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衰老與長壽
黃必錄-征服衰老
衰老與長壽
各種衰老理論與返老還童方案的可行性分析
來自專欄衰老生物學(xué)
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關(guān)于衰老理論，有300多種，幾乎每個理論都會產(chǎn)生一種抗衰老方法，但是，大部分理論都是錯誤的，結(jié)果到目前為止，全世界沒有一種方法能成功讓人返老還童或大幅度延長壽命。我的任務(wù)是通過理論分析，把錯誤的理論和方法排除掉，讓我們少走彎路，減少無謂的浪費，因為畢竟我們時間和資金是有限的，耗不起。
很多所謂的永生方案都不具備可行性，無論投入多少研發(fā)資金與畢生精力，都不會實現(xiàn)，是個無底洞。
冷凍目前只能在細(xì)胞或皮膚組織中實現(xiàn)冷凍與復(fù)活，在器官水平上沒有成功報道，人體水平上難度更大。主要原因是冷凍過程水會產(chǎn)生冰晶，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，如果以非常快的速度降溫，就不會產(chǎn)生冰晶，稱玻璃態(tài)冰。但是，人體的體積太大，外部能夠快速降溫，內(nèi)部卻無法快速降溫。升溫過程也是如此。
防凍液雖然可以滲入細(xì)胞內(nèi)，但還是要快速度降溫才能抑制冰晶產(chǎn)生，但器官體積太大，外表細(xì)胞能夠快速降溫，但內(nèi)部細(xì)胞還是無法快速降溫。雖然防凍液濃度越高，越容易產(chǎn)生玻璃態(tài)冰，但防凍液濃度太高對細(xì)胞有毒害作用。
大腦植入機(jī)器方案也是不具備可行性，因為大腦本身會衰老，此外，大腦需要很多生化活性因子支撐，非常復(fù)雜，人類機(jī)器目前根本上做不到。
人頭移植也不具備可行性，因為免疫排斥會讓大腦衰竭死亡。即使采用克隆人軀體也不行，因為體細(xì)胞DNA也能突變，經(jīng)過克隆過程也會再增加突變，胚胎發(fā)育早中期還沒形成特異性的免疫系統(tǒng)，也會再增加突變。例如，2011年5月13日在《自然》雜志的一篇文章報道：“重編程細(xì)胞同源移植也會排斥”，美國加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究者把小鼠體細(xì)胞重編程的iPS細(xì)胞分化的成體細(xì)胞移植到細(xì)胞來源的小鼠體內(nèi)，本來以為遺傳背景相同不會發(fā)生排斥，可小鼠卻快速排斥移植來的細(xì)胞。因此，克隆人也有可能會排異。
意識思想復(fù)制上傳電腦永生方案，這是包括谷歌在內(nèi)的很多人的設(shè)想，也是不具備可行性，因為復(fù)制100個你的意識也不是你，而是會變成100個別人。類似方案還有克隆轉(zhuǎn)憶人，即意識拷貝到克隆人的大腦中。此外，關(guān)于意識的本質(zhì)已經(jīng)爭議了一百多年，目前連意識的本質(zhì)是什么都不清楚，以及大腦是如何存儲記憶與提取記憶的也不清楚，說什么意識記憶拷貝上傳電腦之類的還是屬于幻想。此外，所謂的意識，就是指大腦對客觀世界的體驗。比如，大腦能感覺到手里傳來的疼痛冷熱的物理信號，這就是體驗，而目前還沒辦法讓電腦產(chǎn)生體驗。
動物可以休眠，但人類要實現(xiàn)休眠是非常難的，因為動物休眠與不休眠相比，涉及到很多基因表達(dá)的改變，人類基因組不具備這種功能。
基因抗衰老方案也不具備可行性，因為人體衰老過程，是生理生化不斷變化的過程，而衰老過程這些所謂的與衰老有關(guān)的衰老基因或長壽基因的排列、拷貝數(shù)都沒有發(fā)生任何變化，因此，衰老現(xiàn)象不是基因出問題?；騼H僅只是影響衰老快慢的眾多因素之一。
有人設(shè)想用納米機(jī)器修復(fù)細(xì)胞損傷，代替免疫系統(tǒng)，這是行不通的，因為修復(fù)損傷過程需要識別何處損傷，損傷類型，這需要有足夠的智能，但納米機(jī)器太小，根本裝不下微電路，故不可能具備智能，此外，納米機(jī)器根本無法在充滿蛋白質(zhì)等物質(zhì)的堅實的組織細(xì)胞中移動。
抗衰老藥也是沒有的，因為人類已經(jīng)有意無意地嘗試過人工和自然的無數(shù)化合物，沒有發(fā)現(xiàn)一種行之有效的延壽藥物。細(xì)胞也已進(jìn)化出對抗性，因此將來也不會發(fā)現(xiàn)抗衰老藥。市售的白藜蘆醇、花青素、TA-65、羊胎素、酵素、膠原蛋白等等全是騙局。
衰老過程，表觀遺傳學(xué)也會發(fā)生不斷變化，即DNA甲基化增減為特征的表觀遺傳學(xué)漂移，由于小鼠衰老比猴子快，因此，小鼠身上表觀遺傳學(xué)漂移比在猴子身上更快。有一部分科學(xué)家認(rèn)為，表觀遺傳學(xué)漂變是導(dǎo)致衰老的原因，我認(rèn)為這個理論也是錯誤的，因為表觀遺傳學(xué)漂變只是衰老過程調(diào)控基因程序表達(dá)過程的調(diào)控方式，而非衰老原因。例如，在常用來研究發(fā)育與衰老的秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans)等少數(shù)動物中并不存在DNA胞嘧啶甲基化現(xiàn)象，說明表觀遺傳漂變不是造成衰老的原因。
衰老過程表觀遺傳學(xué)漂變是由端?？s短引發(fā)的次生現(xiàn)象，是可逆轉(zhuǎn)的。如果端粒長度恢復(fù)或端粒酶活性上升，因衰老導(dǎo)致的DNA甲基化水平下降也會重新上升到相應(yīng)水平。例如，SV40病毒及大T抗原轉(zhuǎn)染細(xì)胞，以及抑癌基因失活或癌基因活化，都會激活端粒酶，DNA甲基化水平會重新上升（Matsumura等人，1989）。端粒酶能上調(diào)DNA 5-甲基胞嘧啶轉(zhuǎn)移酶I，因此對表觀遺傳學(xué)狀態(tài)有上調(diào)作用（Young等，2003）。
抗氧化清除自由基方案也是不具備可行性的，因為衰老自由基學(xué)說本身是錯誤的。實驗也推翻了衰老的自由基學(xué)說，依據(jù)有：（1）1960，Harman實驗發(fā)現(xiàn)自由基清除劑并不能延長動物的最高壽命；（2）英國科學(xué)家把能夠清除自由基的酶的基因?qū)肱囵B(yǎng)的細(xì)胞，細(xì)胞的壽命并沒有因此而延長；（3）2014年5月，刊登在國際頂級雜志Cell上的一篇研究論文中，來自加拿大麥基爾大學(xué)的科學(xué)家通過研究揭示了自由基促進(jìn)實驗?zāi)Ｊ絼游?秀麗隱桿線蟲長壽的分子機(jī)制，讓研究者驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)自由基或者說氧化劑，會增強(qiáng)細(xì)胞的防御力，并且會增加細(xì)胞的壽命。Siegfried Hekimi博士表示，人們認(rèn)為自由基可以損傷細(xì)胞促進(jìn)衰老，但是這種名為自由基衰老的理論并不是正確的，我們的研究就表明在機(jī)體衰老過程中自由基的產(chǎn)生是增加的，實際上自由基可以和老化作斗爭，在研究模型中研究者可以提高模型細(xì)胞中自由基的產(chǎn)生并且大幅誘導(dǎo)細(xì)胞長壽。 這項研究具有重要的意義，揭示自由基具有促長壽效應(yīng)對于揭示其對人體的有益作用提供了一定的研究數(shù)據(jù)，而且細(xì)胞凋亡的信號也可以被用于刺激這種機(jī)制的產(chǎn)生，進(jìn)而減緩機(jī)體的衰老；（4）2015年8月，加州的衰老研究中心本月表示，自由基實際上對皮膚愈合及50歲以下人的健康再生功能都有至關(guān)重要的作用?？茖W(xué)家們給小鼠注入了過量的自由基，希望看到皮膚快速老化、出現(xiàn)褶皺，結(jié)果事實卻正好相反,小鼠的皮膚竟然變得更好了；（5）裸鼴鼠自由基水平比小鼠高，壽命是反而是小鼠的10倍；（6）2016年5月，由日本理化學(xué)研究所凌楓專任研究員、國立精神神經(jīng)醫(yī)療研究中心后藤雄一中心長領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組發(fā)現(xiàn)，對線粒體疾病患者異質(zhì)性狀態(tài)的細(xì)胞注入適量的雙氧水，使其產(chǎn)生活性氧（ROS）然后觀察mtDNA，發(fā)現(xiàn)mtDNA從一個復(fù)制點開始發(fā)生連續(xù)的滾環(huán)式復(fù)制，多數(shù)線粒體基因在直鏈上形成聯(lián)體。這些細(xì)胞在分裂過程中，從少數(shù)的模型形成多數(shù)子細(xì)胞時內(nèi)容被拷貝繼承，引起線粒體基因的“不平等分配”，從而消除了正常型與變異型混在狀況，恢復(fù)同質(zhì)性狀態(tài)。
幾十年前就有人實驗發(fā)現(xiàn)，老麻雀與小麻雀血液循環(huán)共生一段時間，小麻雀迅速衰老，老麻雀卻沒變年輕。因此，很明顯年輕血液不會讓衰老動物返老還童。2016年7月份，來自加州伯克利大學(xué)的副教授Irina Conboy也發(fā)現(xiàn)，血液循環(huán)共生的年輕小鼠衰老了，老年小鼠卻沒有變年輕，再次驗證了上述麻雀血液循環(huán)共生實驗，論文發(fā)表在《自然 通訊》雜志上?，F(xiàn)在血液共生用的動物就是自交系的，基因相似性很高，和克隆人是一樣的，沒有或很少會發(fā)生免疫排斥，據(jù)此我認(rèn)為，即使從克隆人抽取血液也沒有返老還童作用。
也有人根據(jù)年齡越大線粒體DNA突變率越高的事實認(rèn)為，細(xì)胞衰老是線粒體突變造成的，這就是衰老的線粒體學(xué)說，這個學(xué)說也是錯誤的，理由是：（1）2014年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元內(nèi)損傷的線粒體會選擇性排到細(xì)胞外，然后被星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取后被處理掉；（2）2012年有研究發(fā)現(xiàn)骨髓干細(xì)胞能給損傷后肺細(xì)胞提供健康線粒體；（3）1998年，我發(fā)表在“燕京醫(yī)學(xué)通訊”上的《衰老的機(jī)理意義及治療》的文章，我就提出，線粒體DNA突變不是導(dǎo)致人體衰老的原因，因為在年輕人的細(xì)胞中，突變的線粒體DNA是不會累積的。已找到證據(jù):2007年，華盛頓大學(xué)科學(xué)家證明，線粒體DNA突變不會引起小鼠早衰；此外，在1997年，有人發(fā)現(xiàn)，在復(fù)制旺盛的干細(xì)胞中，突變的線粒體DNA會發(fā)生復(fù)制分離（replicative segregation）現(xiàn)象，使突變的DNA逐漸減少。2015，whitehead研究所科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞分化過程線粒體的不對稱分配。把缺陷的線粒體多分配給子細(xì)胞的祖細(xì)胞，把正常的線粒體多分配給子細(xì)胞的干細(xì)胞，以保持干細(xì)胞的健康；（4）我于2000年3月12日寫的《細(xì)胞衰老決定因素的判明》（未發(fā)表）的文章，有一段我推測細(xì)胞可能會通過自噬來清除異常的線粒體，原文是這樣的：“我認(rèn)為，一個細(xì)胞內(nèi)某個線粒體mtDNA 突變到一定閾值時，生成的ATP會減少，這個線粒會出現(xiàn)腫脹等變化， 這些破損的線粒體就會被細(xì)胞內(nèi)的溶酶體識別并吞噬和溶解，成為細(xì)胞的營養(yǎng)，這個過程叫自體吞噬（autophagy）。吞噬掉的線粒體會被新生的線粒體替代。 但衰老的細(xì)胞這種識別功能會衰退，以致不正常的線粒體積累。變異的mtDNA 合成的異常蛋白”。發(fā)表于2016年11月14日的Nature Communications雜志的論文這證明了我十幾年前的推測是正確的：來自加州理工學(xué)院和加州大學(xué)洛杉磯分校的研究小組發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞自噬可以選擇性清除掉果蠅肌肉中含有突變的mtDNA的線粒體；（5）日本筑波大學(xué)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，重編程細(xì)胞可以選擇性除掉突變的mtDNA，他們得出了與衰老有關(guān)的線粒體缺陷并非由線粒體DNA突變累積控制的，而是受限于另外一種形式的基因調(diào)控，該研究結(jié)果于2015年6月發(fā)布在 Scientific Reports雜志上；（6）2016年5月，由日本理化學(xué)研究所凌楓專任研究員、國立精神神經(jīng)醫(yī)療研究中心后藤雄一中心長領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組發(fā)現(xiàn)，對線粒體疾病患者異質(zhì)性狀態(tài)的細(xì)胞注入適量的雙氧水，使其產(chǎn)生活性氧（ROS）然后觀察mtDNA，發(fā)現(xiàn)mtDNA從一個復(fù)制點開始發(fā)生連續(xù)的滾環(huán)式復(fù)制，多數(shù)線粒體基因在直鏈上形成聯(lián)體。這些細(xì)胞在分裂過程中，從少數(shù)的模型形成多數(shù)子細(xì)胞時內(nèi)容被拷貝繼承，引起線粒體基因的“不平等分配”，從而消除了正常型與變異型混在狀況，恢復(fù)同質(zhì)性狀態(tài)；（7）線粒體分布在細(xì)胞質(zhì)，隨著年齡增長，突變的線粒體DNA會越積越多，因此，很多科學(xué)家相信，細(xì)胞衰老是線粒體突變累積造成的。如果衰老是線粒體突變累積導(dǎo)致的，那么，把衰老的細(xì)胞的細(xì)胞核置換成年輕細(xì)胞的細(xì)胞核也是無法逆轉(zhuǎn)衰老的。但是，在上個世紀(jì)60年代，Wirget和Hayflick把衰老的細(xì)胞的細(xì)胞核置換成年輕細(xì)胞的細(xì)胞核，結(jié)果是衰老的細(xì)胞恢了年輕的狀態(tài)，恢復(fù)了分裂。據(jù)此我可以說，衰老的線粒體學(xué)說是百分百錯誤的；（8）加州大學(xué)洛杉磯分校的Anil Rana發(fā)現(xiàn)果蠅和小鼠體內(nèi)Drp1蛋白能夠清除異常的線粒體，Drp1基因表達(dá)水平會隨著年齡的增長而逐漸降低，是導(dǎo)致異常線粒體積累的原因。詳細(xì)內(nèi)容于2017年9月6日發(fā)表在《自然通訊》上。
人體有完善的防止基因突變的細(xì)胞積累的防御系統(tǒng)，所先基因突變時會啟動DNA修復(fù)系統(tǒng)，修不好的會啟動細(xì)胞凋亡系統(tǒng)，少數(shù)修不好又不會凋亡的漏網(wǎng)細(xì)胞，最終會由免疫系統(tǒng)清除掉。
蛋白氧化損傷的最初產(chǎn)物是羰基化，羰基化蛋白聚合物（aggregates）會在細(xì)胞中積聚。湖南師范大學(xué)的印大中教授據(jù)此提出廣義衰老學(xué)說，認(rèn)為不可降解的羰基化生物大分子是衰老的源頭。
印大中教授認(rèn)為，蛋白質(zhì)糖基羰基化交聯(lián)的積累是導(dǎo)致衰老的原因，這個理論也是錯誤的，因為在動物和細(xì)菌細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)有一個異常蛋白質(zhì)分解功能，稱為一種細(xì)胞的“衛(wèi)生系統(tǒng)”。能迅速分解因基因突變、自發(fā)變性、或經(jīng)酶的化學(xué)修飾、自由基損害而產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)。例如，血紅蛋白是生物體最穩(wěn)定的蛋白質(zhì)之一，然而，異常的血紅蛋白半壽期只有10幾分鐘，比正常血紅蛋白降解快1000倍。-摘自生物化學(xué).下冊.（美）杰弗里.佐貝主編，257頁。
在單細(xì)胞酵母中，酵母為了保持后代年輕，通過胞質(zhì)不均等分離，老酵母把羰基化蛋白保留在自身細(xì)胞中，而避免子代細(xì)胞存在毒性蛋白，從而延長壽命（Science,2003, 299:1751. Science, 2011, 332:1554）。在多細(xì)胞的線蟲中，2010年已經(jīng)有人報道了羰基化蛋白在生殖過程中會被清除（GoudeauJ, et al. Aging cell, 2010，9:991）；2017年11月30日出版的《自然》雜志報道：線蟲生殖細(xì)胞受精后，精子可通過激活溶酶體，降解羰基化蛋白。
脂褐素是老年斑的成份，曾經(jīng)認(rèn)為脂褐素是非常穩(wěn)定的，無法降解的，有一個衰老學(xué)說叫脂褐素積累衰老學(xué)說，這個衰老學(xué)說也是錯誤的，因為，在1973年，Tappel發(fā)現(xiàn)，用含有維生素E的飼料喂養(yǎng)成年老鼠1年，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元脂褐素確定少見了，但死亡率未見減少（許士凱主編，抗衰老藥物學(xué)，第256頁），說明脂褐素這種曾被認(rèn)為非常頑固的垃圾也是可以清除的，清除掉脂褐素也不能阻止衰老進(jìn)程。
免疫系統(tǒng)已經(jīng)從小到大不停地清除衰老細(xì)胞，為何我們還是照樣衰老死亡？為何衰老細(xì)胞越清越多？唯一的答案就是衰老細(xì)胞的堆積不是導(dǎo)致個體衰老的原因，而是細(xì)胞本身內(nèi)在衰老的結(jié)果。這就是清除衰老細(xì)胞的方案還沒有發(fā)現(xiàn)能夠延長小鼠的最高壽命作用，因為清除掉衰老細(xì)胞，組織周圍細(xì)胞會分裂填補(bǔ)上去，細(xì)胞分裂結(jié)果是端?？s短，最終還是衰老細(xì)胞越來越多，因此，不用說返老還童了，連最高壽命都無法延長。而清除衰老細(xì)胞產(chǎn)生的平均壽命延長是因為小鼠更健康取得的。就象用抗生素通過降低動物死亡率才能延長動物平均壽命是一樣。
1998年我發(fā)表的論文提出個體衰老是成體干細(xì)胞減少造成的，干細(xì)胞減少原因是端粒等重復(fù)DNA拷貝數(shù)減少造成的。
2007年，英國科學(xué)家Anastasia也在《自然》雜志撰文指出，個體衰老是成體干細(xì)胞數(shù)量減少造成的，干細(xì)胞減少的原因是DNA突變累積。英國科學(xué)家的理論肯定是錯誤的，因為來自Nature雜志2010年08月12日發(fā)表的文章：冷泉港實驗室Enikolopov說，給小鼠注射生長激素增會加間充質(zhì)干細(xì)胞的數(shù)目和導(dǎo)致造血干細(xì)胞數(shù)目雙倍增長。然而，Rudman對老年個體生長激素補(bǔ)充實驗發(fā)現(xiàn)，生長激素可使60-80歲老人肌肉增加皮膚變厚，年輕10-20歲，但跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，長期補(bǔ)充生長激素的老人，壽命不但沒有延長，反而衰老加速了。相反，Enikolopov給小鼠注射生長激素抑制蛋白，間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞數(shù)目下降。更致命的是，美國南伊利諾斯大學(xué)研究人員Andrzej Bartke在實驗室培育一只生長激素受體基因敲除老鼠，活了1819天，而一般小鼠極限壽命只有3年，延長了2/3壽命。這些至少都說明了增加組織中的干細(xì)胞數(shù)量不會延長壽命，減少組織中的干細(xì)胞數(shù)量也不會縮短壽命，或者說個體衰老與組織中的干細(xì)胞數(shù)量多少無關(guān)。但他的論文是發(fā)表在國際頂級雜志上，因此，現(xiàn)在就有很多干細(xì)胞抗衰老，干細(xì)胞美容。
但是，干細(xì)胞抗衰老美容目前還是騙錢的，因為還有幾個關(guān)鍵問題沒有解決。
關(guān)于克隆人提取成體干細(xì)胞的想法，我1998年發(fā)表的論文有提過，用的是幾百克的胚胎。主要是考慮到細(xì)胞成熟度，因為已發(fā)現(xiàn)，太幼稚的干細(xì)胞無法在成年動物體內(nèi)存活。
克隆人所用的是胚胎干細(xì)胞，其實，ips細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞是同一種細(xì)胞，因此，用基因蛋白質(zhì)誘導(dǎo)制備ips細(xì)胞更方便。目前最好的提取成體干細(xì)胞方法就是用ips細(xì)胞培養(yǎng)分化成成體干細(xì)胞。但是，無論是克隆人胚胎干細(xì)胞還是ips細(xì)胞提取的成體干細(xì)胞，經(jīng)過各種操作，都會有一部分基因發(fā)生了突變，移植這種方法的成體干細(xì)胞都有可能被宿主排斥掉的可能，目前只有日本試用于眼睛疾病的治療實驗，因為眼睛是屬于免疫豁免器官，因此，目前來說，通過克隆人、胚胎干細(xì)胞、ips細(xì)胞提取成體干細(xì)胞方案還不具備可行性。這是因為，我們的免疫系統(tǒng)非常靈敏，細(xì)胞中的幾萬個基因出現(xiàn)一個堿基突變都能檢測出來，并把它鏟除掉。例如，人胰島素B鏈第30位氨基酸是蘇氨酸，而豬胰島素是丙氨酸。僅這一個氨基酸的差異，人長期使用豬胰島素就容易誘發(fā)抗體產(chǎn)生排斥。
還有，國內(nèi)大學(xué)有人做過把近交系的小鼠臍帶、胎盤和全胚胎提取的干細(xì)胞注入老年鼠，結(jié)果沒有觀察有逆衰老作用。原因我認(rèn)為主要有二個：1.移植的干細(xì)胞無法歸巢，例如，骨髓移植只有造血干細(xì)胞能歸巢于骨髓，間充質(zhì)干細(xì)胞卻無法歸巢，例如，韓國學(xué)者在2002年美國血液學(xué)年會上報告12例大劑量移植間充質(zhì)干細(xì)胞，無一例植入受體骨髓。造血干細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞有互相支持作用，只有年輕的造血干細(xì)胞和年輕的間充質(zhì)干細(xì)胞在一起才能發(fā)揮有效的造血功能；2.干細(xì)胞移植過程端粒會迅速縮短1kb左右，按照童坦君院士對中國人白細(xì)胞端粒檢測結(jié)果是每年縮短是35bp計算，相當(dāng)衰老30年。一項刊登在國際雜志EBioMedicine上的研究報告中，來自北卡羅來納州立大學(xué)Lineberger綜合癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞移植會加速機(jī)體某些方面的衰老，他們發(fā)現(xiàn)，血液癌患者接受造血干細(xì)胞移植后，T細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞提前老化了30年。因此，如果這個問題不能解決掉，那么，干細(xì)胞注定只能用于治病而不能用于返老還童。
1kb÷35bp=28.57年，理論計算與現(xiàn)實很接近。
要想讓個體返老還童，只有把干細(xì)胞與重置端粒等多拷貝重復(fù)DNA技術(shù)相結(jié)合，除此之外，目前沒有任何可行辦法。-原創(chuàng)：黃必錄，歡迎轉(zhuǎn)載
編輯于 2019-09-20
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