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作者：潛水

2022年4月8日-13日，第112屆美國癌癥研究協(xié)會（AACR）在美國新奧爾良正式開幕，并和網(wǎng)上同步直播。

AACR是全球規(guī)模最大的癌癥研究會議之一，聚集了來自全球各地高質量的腫瘤學研究和臨床進展。以下為4月8日之后的部分非小細胞肺癌MET突變靶向藥相關內容：

會議摘要：Antitumor effects of ensartinib in non-small cell lung cancer harboring MET exon 14-skipping mutations (摘要編號：4131/15 ；藥物：恩沙替尼)，即恩沙替尼在MET 14外顯子跳躍突變非小細胞肺癌中的抗腫瘤作用。

臨床研究探索了新型多激酶抑制劑“恩沙替尼”，對MET外顯子14跳躍突變的非小細胞肺癌(NSCLC)的療效。

17例具有相應突變的患者接受治療。17名患者具有14種突變亞型，接受恩沙替尼治療后1例患者(6%)得到完全緩解，11例患者(65%)得到部分緩解，4例患者(24%)得到穩(wěn)定控制?？陀^緩解率(ORR)為71%，疾病控制率(DCR)為94%。其中，MET-TKI初治患者的ORR更高(12/15，80%)。

證明恩沙替尼治療MET外顯子14跳躍突變具有臨床前和臨床抗腫瘤活性，并有很強的顱內療效潛力。

臨床研究初步分析顯示，特泊替尼在 MET外顯子14跳躍突變NSCLC患者中表現(xiàn)出持久的療效和可接受的安全性。本次大會上公布了驗證性隊列的中期分析結果。

圖 2 特泊替尼臨床試驗流程圖

（圖源Tepotinib efficacy and safety in patients with MET exon 14 (METex14) skipping NSCLC-CT536.2022 AACR）

研究結果：

在初治患者（n=137）中，ORR 為 54.0%，DCR 為 74.5%，絕大部分（>90%）患者的腫瘤體積縮小。中位無進展生存期（PFS）為15.3個月，中位OS 為 29.7個月（15.3，NE）。特泊替尼在MET外顯子14跳躍突變NSCLC患者中顯示出強大且持久的抗腫瘤活性，在一線治療中顯示出尤其持久的療效。不良事件安全可控。

此外，會議公布了特泊替尼與吉非替尼聯(lián)合用藥的臨床研究結果。

圖 3 開展特泊替尼與吉非替尼聯(lián)合用藥的臨床研究

（圖源CT538-Tepotinib + gefitinib in patients with EGFR-mutant NSCLC with MET amplification: Final analysis of INSIGHT.2022 AACR.）

INSIGHT研究初步分析顯示，與化療相比，特泊替尼+吉非替尼可改善因MET擴增導致EGFR-TKI耐藥的EGFR突變NSCLC患者的抗腫瘤活性。（數(shù)據(jù)截止日期：2021 年 9 月 3 日；中位隨訪時間為57.5 個月）。

在19例（共55例）MET擴增（GCN ≥5，n=18；MET：CEP7 ≥2，n=13；MET IHC 3+，n=17）的患者（34.5%）中，中位年齡為 60.4 歲, 68.4%患者從不吸煙，既往接受吉非替尼、阿法替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬幕颊叻謩e占比57.9%、21.1%、10.5%和10.5%。

聯(lián)合治療的中位持續(xù)時間為11.3 個月（范圍：1.1-56.5），分別有6例患者（31.6%）和3例患者（15.8%）的治療持續(xù)時間超過1年和超過4年。

圖 4 聯(lián)合用藥研究結果

（圖源CT538-Tepotinib + gefitinib in patients with EGFR-mutant NSCLC with MET amplification: Final analysis of INSIGHT.2022 AACR.）

特泊替尼在MET外顯子14跳躍突變NSCLC患者中顯示出強大且持久的抗腫瘤活性，在一線治療中顯示出尤其持久的療效。不良事件安全可控。

此研究是首項探索靶向治療與化療對比的研究。與化療相比，特泊替尼+吉非替尼明顯改善了MET擴增EGFR突變NSCLC患者的中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。下一步的研究正在評估特聯(lián)合用藥的療效和安全性。

會議摘要：Phase Ⅱ study of SCC244 in NSCLC patients harboring MET exon 14 skipping (METex14) mutations (GLORY study)，即SCC244在MET 14外顯子跳躍(METex14)突變NSCLC患者中的Ⅱ期研究(GLORY研究)。

會議中的另一條重要消息：谷美替尼藥物，在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中進行了II期臨床試驗（GLORY試驗）。

已有研究報道，小部分（約3%-4%）非小細胞肺癌患者存在間質上皮轉化因子第14號外顯子跳躍突變（METex14），并成為治療NSCLC的新靶點。谷美替尼（SCC244）是一種高選擇性、有效的口服間質上皮轉化因子（MET）抑制劑。

在會議上進行匯報的是上海市胸科醫(yī)院陸舜團隊。他們展示了谷美替尼在METex14突變的患者中進行的單臂、II臨床試驗（GLORY試驗）的試驗結果。實驗中的患者均攜帶METex14突變。

在實驗期間，患者在病情變化前，需要每天口服300毫克谷美替尼一次。前8個治療周期每6周評估一次腫瘤情況，之后每9周評估一次。分析實驗結果并討論顱內抗腫瘤活性。

截止2021年5月6日，有69例被試患者確認為METex14突變。在這些患者中，經BIRC評估，總體ORR為60.9%（95%CI:48.4%-72.4%）。未接受過治療的患者和之前接受過治療的患者的ORR分別為66.7%（95%CI:50.5-80.4）和51.9%（95%CI:31.9-71.3）。中位DoR為8.2個月（95%CI：4.8，NE），中位無進展生存期（PFS）為7.6個月（95%CI：4.2，NE）。

在腫瘤的轉移方面，10例腦轉移患者中有8名患者腦轉移灶對藥物起反應。經INV評估，腫瘤縮小比例的中位數(shù)為57%（34%-71%）。

最常見的治療相關不良事件是外周水腫、頭痛、惡心、食欲減退、低蛋白血癥、谷丙轉氨酶（ALT）升高和嘔吐，頻率約為20%。

這項臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，SCC244對METex14突變的非小細胞肺癌患者具有高度穩(wěn)定的療效，也具備顱內抗腫瘤活性。安全性良好，毒性可控。可以作為METex14非小細胞肺癌患者靶向治療的重要選擇。

其余出現(xiàn)在會議中的MET突變靶向藥物如下圖：

MET14外顯子跳躍突變在NSCLC中占比約為2%-4%，是很有前景的治療靶點。本次AACR會議中，恩沙替尼、特泊替尼、谷美替尼等藥物實驗的初步成果，都證明了其具有對抗腫瘤的作用。

目前恩沙替尼治療MET14跳躍突變非小細胞肺癌患者的II期臨床研究正在開展中，我們也期待更多未來會真正投入臨床應用，造福MET14外顯子跳躍突變的非小細胞肺癌患者。