周圍。每年有數(shù)百萬的嬰兒從父母的衰老精子和卵細(xì)胞中出生。動物克隆是另一個例子。當(dāng)Barbra Streisand將她的14歲狗克隆到克隆時，將其嘴和胃中的細(xì)胞作為兩只嬉戲的小狗返回給她。這些都是細(xì)胞從年齡到年輕人重編程的示例 - 現(xiàn)象公司等現(xiàn)象想要捕獲，瓶裝和一天的銷售。
就目前而言，沒有人確定這些未來的治療可能是什么樣的。有人說，它們將是添加到人們DNA中的基因療法。其他人則希望可以發(fā)現(xiàn)能做這項工作的化學(xué)藥丸。該技術(shù)的一位支持者David Sinclair在哈佛大學(xué)經(jīng)營著老化研究實驗室，他說，它可以使人們的壽命比今天更長。辛克萊在同一加利福尼亞事件上說：“我預(yù)計有一天去看醫(yī)生并獲得一份藥物處方，這將是正常的，這將帶您十年。” “沒有理由我們不能活200年?！?/p>
正是這種主張引起了如此多的懷疑。批評家看到尚不確定的宣傳，失控的自我和科學(xué)。但是今年的懷疑者被蓋章投資者的聲音淹沒了。除Altos外，Altos的30億美元可能是生物技術(shù)歷史上最大的最大啟動籌款活動，Coinbase的聯(lián)合創(chuàng)始人Brian Armstrong還幫助了他自己的重編程公司，他說，他的任務(wù)是“他說”，他說“他的任務(wù)是”人類健康跨度的根本擴(kuò)展?！?Retro Biosciences表示，它希望“將健康的人類壽命提高10年”，籌集了1.8億美元。
盡管科學(xué)家仍然不同意衰老的原因，但仍在付出這些巨大的支出。的確，在生活中何時開始，尚無真正的共識。有人說它始于受孕，而另一些人則認(rèn)為它是出生或青春期之后的。
“There is no reason we couldn’t live 200 years.”
David Sinclair, Harvard University
“我們沒有理由不能活 200 年?！?/strong>大衛(wèi)辛克萊——哈佛大學(xué)
但所有未知因素都是使重編程現(xiàn)象如此吸引人的部分原因。Klausner 承認(rèn)為什么重新編程有效的細(xì)節(jié)仍然是一個“完全的謎”，但這也有助于解釋為什么突然急于投資這個想法。如果基因組中存在青春之泉，那么第一個找到它的人可能會重新發(fā)明醫(yī)學(xué)并徹底改變我們治療困擾我們老年的無數(shù)疾病的方式。
煉金術(shù)項目
為了核實克勞斯納的演講是否真實，我請胚胎學(xué)家和干細(xì)胞專家阿方索·馬丁內(nèi)斯·阿里亞斯觀看一段錄音。馬丁內(nèi)斯的實驗室位于巴塞羅那的龐培法布拉大學(xué)，他回信說他在觀看時必須捂住自己的肚子，聲稱如此宏大?！八麑δ壳昂苡腥さ浅３醪角襕處于]搖搖欲墜的基礎(chǔ)上的事情充滿了福音，”馬丁內(nèi)斯說?？藙谒辜{說的“好像他喝了一些Kool-Aid”。
馬丁內(nèi)斯說，對他來說，Altos 是一個煉金術(shù)項目，中世紀(jì)的統(tǒng)治者曾經(jīng)資助這種項目尋找點金石——他們認(rèn)為這種物質(zhì)可以將鉛變成黃金，更不用說治愈所有疾病了。不過，馬丁內(nèi)斯并不完全消極?！癆ltos 有些人知道如何做科學(xué)，”他說。而且，他指出，即使是煉金術(shù)士也最終做出了寶貴的發(fā)現(xiàn)。
Altos 正在探索的基本技術(shù)是日本科學(xué)家山中伸彌在 2006 年發(fā)現(xiàn)的程序，他現(xiàn)在是該公司的科學(xué)顧問。他和他的學(xué)生發(fā)現(xiàn)的四種蛋白質(zhì)（現(xiàn)在稱為“山中因子”）可以使普通細(xì)胞變成有效的干細(xì)胞，就像在胚胎中發(fā)現(xiàn)的那樣。這一發(fā)現(xiàn)為他贏得了 2012 年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。
最初，Yamanaka 的發(fā)現(xiàn)被用于對患者的細(xì)胞進(jìn)行重新編程以制造干細(xì)胞，然后可以將其用于嘗試制造可移植的組織、視網(wǎng)膜細(xì)胞或神經(jīng)元。其他科學(xué)家想知道如果他們將山中的因子引入活體動物會發(fā)生什么。2013 年，一支西班牙隊正是這樣做的，結(jié)果令人毛骨悚然。小鼠長出稱為畸胎瘤的腫瘤，即變異胚胎組織的斑點。
這些重新編程的老鼠的問題在于，這個過程不僅使細(xì)胞年輕，而且還使細(xì)胞變得年輕。它還會抹去它們的身份，并將它們變成不屬于成年人的胚胎干細(xì)胞。Retro 的首席執(zhí)行官兼創(chuàng)始人 Joe Betts-Lacroix 表示，研究人員很快就提出了一個新問題：“有沒有什么方法可以將這兩種現(xiàn)象解耦，這樣你就可以抹去一些年齡，但不會讓你所有的身份抹去，變成一堆干細(xì)胞原生質(zhì)而死？”
2016 年，由 Juan Carlos Izpisua Belmonte 領(lǐng)導(dǎo)的加利福尼亞索爾克研究所的研究人員報告說，答案可能是肯定的。他們對患有早衰癥的小鼠進(jìn)行了基因改造，這種疾病會導(dǎo)致極快的衰老，因此它們的所有細(xì)胞都會產(chǎn)生山中因子，但前提是它們在食物中喂食了特殊的補(bǔ)充劑。這使得科學(xué)家們可以在有限的時間內(nèi)開啟這些因素——一次只有幾個小時。讓基因開啟太久，老鼠就會得癌癥。但是對于較短的脈沖——一種現(xiàn)在稱為部分重編程的策略——他們沒有。更重要的是，老鼠似乎變得更健康，壽命也更長了。
“你讓細(xì)胞恢復(fù)活力，但你并沒有失去身份，”克勞斯納說，他稱之為“啊哈！”片刻。“那可能是安全的。這[現(xiàn)在]已經(jīng)在許多動物身上完成了。只要你不超過這一點，他們就不會得癌癥?！?/p>
這種部分重編程現(xiàn)象究竟是如何工作的，現(xiàn)在是 Altos 和其他研究組織的主要關(guān)注點。在 6 月在緬因州滑雪勝地舉行的一次會議上，重編程科學(xué)家描述了研究數(shù)以萬計的單個細(xì)胞——詳細(xì)跟蹤它們在暴露于更有限的山中因子脈沖或它們的子集后所經(jīng)歷的變化.來自與 Altos 有聯(lián)系的英國研究人員報告說，他們從一名 53 歲的人身上制造了與剛畢業(yè)的人一樣年輕的皮膚細(xì)胞。他們聲稱在暴露于山中的因素 13 天后達(dá)到了“復(fù)興點”，但僅此而已。
英國團(tuán)隊得出結(jié)論認(rèn)為細(xì)胞變得更年輕的一種方法是使用“老化時鐘”。這些是檢測 DNA 表觀遺傳修飾的測量方法，DNA 是決定給定基因是打開還是關(guān)閉的化學(xué)標(biāo)記。（表觀遺傳控制是賦予每個細(xì)胞特定身份的一部分；鼻子中的嗅覺神經(jīng)元不需要像滲出膽汁的肝細(xì)胞那樣激活相同的基因。）因為這些標(biāo)記物在一生中經(jīng)歷了明顯的變化，所以有可能只需檢查其中的兩三百個，就可以在幾年內(nèi)估計一個人或任何動物的年齡。
部分由于時鐘異常準(zhǔn)確，一些研究人員現(xiàn)在認(rèn)為衰老可能主要是由表觀遺傳密碼的逐漸退化引起的，有點像被劃傷并跳過軌道的光盤。這是一個有吸引力的理論，尤其是因為重新編程可靠地做的一件事就是重置這些標(biāo)記。經(jīng)過山中因子的一些處理后，來自 90 歲老人的細(xì)胞將具有來自青少年的細(xì)胞的表觀遺傳特征。
對克勞斯納來說，細(xì)胞可以恢復(fù)年輕的表觀遺傳狀態(tài)這一事實是了不起的，并且可能是通往重要新生物學(xué)的大門。他認(rèn)為，“了解細(xì)胞如何記住如何成為一張未刮傷的 CD”可能會導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)整個衰老過程的“缺失密碼”。
其他科學(xué)家表示，老化的時鐘是否衡量真正的恢復(fù)活力是一個懸而未決的問題，他們說這個術(shù)語已經(jīng)被使用得太松散了。對于希望之城國家醫(yī)學(xué)中心的高級研究員查爾斯·布倫納來說，人們在慶祝這些表觀遺傳變化時甚至可能成為循環(huán)推理的受害者?！罢f他們應(yīng)用了山中因素和他們改變了表觀遺傳特征之間沒有區(qū)別，因為這就是因素所做的，”他說。“然后他們將他們的研究評為復(fù)興成功，但這樣做沒有科學(xué)依據(jù)。他們?nèi)匀徊恢栏深A(yù)的作用。人們不應(yīng)該假設(shè)在表觀遺傳時鐘上更年輕的分?jǐn)?shù)等同于更好的健康或更長的預(yù)期壽命。”
為了回答這個問題，更多的研究人員正在將重編程因子的爆發(fā)應(yīng)用于小鼠，以逆轉(zhuǎn)特定的疾病，或者只是想看看會發(fā)生什么。2020 年，由 Sinclair 領(lǐng)導(dǎo)的哈佛大學(xué)研究人員報告說，暴露于三種重編程因子的小鼠可以在視神經(jīng)被壓碎后再生并恢復(fù)視力，而這通常只有新生嚙齒動物才能做到。這一結(jié)果為他們贏得了《自然》雜志的封面和“時光倒流”的標(biāo)題。其他人聲稱，在部分重新編程后，老鼠在握力測試中表現(xiàn)更好（它們被掛在小條上），并顯示出肌肉重新生長甚至記憶力改善的跡象。
到目前為止，許多針對活老鼠的個體復(fù)興主張還沒有被其他實驗室廣泛復(fù)制，有些人懷疑它們是否會復(fù)制。測量動物或其組織的相對健康狀況不一定是一門精確的科學(xué)。在非盲研究（研究人員知道哪些動物接受了治療）中，一廂情愿的想法可能會發(fā)揮作用，尤其是如果數(shù)十億美元的風(fēng)險投資資金依賴于結(jié)果的話?！疤孤实卣f，我懷疑這些論文的可重復(fù)性，”斯坦福大學(xué)遺傳學(xué)教授 Hiro Nakauchi 說。Nakauchi 說他還用山中因子創(chuàng)造了老鼠，但他從未看到它們變年輕的任何跡象。他懷疑一些最具戲劇性的說法是“及時且引人入勝的”，但其中包含的科學(xué)“不是很準(zhǔn)確”。
布倫納今年發(fā)現(xiàn)令人不安的一項復(fù)興主張來自加利福尼亞州拉霍亞的索爾克研究所，該研究所發(fā)布新聞稿稱，那里的一組科學(xué)家（后來加入了 Altos）已經(jīng)能夠“安全有效地逆轉(zhuǎn)衰老過程”在老鼠身上。聽起來好像他們在描述一種準(zhǔn)備上市的藥物，而不是一種探索性的基因工程形式。所涉及的首席研究員 Izpisua Belmonte 現(xiàn)在是 Altos 圣地亞哥研究中心的負(fù)責(zé)人，他單獨聲稱他可以“減緩動物的衰老”。
Altos 研究所所長 Juan Carlos Izpisua Belmonte 聲稱他可以“減緩實驗室老鼠的衰老”。
實際上，結(jié)果不如宣傳的那么確定。研究人員沒有看到腫瘤，但他們僅在兩個器官中顯著改變了細(xì)胞的表觀遺傳年齡：腎臟和皮膚。對于 Brenner 等研究人員以及其他審閱該論文的人來說，這一結(jié)果的其他一些內(nèi)容令人費(fèi)解。盡管說他們減緩了衰老，但索爾克團(tuán)隊沒有評論部分重新編程的老鼠能活多久。他們出版物中的一些數(shù)據(jù)表明，嚙齒動物的壽命并不顯著。
事實上，到目前為止，還沒有研究小組或公司報告過正常小鼠在暴露于部分重編程后壽命更長。如果煉金術(shù)是真實的，這就是你可能期望他們做的事情。對于伯明翰大學(xué)的 Jo?o Pedro de Magalh?es 來說，數(shù)據(jù)的差距令人費(fèi)解，因為他認(rèn)為這項技術(shù)是否會影響壽命“可以說是十億美元的問題”。哈佛醫(yī)學(xué)院院長、著名干細(xì)胞生物學(xué)家喬治戴利在回應(yīng)索爾克的論文時寫道，“嚴(yán)格證明這種效應(yīng)”對于將重新編程稱為真正的抗衰老干預(yù)是必要的。
“如果最重要的事情沒有發(fā)生，我們就不要假裝它已經(jīng)發(fā)生了，”Gordian Biotechnology 首席科學(xué)家兼資助組織創(chuàng)始人 Martin Borch Jensen 說?！拔业囊馑际牵愕?30 億美元項目有任何證據(jù)嗎？”
疾病逆轉(zhuǎn)
2022 年 1 月，Altos 正式成立時，克勞斯納和其他高管力圖將公司與延長壽命的概念拉開距離，甚至告訴記者，Altos “不是一家老化或長壽的公司”。他們被有關(guān)該項目的存在是為了幫助億萬富翁欺騙死亡的建議刺痛了。相反，在首次亮相時，Altos 試圖將自己與一個名為“健康跨度”的概念保持一致，這意味著延長人們保持健康的年數(shù)。
克勞斯納說，重新編程承諾了一種“疾病逆轉(zhuǎn)”的方法，無論某人多大年齡都可以應(yīng)用。根據(jù) Altos 總裁 Hans Bishop 的評論，如果壽命延長，那只是讓人們更健康的“偶然結(jié)果”。
Altos 試圖將自己與一個稱為健康跨度的概念保持一致，這意味著隨著人們年齡的增長，延長人們保持健康的年數(shù)。
在一封電子郵件中，克勞斯納甚至表示，公司不會試圖確定重新編程是否能延長壽命?！拔覀儫o意進(jìn)行壽命延長研究，”他寫道。他指出，實驗是不切實際的——在人類身上進(jìn)行這樣的測試可能需要很長時間。相反，Altos 希望進(jìn)行“非常具體”的嘗試，以扭轉(zhuǎn)某些疾病或殘疾，使用監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受并吸引大型制藥公司的熟悉的臨床試驗框架。
對于 Magalh?es 等一些觀察家來說，Altos 只是試圖以一種可信的方式定位抗衰老技術(shù)，盡管該公司自己的一些科學(xué)家，如 Izpisua Belmonte，已經(jīng)預(yù)測人們將活到 130 歲。，”Magalh?es 說。“我們說我們不是試圖治愈衰老，只是讓人們更健康。但我認(rèn)為我們不應(yīng)該為我們正在努力做的事情感到羞恥，那就是減緩衰老。如果我們實現(xiàn)了復(fù)興，那將是實現(xiàn)這一目標(biāo)的最佳方式。”
克勞斯納告訴我，他認(rèn)為長壽與健康的爭論是“一種分心”。美國人的平均壽命約為 77 歲，比最長壽命還差幾十年（有記錄以來最長壽的人死于 122 歲）。這意味著在任何人達(dá)到不自然的生日之前，還有很多健康的歲月。平均預(yù)期壽命的增長也并非不尋常——這一數(shù)字自 1850 年以來大約翻了一番，這主要歸功于疫苗、抗生素和公共衛(wèi)生的進(jìn)步。
“平均壽命有很大的增長空間，”克勞斯納說，“這基本上是所有醫(yī)學(xué)的目標(biāo)，無論是治愈癌癥還是心臟病?！?/p>
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