慢阻肺是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，在我國患病人數(shù)已將近一億。在臨床實(shí)踐中，診治慢阻肺的方案日趨成熟，但是對于肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）這一常見并發(fā)癥，臨床醫(yī)師的認(rèn)知和重視程度都存在著嚴(yán)重不足。
在上個(gè)月的第十六屆中青年呼吸學(xué)者論壇上，北京大學(xué)第三醫(yī)院的陳亞紅教授就「慢阻肺合并重度肺動脈高壓的治療」進(jìn)行了介紹。
定義及流行病學(xué)特征
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PH 的一般定義
肺動脈高壓（PH）的定義想必大家都很熟悉，是指在海平面、靜息狀態(tài)下，右心漂浮導(dǎo)管所測的平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）大于 25 mmHg 或運(yùn)動狀態(tài)下 mPAP 大于 30 mmHg。
PH 具有進(jìn)展性，貫穿于慢阻肺的進(jìn)展過程，可導(dǎo)致運(yùn)動能力下降、右心衰竭，與慢阻肺患者住院率、急性加重、死亡率顯著相關(guān)。
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PH 合并慢阻肺的流行病學(xué)特征
肺動脈高壓為慢阻肺最常見的并發(fā)癥之一：根據(jù)目前的研究，慢阻肺患者中 PH 發(fā)病率在 30%～70%。之所以存在這樣的跨度，與不同研究中納入的慢阻肺人群（嚴(yán)重程度、亞型分類等）、診斷手段和診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。
有研究指出，GOLD 分級不同，PH 的發(fā)病率也不同：2 級 5-7%%；3 級為 25%-27%；4 級為 22-53%。同時(shí)，患者的肺動脈壓，也會按照每年 0.39-0.65 mmHg 的速度增長。
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重度 PH 的定義
我們臨床上接觸的比較多的都是慢阻肺合并輕中度 PH，那么什么是重度 PH 呢？這里有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合了近年國際上的一些權(quán)威指南。
重度 PH: 「mPAP ≥ 35 mmHg 或者 mPAP ≥ 25 mmHg 和心臟指數(shù)（CI）<2.0 L/min/m2。」
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慢阻肺與 PH 嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)
有文獻(xiàn)指出，PH 嚴(yán)重程度與氣流受限和氣體交換的嚴(yán)重程度有關(guān)，3%-5% GOLD IV 的患者有重度 PH。此外，我們發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓的發(fā)生率在穩(wěn)定期慢阻肺患者中僅 1%-3%，而在急性加重期慢阻肺患者約 13.7%。重度 PH 的致殘率和致死率極高，其 3 年生存率僅約 33%。
當(dāng)然也有肺功能受損情況跟 PH 的嚴(yán)重程度不匹配的時(shí)候。這時(shí)我們就要思考，這個(gè)患者的 PH 是單純由慢阻肺引起，還是因?yàn)槠渌??？赡軐?dǎo)致 PH 的原因有很多，我們主要還是考慮左心疾病、肺部疾病和（或）低氧引發(fā)的情況。
發(fā)病機(jī)制
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，吸煙引起氣道病變和肺實(shí)質(zhì)病變，最終影響到肺血管。現(xiàn)在我們已經(jīng)認(rèn)識到，很多吸煙患者即使沒有達(dá)到慢阻肺的標(biāo)準(zhǔn)，肺血管的結(jié)構(gòu)與功能已經(jīng)發(fā)生了改變。此外還有空氣污染等因素。
慢性阻塞性肺病患者肺血管系統(tǒng)中的一系列生物學(xué)、結(jié)構(gòu)和功能變化共同引起的 PH。慢阻肺合并 PH 的潛在的病理機(jī)制包括：
（i）血管張力增加；
（ii）血管壁重塑導(dǎo)致的動脈狹窄；
（iii）肺血管橫截面積減少；
（iv）血栓形成和；
（v）血液高粘度。
這些不同的機(jī)制可能會在同一個(gè)患者身上發(fā)生一致，并決定 PH 嚴(yán)重性。
（慢阻肺合并 PH 發(fā)生的相關(guān)機(jī)制）
篩查和診斷
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PH 診斷流程
（1）診斷 PH，首先是疑診。常規(guī)使用的無創(chuàng)檢查就是超聲心動圖，此外還可以通過胸片、心電圖等看看患者有沒有右心負(fù)荷增加的表現(xiàn)。臨床問診、危險(xiǎn)因素排查也是很重要的。
（2）然后就是對疑診病例進(jìn)行確診檢查，右心漂浮導(dǎo)管是診斷 PH 的金標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)可使用肺血管造影和核素 V/Q 掃描。
（3）接下來則是求因，要搞清楚是什么原因?qū)е碌?PH。
（PH 診斷流程圖）
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慢阻肺合并 PH 的篩查診斷方法
上文有提到，隨著肺功能越差，肺動脈高壓也就越嚴(yán)重。但其實(shí)重度肺動脈高壓的比例還是不高的，所以我們需要一些新的辦法作為篩查手段。
在慢阻肺合并 PH 患者中，心肺運(yùn)動試驗(yàn)（cardio-pulmonary exercise testing，CPET）可用于評估肺血管疾病對呼吸困難和活動受限的影響，判斷患者活動受限的主要原因。
（右心漂浮導(dǎo)管、超聲心動圖、CT/MRI 肺血管造影優(yōu)缺點(diǎn)比較。）
超聲心動圖可作為 PH 篩查診斷的一線手段，具有經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，能夠評價(jià)左右心室、肺動脈、下腔靜脈和右心房的情況。我們可以通過三尖瓣反流峰值速率的快慢以及有無其他肺動脈高壓超聲心動圖表現(xiàn)對肺動脈高壓的可能性進(jìn)行分級：
（何建國 等. 中國循環(huán)雜志. 2015;30(Z2),29-34.）
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慢阻肺合并重度 PH 的篩查診斷
當(dāng)慢阻肺患者出現(xiàn)惡化的臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和診斷（如進(jìn)行性呼吸困難、活動耐量減低、右心衰竭、血?dú)夥治鲋袊?yán)重低氧血癥和高碳酸血癥、DLCO 顯著減低），不能用慢阻肺患者目前的肺功能阻塞性通氣異常程度、吸煙包年量或胸部 CT 掃描肺實(shí)質(zhì)破壞程度來解釋時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)一步篩查重度 PH。
篩查重度 PH 的主要方式就是右心漂浮導(dǎo)管（RHC）。但是這畢竟是有創(chuàng)檢查，不建議作為常規(guī)的篩查手段，一般需滿足以下條件之一：
1）需外科治療（肺移植，肺容積下降等）患者進(jìn)一步診斷和排除診斷；
2）可疑 PAH 或 CTEPH；
3）出現(xiàn)右心衰竭；
4）通過超聲心動圖檢查高度懷疑為 PH，考慮需進(jìn)一步的治療或研究。
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鑒別診斷
慢阻肺確實(shí)會造成肺動脈高壓，但有些合并癥比如肺栓塞也會造成與慢阻肺分級不相匹配的肺動脈高壓。那么我們就需要結(jié)合臨床癥狀、血?dú)夥治鲆约斑M(jìn)一步的肺動脈造影來判斷是否存在肺栓塞的可能性。當(dāng)然肺栓塞也包括急性肺栓塞和慢性的血栓型肺動脈高壓。
還有一些體型肥胖的慢阻肺患者，存在日間的低氧血癥和高碳酸血癥，可能是有睡眠疾病和慢阻肺的重疊。那么我們需要做一個(gè)睡眠監(jiān)測看看有沒有睡眠低通氣或睡眠呼吸暫停。
治療
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慢阻肺的常規(guī)治療
慢阻肺的常規(guī)治療大家都很清楚了，包括：吸入支氣管擴(kuò)張劑、吸入激素、氧療、無創(chuàng)通氣/有創(chuàng)通氣、肺康復(fù)等。
研究表明重度 PH 對慢阻肺的肺移植后生存率產(chǎn)生不利影響，因此不推薦肺移植治療。
慢阻肺的長期治療管理方案，可以參照 GOLD2019 的這幾張圖表。
（2019 GOLD 指南）
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慢阻肺合并 PH 的一般治療
急性嚴(yán)重右心衰竭的最佳治療方法尚不清楚，也尚未得到嚴(yán)格的研究，目前與治療 1 類 PAH 的急性右心衰竭相同的原則。
慢阻肺合并輕中度肺動脈高壓，經(jīng)過抗感染和支持治療后肺動脈壓力是會下降的。但是慢阻肺合并重度 PH 的治療就復(fù)雜得多。
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慢阻肺合并 PH 的特異性藥物治療
已發(fā)表的有針對慢阻肺合并 PH 的藥物治療研究很少，到目前為止，沒有來自隨機(jī)對照試驗(yàn)的證據(jù)表明藥物能改善 COPD 合并 PH 患者的癥狀或結(jié)局。
特異性血管擴(kuò)張劑在慢阻肺合并肺動脈高壓中的治療仍然具有爭議，這是因?yàn)檠軘U(kuò)張劑會進(jìn)一步影響氣體交換，加重缺氧。
根據(jù) 2015 年 ESC/ERS 指南指南，慢阻肺合并輕-中度肺動脈高壓患者不推薦給予血管擴(kuò)張劑治療，但對于合并重度肺動脈高壓者，癥狀較重則需要給予特異性治療。雖然目前支持這一觀點(diǎn)的相關(guān)研究仍不足。
使用血管擴(kuò)張劑治療慢阻肺合并肺動脈高壓，目前主要研究藥物有：
但是目前已有的證據(jù)均基于小樣本研究。
（除了血管擴(kuò)張劑，還有他汀類藥物。最新的一項(xiàng)薈萃分析顯示：他汀類藥物治療與增加運(yùn)動耐力和降低肺動脈壓力有關(guān)，但在死亡率、停藥和不良事件發(fā)生率方面與對照組無明顯差異。）
所以目前尚無治療慢阻肺相關(guān) PH 的最佳藥物。未來治療 PH 的理想藥物應(yīng)在不影響 V/Q 比值或者改善 V/Q 基礎(chǔ)上，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)肺血管重塑, 并且能夠與慢阻肺基礎(chǔ)治療藥物聯(lián)合應(yīng)用。
總結(jié)
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